2008 Educational Book: Faktory predikující odpověď a rezistenci na endokrinní terapii u karcinomu prsu

Shrnutí

Celkem 75 % až 80 % pacientek s karcinomem prsu má pozitivní estrogenní receptory (ER) a jsou léčeny některou formou endokrinní terapie. Je zřejmé, že ne všechny pacientky mají z této terapie stejný prospěch, proto se vynakládá značné úsilí k identifikaci biomarkerů, které by predikovaly citlivost k tamoxifenu a nověji také k inhibitorům aromatázy. Zdá se, že nízké hladiny ER a pozitivita receptoru pro lidský epidermální růstový faktor typu 2 (HER2) negativně ovlivňují odpověď na tamoxifen; u HER2 existují důkazy, že tato relativní necitlivost k léčbě z hlediska časné odpovědi nemusí platit pro inhibitory aromatázy, nicméně údaje ze studií s adjuvantní terapií neukazují rozdílný benefit mezi tamoxifenem a inhibitory aromatázy při posuzování dle stavu HER2. Exprese progesteronového receptoru má silný prognostický význam u ER-pozitivního onemocnění, nemá však prediktivní hodnotu z hlediska prospěchu endokrinní terapie.

Celý text článku

Již řadu let je známo, že podání tamoxifenu v adjuvantní terapii primárního karcinomu prsu bezprostředně po chirurgické léčbě snižuje výskyt relapsů a mortalitu u těchto pacientek. U pacientek s ER-pozitivním onemocněním je benefit tak významný, že by všechny pacientky měly dostávat tamoxifen minimálně po dobu 5 let. Původní údaje naznačovaly, že by tamoxifen mohl být přínosný i u pacientek se slabě pozitivními nebo negativními ER. Nedávno však bylo prokázáno, že přínos u těchto pacientek je jen velmi malý nebo nulový a léčba tamoxifenem je proto u nich bezpředmětná.1 Není však zcela jasné, v jakém rozsahu toto zjištění platí i pro malou skupinu pacientek s diagnostikovaným ER-negativním/PR pozitivním onemocněním, protože se zdá, že v této skupině byla u všech nebo téměř u všech pacientek diagnostikována falešná negativita ER.

Je však zcela zřejmé, že pacientky s ER-pozitivním onemocněním vykazují širokou klinickou heterogenitu, včetně odpovědi na léčbu nebo benefitu tamoxifenu, a proto se vynakládá značné úsilí k identifikaci markerů, které by tuto citlivost k léčbě predikovaly. V poslední době nabývá na klinickém významu otázka, zda stejné markery mohou současně signalizovat odlišnou odpověď k inhibitorům aromatázy, protože v obecné populaci jsou tyto léky jednoznačně účinnější než tamoxifen.2 Zjištěný rozdíl je však příliš malý na to, aby umožnil stanovit, zda je tento rozdíl omezen jen na určitou subpopulaci.

Článek se zabývá otázkou, jaký vliv má stupeň ER pozitivity, stav PR a receptoru typu 2 pro lidský růstový faktor (HER2) na terapeutickou odpověď vůči uvedeným lékům v případě pokročilého i časného karcinomu prsu, a ve druhém případě popisuje význam adjuvantní a neoadjuvantní terapie. Jedním z aspektů v oblasti biologie karcinomu prsu, kterému je třeba porozumět, je skutečnost, že uvedené markery nevykazují nezávislou segregaci. Zjistili jsme například, že přibližně 75 % pacientek s ER-pozitivním onemocněním bylo PR-pozitivních a jen 7 % HER2-pozitivních. Naproti tomu HER2 pozitivita byla zaznamenána u 19 % pacientek s ER-pozitivním/PR-negativním onemocněním.3 Žádný z diskutovaných datových souborů však nebyl dostatečně rozsáhlý na to, aby umožnil multivariační analýzu, která spolehlivě ukazuje nezávislost jednotlivých faktorů ve vztahu k výsledku.

TAMOXIFEN U POKROČILÉHO ONEMOCNĚNÍ

Studie Southwest Oncology Group 8228 jednoznačně prokázala, že vyšší hladiny PR jsou asociovány s vyšší odpovědí na tamoxifen.4,5 Při měření PR pomocí analýzy vazby ligandů bylo zjištěno, že míra odpovědi u pacientek s PR-negativním onemocněním (< 10 fmol/mg) činila 46 % (32 z 69) v porovnání s 55 % (43 ze 78) u pacientek se středně vysokou expresí PR (10 až 1,000 fmol/mg) a 70 % (40 z 57) u pacientek s vysokou expresí PR (> 100 fmol/mg, p = 0,03).4 Při pozdějším rozšíření studie byla hodnocena exprese PR pomocí imunohistochemické analýzy a míra odpovědi v jednotlivých skupinách činila 43 % (45 ze 104), resp. 53 % (68 ze 129), resp. 64 % (70 ze 109, p = 0,01).5 Míra odpovědi u pacientek s PR-negativním onemocněním je sice jednoznačně nižší, je však stále dostatečná k tomu, aby terapie nebyla těmto pacientkám odpírána. Méně jasná je situace, pokud jde o vliv HER2, protože jen přibližně 10 % pacientek s ER-pozitivním onemocněním je současně HER2 pozitivní a řada studií popisujících tuto problematiku nedefinuje jednoznačně pacientky jako ER-pozitivní. Při souhrnné analýze provedené autory de Laurentiisem a spol.6 bylo zjištěno, že procento selhání léčby tamoxifenem je nižší u pacientek, které mají HER2-negativní onemocnění než u pacientek s HER2-pozitivním onemocněním; i zde však existovala nezanedbatelná skupina pacientek s HER2-pozitivním onemocněním, u nichž byla přítomna odpověď na terapii.

INHIBITORY AROMATÁZY U POKROČILÉHO ONEMOCNĚNÍ

Existuje jen málo údajů o rozdílné odpovědi na inhibitory aromatázy na základě biomarkerů. Proto jsme provedli studii u 113 pacientek, které měly ER-pozitivní onemocnění a byly léčeny v nemocnici Royal Marsden Hospital buď anastrozolem nebo letrozolem. U pacientek s vyššími hladinami ER a u pacientek s PR-pozitivním onemocněním byla pozorována hraničně vyšší míra odpovědi, výsledky však nebyly v žádném případě statisticky signifikantní;7 u pacientek s PR-pozitivním onemocněním však byla pozorována kladná asociace hladiny PR s klinickou odpovědí (p = 0,01). Pouze 12 pacientek mělo HER2-pozitivní onemocnění a pět z nich (42 %) vykázalo buď prodlouženou periodu stabilizace onemocnění nebo objektivní odpověď v porovnání s 58 % pacientek s HER2-negativním onemocněním. V jiné studii byla u pacientek se zvýšenými sérovými hladinami HER2-negativního fragmentu pozorována horší doba do progrese jak pro tamoxifen, tak pro letrozol, není však jasné, zda toto zjištění souvisí se stavem HER2, nebo zda alespoň částečně odráží dopad zátěže vytvořené nádorovým onemocněním.8

TAMOXIFEN NEBO INHIBITORY AROMATÁZY V NEOADJUVANTNÍ TERAPII

Dosud byly provedeny dvě rozsáhlé randomizované studie hodnotící inhibitory aromatázy v porovnání s tamoxifenem v neoadjuvantní terapii: studie P024 hodnotící letrozol v porovnání s tamoxifenem9 a studie Immediate Preoperative Anastrozole, Tamoxifen, or Combined with Tamoxifen (IMPACT) hodnotící samotný anastrozol v porovnání s tamoxifenem, resp. s kombinací obou těchto léčiv.10 V rámci každé z uvedených studií byl proveden výzkum vztahu biomarkerů k léčebné odpovědi.11,12

Studie P024 naznačila, že ačkoli pacientky s nižšími hladinami ER vykazují horší odpovědi na tamoxifen, tato skutečnost nemá žádný vliv na jejich odpověď na letrozol; počet pacientek s nízkými hladinami ER byl nicméně velmi malý.11 Ve studii IMPACT byla zjištěna obecně horší odpověď u pacientek s nižšími hladinami ER, tato však byla nezávislá na druhu léčby.10,12

Ve studii P024 byly zjištěny lepší odpovědi u pacientek se středně vysokou expresí PR, rozdíl však byl relativně malý a není jasné, zda se nejednalo o nahodilý nález.11 Ve studii IMPACT a v pozdější studii (0223), která srovnávala samotný anastrozol s kombinací anastrozol plus gefitinib,13 byly zaznamenány lepší odpovědi u pacientek s PR-pozitivním onemocněním než u pacientek s PR-negativním onemocněním. Celkově tedy byly zjištěny malé rozdíly v odpovědích jak na tamoxifen, tak na inhibitory aromatázy podle hladin PR, odpovědi se však vyskytly při všech úrovních pozitivity.

Jak ve skupině IMPACT10, tak ve druhé zprávě ze studie P024, která byla rozšířena o další pacientky léčené letrozolem14 s HER2-pozitivním onemocněním, byla zjištěna nižší odpověď na tamoxifen, tato však nebyla pozorována v ramenech s inhibitorem aromatázy (obr. 1). Některé údaje o proliferaci markeru Ki67 signalizují že může existovat tendence k časnému subklinickému vzniku rezistence u řady těchto nádorů, a to v takovém rozsahu, že rozdíl mezi inhibitory aromatázy a tamoxifenem může být jen relativně krátkodobým úkazem.12

HLAVNÍ BODY
  • ER-negativní nádory nejsou citlivé na endokrinní terapii.
  • Biomarkery predikují variabilní míru benefitu z endokrinní terapie, který může mít 75 % až 80 % pacientek s ER-pozitivním karcinomem prsu.
  • Nízké hladiny ER a pozitivita HER 2 mají negativní vliv na odpověď na tamoxifen.
  • Exprese progesteronového receptoru má silný prognostický význam u ER-pozitivního onemocnění, ale nepredikuje prospěch z endokrinní terapie.
  • Na rozdíl od inhibitorů aromatázy nelze v současnosti použít žádné markery k přesné predikci rozdílného benefitu z léčby tamoxifenem.

Obr. 1. Odpovědi na anastrozol (A) v porovnání s tamoxifenem (T) a na letrozol (L) v porovnání s T ve dvou studiích s neoadjuvantní léčbou podle stavu HER2. Zkratky: NS = nesignifikantní.

ADJUVANTNÍ TERAPIE POMOCÍ TAMOXIFENU NEBO INHIBITORŮ AROMATÁZY

Tento článek bere v úvahu jen studie hodnotící léčbu tamoxifenem v porovnání s léčbou bez tamoxifenu a léčbu tamoxifenem v porovnání s inhibitorem aromatázy v rámci počáteční adjuvantní terapie. Druhá skupina zahrnuje jen dvě studie: Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) a BIG 1-98 (letrozol v porovnání s tamoxifenem).

Oxfordské shrnutí z roku 1995, do kterého byly zahrnuty studie hodnotící tamoxifen v porovnání s léčbou bez tamoxifenu, popisuje 43% relativní snížení rizika rekurence (směrodatná odchylka 5 %) u pacientek s hladinami ER nižšími než 100 fmol/mg a 60% snížení rizika rekurence (směrodatná odchylka 5 %) u pacientek s vyššími hladinami ER.15 Studie National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B14 rovněž prokázala kontinuální zvyšování relativního benefitu s rostoucími hladinami ER, které bylo dokonce ještě výraznější při měření hladin ER transkriptu než při použití analýzy vazby ligandu; poměr rizik pro zvyšující se tercily hladin transkriptů činil 0,86 (interval spolehlivosti 95 %, 0,51 až 1,43), resp. 0,62 (interval spolehlivosti 95 %, 0,33 až 1,17), resp. 0,43 (interval spolehlivosti 95 %, 0,18 až 0,84).16

Studie ATAC, nedávno popsaná v rámci translační výzkumné studie TransATAC, uvádí, že mezi pacientkami léčenými anastrozolem bylo pozorováno signifikantně horší riziko rekurence u pacientek s nejnižšími hladinami ER (p = 0,0009).17 Obdobný trend (p = 0,078) byl prokázán také u pacientek léčených tamoxifenem; celkově tak nebyla zjištěna žádná statisticky signifikantní interakce mezi hladinou ER a typem léčby. Studie BIG 1-98 neuvádí žádné údaje o rozdílném benefitu podle hladiny ER.

Oxfordské shrnutí z roku 2000 nepopisuje (na rozdíl od vlivu ER) žádný rozdíl v poměrném přínosu z léčby tamoxifenem podle stavu PR.1 Vzhledem k tomu, že PR-negativní nádory mají obecně horší prognózu, toto zjištění signalizuje vyšší absolutní míru přínosu pro pacientky s PR-negativním onemocněním. Spolehlivost mnoha testů na PR je sporná a signifikantní část výsledků měření PR může být falešně negativní, celkově je však zřejmé, že pacientky s PR-negativním onemocněním mají podstatný přínos z léčby tamoxifenem. Ve studii ATAC je popsáno pozorování, které bylo použito k formulaci hypotézy, že pacientky s PR-negativním onemocněním (na základě údajů získaných ze záznamů subjektů hodnocení) měly podstatně větší přínos z léčby anastrozolem v porovnání s tamoxifenem (poměr rizik = 0,43) než pacientky s PR-pozitivním onemocněním (poměr rizik 0,84).18 Bohužel údaje na záznamech subjektů ze souboru více než 1 800 bločků, které byly centrálně testovány na PR, nebyly reprezentativní pro tento časný výsledek, protože nebyla možná technická validace výsledků centrální analýzou.17 Je pozoruhodné, že studie BIG 1-98 nenašla žádný signifikantní rozdíl v prospěchu léčby mezi podskupinami PR,19 a protože představovala adekvátní zkoušku hypotézy formulované na základě údajů ze studie ATAC, je třeba považovat tuto hypotézu za neprokázanou.

Ve studii TransATAC však hladina PR sloužila jako silný prediktor výsledku v obou ramenech, zejména však v ramenu léčeném inhibitorem aromatázy: po 5 letech léčby anastrozolem došlo k rekurenci onemocnění v nejvyšším, druhém nejvyšším, třetím nejvyšším a nejnižším kvartilu PR u 2,6 %, resp. 5,1 %, resp. 8,3 %, resp. 13,2 % pacientek.17 Nejnižší kvartil se silně blíží stavu, který je často popisován jako PR-negativní onemocnění. Uvedené údaje mohou vést k zařazení hladiny PR do algoritmu, podle kterého se hodnotí reziduální riziko relapsu u pacientek během užívání inhibitoru aromatázy.

Ve studii hodnotící 655 pacientek, které měly ER-pozitivní onemocnění a byly nahodile randomizovány do ramene s dvouletou léčbou tamoxifenem nebo do ramene s léčbou bez tamoxifenu, jsme zjistili, že poměr rizika rekurence ve vztahu k benefitu tamoxifenu činil 0,70 u pacientek s HER2-negativním onemocněním a 1,14 u pacientek s HER2-pozitivním onemocněním.3 Ve druhé skupině bylo pouze 70 pacientek, a přestože byla zjištěna signifikantní interakce mezi stavem HER2, léčbou a výsledkem, zjištěná pozorování signalizují pouze menší benefit pro pacientky s HER2-pozitivním onemocněním, nikoli však úplnou absenci benefitu. Také výsledky jiných studií hovoří pro sníženou účinnost adjuvantní léčby tamoxifenem u pacientek s HER2-pozitivním onemocněním, zjištěné důkazy však nejsou dostačující k tomu, aby umožňovaly vyloučení pacientek z léčby tamoxifenem (shrnuto v Ring a Dowsett20).

Ve studii TransATAC byla u pacientek s HER2-pozitivním onemocněním pozorována kratší doba do rekurence, a to jak u pacientek léčených tamoxifenem, tak u pacientek léčných anastrozolem (p = 0,0018, resp. p < 0,0001).17 U tamoxifenu činila míra rekurence za 5 let 9,0 % pro pacientky s HER2-negativním onemocněním a 18,8 % pro pacientky s HER2-pozitivním onemocněním; u anastrozolu činila míra rekurence 5,9 % po pacientky s HER2-negativním onemocněním a 19,8 % pro pacientky s HER2-pozitivním onemocněním. Rozdíl ve výsledku léčby se sice zdá být větší u anastrozolu, avšak nebyl zjištěn žádný statistický důkaz o interakci mezi stavem HER2 a léčbou. Obdobná pozorování týkající se prognostického dopadu stavu HER2 a nepřítomnosti léčebných interakcí byla nedávno publikována ve studii BIG 1-98, která hodnotila podání letrozolu oproti tamoxifenu.21

ZÁVĚR

Existuje jednoznačný důkaz, že pacientky s nižšími hladinami ER mají menší benefit z endokrinní terapie. Stav PR má sice podstatný vliv na výsledek léčby u pacientek užívajících endokrinní terapii a u pokročilého onemocnění je dáván do souvislosti s léčebnou odpovědí, v adjuvantním podání však souvisí spíše s vlastní prognózou nežli s přínosem léčby jako takové. Jak pro ER tak pro PR však neexistuje žádný jednoznačný důkaz o rozdílném vlivu na terapeutickou odpověď nebo na benefit z léčby tamoxifenem či inhibitory aromatázy. U pacientek s HER2-pozitivním onemocněním je popisována snížená účinnost tamoxifenu, ale nikoli inhibitorů aromatázy v neoadjuvantní léčbě; absence variabilního účinku v adjuvantní léčbě může být odrazem rychlého navození rezistence v této podskupině nádorových onemocnění.

Literatura

  1. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet. 2005;365:1687-1717.
  2. Smith IE, Dowsett M. Aromatase inhibitors in breast cancer. N Engl J Med. 2003;348:2431-2442.
  3. Dowsett M, Houghton J, Iden C, et al. Benefit from adjuvant tamoxifen therapy in primary breast cancer patients according oestrogen receptor, progesterone receptor, EGF receptor and HER2 status. Ann Oncol. 2006;17:818-826.
  4. Ravdin PM, Green S, Dorr TM, et al. Prognostic significance of progesterone receptor levels in estrogen receptor-positive patients with metastatic breast cancer treated with tamoxifen: results of a prospective Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol. 1992;10:1284-1292.
  5. Elledge RM, Green S, Pugh R, et al. Estrogen receptor (ER) and progesterone receptor (PgR), by ligand-binding assay compared with ER, PgR and pS2, by immuno-histochemistry in predicting response to tamoxifen in metastatic breast cancer: a Southwest Oncology Group Study. Int J Cancer. 2000;89:111-117.
  6. De Laurentiis M, Arpino G, Massarelli E, et al. A meta-analysis on the interaction between HER-2 expression and response to endocrine treatment in advanced breast cancer. Clin Cancer Res. 2005;11:4741- 4748.
  7. Anderson H, Bulun S, Smith I, et al. Predictors of response to aromatase inhibitors. J Steroid Biochem Mol Biol. 2007;106:49-54.
  8. Lipton A, Ali SM, Leitzel K, et al. Serum HER-2/neu and response to the aromatase inhibitor letrozole versus tamoxifen. J Clin Oncol. 2003;21:1967-1972.
  9. Eiermann W, Paepke S, Appfelstaedt J, et al. Preoperative treatment of postmenopausal breast cancer patients with letrozole: a randomized double-blind multicenter study. Ann Oncol. 2001;12:1527-1532.
  10. Smith IE, Dowsett M, Ebbs SR, et al. Neoadjuvant treatment of postmenopausal breast cancer with anastrozole, tamoxifen, or both in combination: the Immediate Preoperative Anastrozole, Tamoxifen, or Combined with Tamoxifen (IMPACT) multicenter double-blind randomized trial. J Clin Oncol. 2005;23:5108-5116.
  11. Ellis MJ, Coop A, Singh B, et al. Letrozole is more effective neoadjuvant endocrine therapy than tamoxifen for ErbB-1- and/or ErbB- 2-positive, estrogen receptor-positive primary breast cancer: evidence from a phase III randomized trial. J Clin Oncol. 2001;19:3808-3816.
  12. Dowsett M, Ebbs SR, Dixon JM, et al. Biomarker changes during neoadjuvant anastrozole, tamoxifen, or the combination: influence of hormonal status and HER-2 in breast cancer—a study from the IMPACT trialists. J Clin Oncol. 2005;23:2477-2492.
  13. Smith IE, Walsh G, Skene A, et al. A phase II placebo-controlled trial of neoadjuvant anastrozole alone or with gefitinib in early breast cancer. J Clin Oncol. 2007;25:3816-3822.
  14. Ellis MJ, Tao Y, Young O, et al. Estrogen-independent proliferation is present in estrogen-receptor HER2-positive primary breast cancer after neoadjuvant letrozole. J Clin Oncol. 2006;24:3019-3025
  15. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Lancet. 1998;351:1451-1467.
  16. Paik S, Shak S, Tang G, et al. Expression of the 21 genes in the recurrence score assay and tamoxifen clinical benefit in the NSABP study B-14 of node negative, estrogen receptor positive breast cancer (abstract). J Clin Oncol. 2005;23:6s.
  17. Dowsett M, Allred C, Knox J, et al. Relationship between quantitative estrogen receptor and progesterone receptor expression and human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) status with recurrence in the Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination Trial. J Clin Oncol. January 28, 2008 [epub ahead of print].
  18. Dowsett M, Cuzick J, Wale C, et al. Retrospective analysis of time to recurrence in the ATAC trial according to hormone receptor status: an hypothesis-generating study. J Clin Oncol. 2005;23:7512-7517.
  19. Viale G, Regan MM, Maiorano E, et al. Prognostic and predictive value of centrally reviewed expression of estrogen and progesterone receptors in a randomized trial comparing letrozole and tamoxifen adjuvant therapy for postmenopausal early breast cancer: BIG 1-98. J Clin Oncol. 2007;25:3846-3852.
  20. Ring A, Dowsett M. Mechanisms of tamoxifen resistance. Endocr Relat Cancer. 2004;11:643-658.
  21. Rasmussen BB, Regan MM, Lykkesfeldt AE, et al. BIG 1-98 Collaborative and International Breast Cancer Study Groups. Adjuvant letrozole versus tamoxifen according to centrally-assessed ERBB2 status for postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer: supplementary results from the BIG 1-98 randomised trial. Lancet Oncol. 2008;9:23-28.