Konkomitantní chemoradioterapie v léčbě solidních nádorů

Definice konkomitantní chemoradioterapie

V léčení nemocných s maligními nádory se hledají neustále nové terapeutické možnosti. Stále více se prosazuje kombinace jednotlivých modalit protinádorové léčby. Použití standardní radioterapie a aplikace současné generace antineoplastických látek dosáhlo určité úrovně své protinádorové účinnosti. Potřeba zlepšení lokální a regionální kontroly nádorů zavedla postupně do klinické praxe současné použití systémové protinádorové terapie (cytostatika, biologické preparáty) a ionizujícího záření. Přes určité nevýhody se kombinace chemoterapie a záření považuje za jednu z cest ke zvýšení účinnosti léčby u řady malignit. Biologické mechanismy kombinované terapie jsou však značně složité, a proto se dosud je nepodařilo zcela definitivně popsat.

Při kombinovaném způsobu léčby může být systémová protinádorová terapie podávána neoadjuvantně před zářením či adjuvantně po ozáření. Při podání cytostatik před i po ozáření mluvíme o tzv. sekvenčním (sendvičovém) způsobu kombinované terapie. Chemoterapie nebo vybrané biologické preparáty se mohou podávat i současně (konkomitantně) se zářením a nebo jsou podávána i v jiných schématech uvedených způsobů aplikace obou modalit protinádorové terapie. Jednou z rozvíjejících se metod léčby v poslední době je konkomitantní aplikace cytostatik a ionizujícího záření (chemoradioterapie nebo také radiochemoterapie) nebo i se současným podáním preparátů biologické léčby. Při konkomitantní chemoradioterapii se zvyšuje radiosenzitivita nádorových buněk použitím vhodných cytostatik, která jsou aplikována v určitém časovém intervalu (15 minut až 8-48 hodin před či po ozáření, nebo i kontinuálně) po určitou až celou dobu radioterapie. Tento způsob léčby je vhodný především pro léčbu lokálně pokročilých nádorů fotonovým zářením.

Vzájemné působení záření a cytostatik na buněčné úrovni

Obě modality léčby, chemoterapie a radioterapie, zasahují do buněčného cyklu a účinky obou metod se mohou vzájemně ovlivňovat . Při jejich současném použití dochází k různým možnostem vzájemného působení (interakcí). U některých látek, především u biologické léčby, nelze zatím s určitostí zjistit jejich přesný mechanismus účinku zvláště ve vztahu k ionizujícímu záření.

Při kombinované terapii dochází k farmakokinetickým změnám v metabolismu látky následkem aktivace enzymů, které se na těchto procesech podílejí. Kombinací radioterapie a chemoterapie mohou být pozměněny vlastnosti těchto enzymů, ať už ve smyslu jejich inaktivace či zvýšené aktivity. Tím je ovlivňován, kladně či záporně, celkový efekt konkomitantní terapie. Pro léčbu nádorů je výhodné dosáhnout výraznější omezení (inhibice) opravy DNA kyseliny v chromozómech poškozené radioterapií, která závisí právě na enzymatických pochodech. Inhibici opravy poškozené DNA způsobují některá cytostatika, např. bleomycin, aktinomycin D, cisplatina, hydroxyurea, antracykliny, inhibitory topoizomeráz.

Další možností je změna povahy receptorového místa chromozómů pro ionizující záření působením cytostatik, např. látkami, které jsou inkorporovány do vláken DNA. Tím mohou DNA učinit citlivějším receptorem pro volné radikály vzniklé při ozáření buňky, např. z molekul vody či nukleových kyselin. Vazbami s volnými radikály se zvýší fragilita vláken DNA kyseliny v chromozómech a zvýrazní se letální (smrtící) či subletální efekt (nedosahující smrtícího) kombinované terapie na genetický aparát buňky. Kromě přímých letálních a subletálních poškození DNA vláken vedoucí k nekróze buňky má kombinovaná chemoradioterapie také význam v navození apoptózy. Při apoptóze dochází v buňce k aktivaci specifických genů (tzv. genů buněčné smrti). Tyto geny pak dále indukují enzymatické pochody uvnitř buňky, které vedou k rozpadu buněčného jádra a k zániku buňky.

K významným efektům kombinované chemoradioterapie patří přechod buněk z klidové G0 fáze do vlastního buněčného cyklu (repopulace). Dále při chemoradioterapii může dojít k vyššímu navození současného posunu buněčných linií do fází buněčného cyklu citlivých na záření (redistribuce). Radiosenzitivní částí buněčného cyklu je přechod fází G2-M, méně přechod G1-S a G2 fáze. Radiorezistentní částí buněčného cyklu jsou především G0 a G1. Tento posun se nazývá synchronizací. Synchronizace je způsobena účinkem cytostatik na buněčné cykly heterogenní populace nádorových buněk. Synchronizačně mohou působit např. 5-fluorouracil, cyklofosfamid, vinca alkaloidy, taxany. Při správně navozené synchronizaci nádorových buněk lze v závislosti na určitém časovém intervalu aplikace cytostatika při radioterapii očekávat po ozáření vyšší počet usmrcených buněk. Do fáze buněčného cyklu citlivějšího na záření se totiž může dostat více buněk nádorové populace než jen při aplikaci monoterapie zářením. Tento pozitivní efekt je pozorován (experimentálně v buněčných kulturách, ale i v klinické praxi) zvláště u rychle rostoucích nádorů. V heterogenní populaci buněk synchronizaci nepodléhají všechny buňky, ale jen jejich určitá část. Přesněji by se tento děj měl označovat jako semisynchronizace. Při nevhodně zvoleném intervalu mezi oběma modalitami léčby by mohla mít synchronizační chemoterapie účinek opačný, tzn. že většina nádorových buněk by se nacházela v radiorezistentních fázích buněčného cyklu. Je vhodné připomenout, že synchronizaci může působit i vlastní ozáření, např. vhodnou frakcionací dávek (časové rozložení jednotlivých dávek záření po dobu celé radioterapie).

Z obecného radiobiologického hlediska je u rychle rostoucích nádorů vhodnější využití hyperfrakcionovaného ozařování (ozáření 2-3x denně menší dávkou 1,2-1,4 Gy, na rozdíl od standardní frakcionace 1x denně 2,0 Gy, pět dnů v týdnu). Při aplikaci hyperfrakcionované radioterapie se zvýrazňují akutní reakce po ozáření. U pomalu rostoucích tumorů lze využít hypofrakcionovaného ozařování (ozáření 2-3x týdně vyšší dávkou 3-6 Gy). Zvyšuje se však riziko vzniku pozdních a ireverzibilních chronických změn po ozáření. Dalšími možnostmi modifikace frakcionované radioterapie je split technika radioterapie (pauza 1-2 týdny mezi 2-3 cykly radioterapie) a konkomitantní boost (ozáření 2x denně, druhé ozáření je na zmenšený cílový objem - přímo na objem tumoru). Split technika ozařování je z radiobiologického hlediska nevhodný postup, neboť pauza může vést k repopulaci nádorových buněk. Na většině radioterapeutických pracovištích je obecně ústup od split techniky radioterapie. Do klinické praxe radioterapie je u nádorů hlavy a krku zavedeno také hyperfrakcionované ozařování 3x denně, kontinuálně i přes víkend (kontinuální hyperfrakcionovaná akcelerovaná radioterapie - CHART).

Vytvoření rezistentních klonů buněk nádoru může být preventivně zabráněno právě kombinovanou terapií, jelikož buňky rezistentní pro jednu modalitu léčby mohou být senzitivní k jiným způsobům terapie. Tato prevence vzniku rezistentních klonů patří mezi důležité výhody konkomitantní chemoradioterapie. Změny transportních mechanismů a činnosti nitrobuněčných enzymů po chemoterapii nemusí ovlivňovat účinek záření na nádorové buňky. Přímé biochemické a molekulární interakce mezi oběma způsoby léčby snižují riziko vzniku rezistence na léčbu.

Interakce záření a chemoterapie na úrovni vaskulární

Jak záření, tak i cytostatika působí na vaskulární zásobení nebo stroma (základní pojivová složka) tkáně nádoru či normální tkáně. Tyto účinky mění reakci tkání na následné léčení nebo mohou diferencovaně ovlivnit konečný výsledek léčby jednoho i druhého způsobu léčby. Zdá se, že průtok krve v normální tkáni se zvýší brzy po aplikaci záření, zvláště frakcionovaného. V pozdější době (3-18 měsíců po ozáření) se začne vyvíjet fibróza (jizevnatění) a průtok krve se snižuje. Při zvýšeném průtoku krve nádorovou tkání dochází k vyšší distribuci cytostatika do cílového objemu, a tím k jeho výraznějšímu účinku na tumor. Další zmenšení velikosti tumoru (debulking) a zvýšení prokrvení vede k vyšší oxygenaci nádorových buněk kyslíkem vázaným na hemoglobin (reoxygenace). Tím se zvýší radiosenzitivita buněk k ionizujícímu záření (X záření urychlovačů a gama záření radionuklidových ozařovačů). Debulking dále může snížit toxicitu radiační terapie v důsledku možnosti použití záření na menší cílový objem (bezpečnostní lem při plánování ozařování však musí být zachován).

Aditivní a jiné působení záření a chemoterapie

Z hlediska kombinace chemoterapie a ionizujícího záření může být výsledný účinek následující: subaditivní (nízké dávky cytostatika zesilují výsledný efekt radioterapie, přičemž však tento efekt nedosáhne součtu účinků obou způsobů léčby, jedná se o tzv. radiosenzibilizaci, př.: 2+1=2,5), aditivní (efekt chemoterapie a radioterapie je součtem očekávaných účinků obou metod, př. 2+1=3), účinek potenciační, supraaditivní či synergní (kombinace obou modalit je účinnější než součet účinků jednotlivých komponent, př. 2+1=4). Cílem konkomitantní chemoradioterapie je dosáhnutí minimálně aditivního a v optimálním případě supraaditivního účinku. Teoreticky existuje i možnost antagonismu obou modalit léčby (př. 2+1=0,5, event. tzv. interference, př. 2+1=1,5). Současná aplikace chemoterapie a záření má největší efekt při využití aditivního či potenciačního účinku obou léčebných způsobů v lokální a regionální terapii nemoci.

Chemoterapie však zároveň ovlivňuje i případnou diseminaci onemocnění mimo oblast radioterapie (tzv. prostorová spolupráce - spatial cooperation). Navíc nedochází k odkladu některého z obou léčebných způsobů. Další aplikace systémové léčby - adjuvantní a neoadjuvantní chemoterapie (hormonoterapie, biologické léčby) - má za úkol především ovlivnit případné vzdálené mikrometastázy a reziduální chorobu v návaznosti na aplikaci chemoradioterapie. Nebo způsobuje zmenšení (debulking) primárního tumoru před aplikací konkomitantní chemoradioterapie. Zmenšení velikosti tumoru zlepšuje průnik cytostatik do nádorového objemu. Redukce nádoru znamená také zvýšení oxygenace nádorových buněk, což vede k zvýšení jejich radiosenzitivity k elektromagnetickému záření. Debulking dále může snížit toxicitu radiační terapie zmenšením ozařovaného objemu (bezpečnostní lem při plánování ozařování však musí být zachován).

Biologická léčba a radioterapie

Hledání dalšího zlepšení lokální a regionální kontroly nádorů vedlo k zavedení nových preparátů do klinické praxe, resp. do klinických studií. Kombinace konkomitantní neoadjuvantní chemoradioterapie se současným podáním preparátu cílené biologické léčby (chemobioradioterapie) je jedna z možností, jak u pacientů s vybranými nádory zvýšit léčebnou odpověď. Mechanismus interakcí mezi biologickými preparáty a ionizujícím zářením je nejasný; existují jen teoretické verze možného radiosenzibilizujícího působení na podkladě snížení možností oprav změn kyseliny DNA po ozáření a aktivace imunitního systému proti nádorovým buňkám (cetuximab, bevacizumab) blokádou růstového faktoru pro endotelie (VEGF-vascular endothelial growth factor) a epidermálního růstového faktoru (EGFR-epidermal growth factor receptor).
V klinické praxi se používá kombinace chemoradioterapie s biologickou terapií (chemobioradioterapie) v léčbě zhoubných nádorů laryngu a faryngu; tato kombinace přináší zlepšení léčebných výsledků především při zachování funkce hrtanu. Ve studiích u pacientů s karcinomy konečníku se zkouší bevacizumab a cetuximab; bevacuzimab také u zhoubného nádoru mozku, glioblastomu.

Informace o stránce

  • Autoři: prof. MUDr. Pavel Šlampa, CSc. (Masarykův onkologický ústav Brno, Klinika radiační onkologie)
  • Recenzenti: prof. MUDr. Jiří Vorlíček, CSc. (Masarykův onkologický ústav Brno, předseda ČOS ČLS JEP)
  • Datum vytvoření: 12. 12. 2006
  • Datum poslední úpravy: 22. 7. 2014
  • Informace o poslední úpravě:

    Text byl aktualizován autorem. Drobné změny v celém textu. Přidána kapitola Biologická léčba a radioterapie.

    Předchozí aktualizace 23.2.2008