Cytostatika používaná v konkomitantní chemoradioterapii

5-fluorouracil - radiosenzibilizujicí efekt 5-fluorouracilu (5-Fu) ze skupiny pyrimidinových analogů je znám více než tři desetiletí. Ačkoliv přesný mechanismus vzájemné reakce 5-fluorouracilu s ionizujícím zářením není znám, předpokládá se synchronizační působení (ve fázi S buněčného cyklu), aktivace apoptózy a inhibice reparačních pochodů po ozáření. Už v r. 1958 Heidelberger a ost. ukazují, že nižší dávky záření v kombinaci s 5-fluorouracilem mohou mít kurativní účinek u experimentálních tumorů, pokud jsou aplikovány současně. Preparát se používá v konkomitantní chemoradioterapii karcinomů hlavy a krku, konečníku, řitě, slinivky břišní aj. Také perorální analoga 5-fluorouracilu (tegafur, ftorafur) se používají v klinických studiích při radiopotenciaci léčby pokročilých stavů a recidiv nádorů čípku děložního a konečníku. Objevily se také studie na nízkém počtu nemocných využívající k potenciaci záření lokální aplikaci 5-fluorouracilu ve formě gelu např. u lokálně pokročilých zhoubných nádorů prsu. Capecitabin (Xeloda®, Roche) je perorální fluoropyrimidinový derivát, který se v játrech enzymaticky přeměňuje na 5-fluorouracil. Postupné uvolňování 5-fluorouracilu zaručuje protrahovaný cytostatický a radiosenzibilizující účinek. V klinických studiích se využívá v neoadjuvantní chemoradioterapii u maligních nádorů konečníku.

Cisplatina - V roce 1974 Wodinsky a ost. poprvé ukazují radiosenzibilizující efekt cisplatiny (cDDP) na experimentálních tumorech. Cisplatina brzdí opravy poruch nukleových kyselin vzniklých po ozáření. Podobný radiosenzibilizující efekt při konkomitantní chemoradioterapii je experimentálně prokázán i u analogu cisplatiny - karboplatiny. Jsou publikovány také studie využívající v konkomitantní chemoradioterapii také oxaliplatinu, především v léčbě nádorů konečníku i v kombinaci s jinými cytostatiky (5-fluorouracil, capecitabin, raltitrexed) a se současnou léčbou zářením. Cisplatina je používána v konkomitantní chemoradioterapii především u maligních nádorů v urogenitální oblasti, u nádorů anu, plic a jícnu. Kombinace záření, cisplatiny a 5-fluorouracilu tvoří základní standardní léčebné schéma kombinované terapie u řady lokálně pokročilých nádorů (cDDP 15 mg/m2, 5-Fu 400 mg/m2 den 1.-5., 3 týdny pauza). Radiosenzitivní částí buněčného cyklu je přechod fází G2-M, méně G1-S a G2 fáze. Radiorezistentní částí buněčného cyklu jsou především G0 a G1 fáze. 5-flurouracil působí zvláště ve fázi S a cisplatina ve fázi G1 a S-G2.

Antracykliny - princip radiosenzibilizace doxorubicinu není přesně znám. Předpokládá se, že doxorubicin má radiopotenciační účinek nejspíše na podkladě zvýšení oxygenace hypoxických buněk uvnitř nádoru. Podáním antracyklinů vznikají v buňkách kyslíkové radikály. Vyšší obsah kyslíku v buňce pak zvyšuje její radiosenzitivitu pro elektromagnetické záření vlivem kyslíkového efektu. Dále se při konkomitantní chemoradioterapii s doxorubicinem předpokládá inhibice enzymatických reparačních procesů poškozené DNA uvnitř buňky, jejíž zlomy byly indukovány zářením. Radiopotenciace doxorubicinem je využívána v klinických studiích chemoradioterapie nádorů prsu, urogenitální oblasti a sarkomů měkkých tkání.

Mitomycin C - antibiotikum s alkylačním účinkem mitomycin C je více toxické k hypoxickým buňkám, které mají větší zastoupení v nádoru, než k buňkám euoxickým. Na protinádorovém účinku se kromě alkylačního mechanismu podílí i cytostatikem vyvolaná tvorba kyslíkových radikálů. Tím se potencuje účinek elektromagnetického záření (X, gama) synchronizací a kyslíkovým efektem. V zdravých normálních tkáních je obyčejně menší zastoupení hypoxických buněk, proto použití mitomycinu C v konkomitantní chemoradioterapii (nádory anu a urogenitální oblasti) nemusí výrazněji zvyšovat riziko poškození okolních tkání zářením. Normální tkáně obyčejně neobsahují hypoxické buňky. Konkomitantní podání mitomycinu C se zářením může proto přinést pozitivní výsledky v terapii, zpravidla bez zvýšení rizika poškození normálních tkání; nelze však opomenout riziko kumulativní trombocytopenie.

Taxany patří mezi inhibitory mitózy, kterou blokují stabilizací mikrotubulů dělícího vřeténka. Mitóza se tím prodlužuje z obvyklých 30 minut až na 15 hodin. Předpokládá se, že taxany zvyšují radiosenzitivitu nádorových buněk na přechodu fází G2-M (maximálně radiosenzitivní část buněčného cyklu) synchronizací buněčných linií. Zvyšují také zářením indukovanou apoptózu a reoxygenaci nádoru, což také zvyšuje radiosenzibilitu. Potenciace záření aplikací taxanů byla experimentálně ověřena u více nádorových buněčných linií - např. u nádoru vaječníku a čípku děložního, astrocytomu, melanomu a nádoru prsu. Nadějné léčebné výsledky se ukazují např. u nádorů čípku děložního, jícnu, plic, hlavy a krku.

Inhibitory topoizomeráz, deriváty kamptotecinu (topotekan, irinotekan) a etoposid, působí hlavně v S fázi cyklu a prokazují radiopotenciaci synchronizací buněčných linií. Dále blokují reparaci změn nukleových kyselin po ozáření a indukují apoptózu. V klinických studiích jsou inhibitory topoizomerázy zkoušeny u pokročilých nádorů plic, hlavy a krku, u nádorů konečníku a CNS.

Vinca alkaloidy (vinkristin, vinblastin, vindesin, vinorelbin) patří mezi inhibitory mitózy. Na rozdíl od taxanů však blokují polymerizaci mikrotubulárního proteinu, tubulinu. Jejich účinkem může být navozena synchronizace buněčných linií a zvýšení radiosenzitivity blokádou ve fázích buněčného cyklu citlivých pro záření (G2-M). Aplikace vinorelbinu ukazuje v klinických studiích aditivní efekt u nádorů prsu a plic.

Gemcitabin, nukleozidový analog druhé generace, blokuje syntézu DNA kyseliny a urychluje apoptózu. Je zkoušen v klinických studiích chemoradioterapie nádorů slinivky břišní, u nádorů hlavy a krku, plic a štítné žlázy. Tato konkomitantní terapie je však poměrně toxická. Vznikají především komplikace krvetvorby a gastrointestinální potíže. Optimální schéma není zatím známo.

Temozolomid (Temodal®, Schering-Plough) je cytostatikum především s alkylačním účinkem druhé generace pro perorální užití. Liposolubilita temozolomidu a možnost přestupu preparátu přes hematoencefalickou bariéru jsou využívány v klinických studiích kombinované léčby anaplastických astrocytomů a glioblastomů mozku. Přesný princip radiosenzibilizačního účinku preparátu není zcela objasněn. Předpokládá se synchronizační působení a inhibice reparačních pochodů v buňce po ozáření.

Cetuximab (Erbitux®, Merck) patří mezi inhibitory receptoru pro růstový faktor (epithelial-growth-factor-receptor, EGFR), který tlumí růst nádorových buněk, navozuje apoptózu („naprogramování genetické smrti“ buňky), tlumí novotvorbu cév v nádoru. Preparát se zařazuje do tzv. biologické léčby nádorů. Publikované výsledky studií prokazují zvýšený léčebný efekt při současné kombinaci s léčbou zářením u nádorů hlavy a krku. Zatím není schválen pro standardní použití v této indikaci.

Informace o stránce