Modrá kniha

21. ZHOUBNÝ NOVOTVAR LEDVINY (C64)

21.1 Léčba lokalizovaného onemocnění (stádium I, II a operabilní III. stádium)

Základem je léčba chirurgická. U pacientů s T1 nádorem preferujeme ledvinu šetřící výkony, především u nádorů do 4 cm ve vhodné anatomické lokalizaci, u ostatních radikální nefrektomie. Přístupy otevřený, laparoskopický či robotický jsou srovnatelné. Podle situace preference miniinvazivního přístupu. U nádorů malého objemu (small renal mass) u pacientů s kratší předpokládanou dobou života je možné sledování nebo miniinvazivní postupy, např. RFA.
Do současnosti nebyl prokázán klinický přínos neoadjuvantní ani adjuvantní léčby nádorů ledvin, proto není indikována mimo klinické studie.

21.2 Léčba generalizovaného onemocnění (neoperabilní lokálně pokročilé onemocnění a IV. stádium)

21.2.1 Chirurgická léčba metastazujícího karcinomu ledviny

  • paliativní nefrektomie je indikována v případě výskytu konzervativně neřešitelných lokálních příznaků, jako je například neztišitelné krvácení,
  • cytoredukční nefrektomii jako zahájení léčby indikujeme individuálně v závislosti na celkovém stavu pacienta a rozsahu onemocnění. Bylo prokázáno prodloužené přežití po cytoredukční nefrektomii před systémovou imunoterapií u pacientů: s operabilním nádorem, při limitovaném rozsahu onemocnění (nefrektomie odstraní >75 % celkového objemu tumoru), bez mozkových a jaterních metastáz, v dobrém celkovém stavu (ECOG 0-1), při absenci duktálního karcinomu nebo sarkomatoidního tumoru,
  • v případě omezeného počtu metastáz a za podmínky jejich operability je indikováno jejich chirurgické odstranění. Chirurgické odstranění metastáz je doporučováno při postižení maximálně ve dvou orgánových lokalizacích.

21.2.2 Systémová léčba metastazujícího karcinomu ledviny

Pro léčbu v první linii cílené terapie multikinázovými inhibitory a bevacizumabem se používá skórovací systém dle MSKCC z roku 2002 (Motzer a kol. 2002) – tabulka 1, pro léčbu temsirolimem pak tzv. modifikovaná MSKCC kritéria (Hudes a kol. 2007) – tabulka 2. Pokud pacient patří do skupiny se střední prognózou dle skórovacího systému MSKCC z roku 2002 a zároveň do skupiny se špatnou prognózou dle Hudese a kol. 2007 je možné podání jak TKI (sunitinib a pazopanib), tak i temsirolimu, rozhodnutí je plně v kompetenci indikujícího lékaře.

Poznámka:
Nutno dodržovat aktuální indikační omezení a způsob úhrady stanované SÚKL. http://www.sukl.cz/modules/medication/search.php

Komentář k léčebným schématům

  • Uvedená doporučení jsou založená na nejnovějších medicínských poznatcích a nemusí se vždy shodovat s pravidly  úhrady léku od plátce péče.
  • U nemocných s mRCC by mělo být vždy preferenčně zvažováno zařazení do klinické studie.
  • U mRCC se doporučuje zvážit kompletní resekci primárního nádoru a všech metastáz, případně alespoň paliativní nefrektomie (2A). Operaci lze provést před zahájením systémové cílené terapie nebo po indukční cílené léčbě (2A).
  • Doporučuje se zahajovat terapii plnou dávkou cíleného léku s redukcí dávky při limitující toxicitě (2A).
  • Několik studií ukázalo, že na základě PFS v první linii léčby nelze předpovídat PFS na 2. linii terapie. Po předchozí léčbě některým z inhibitorů VEGF receptoru (VEGFRi) se doporučuje everolimus (1) či axitinib (1), u nichž byly pro tuto indikaci provedené úspěšné studie.
  • Na základě dostupných údajů nelze upřednostnit sekvenci VEGFRi-mTOR-VEGFRi nebo VEGFRi-VEGFRi-mTOR. Rozhodování o nasazení léků se řídí komorbiditami daného nemocného a profilem toxicity léčby, který je odlišný pro inhibitory mTOR a TKI. U inhibitorů mTOR je potřeba vzít v úvahu vyšší výskyt hyperglykémie, hyperlipidémie, poškození plicních funkcí a imunosuprese, u TKI hypertenzi, průjem, mukositidu, kožní toxicitu a kardiovaskulární příhody.
  • U sarkomatoidního typu RCC lze zvážit chemoterapii v režimech jako pro sarkomy měkkých tkání (viz příslušná kapitola Modré knihy)(2B). Srovnání chemoterapie s cílenou léčbou u těchto pacientů nicméně nebylo provedeno.
  • U nemocných s indolentním průběhem onemocnění je možné sledování bez systémové protinádorové léčby (2B).
  • Počet linií léčby mRCC by neměl být limitován jinak než stavem nemocného a dostupností léků (2A). Vyšší počet použitých linií pozitivně koreloval v retrospektivních studiích s celkovým přežitím pacientů.

Doporučení uvedená v Modré knize vychází z medicíny založené na důkazech. Postupně se budeme snažit k jednotlivým doporučením přičlenit také určitý stupeň, který vyjadřuje míru důkazů a míru doporučení ČOS. Vycházíme z modifikovaného systému, který používá NCCN.

ČOS: Stupně evidence a doporučení
Stupeň 1 Založeno na vysokém stupni důkazů, jednotné doporučení ČOS, že léčba je vhodná.
Stupeň 2A Založeno na nižším stupni důkazů, jednotné doporučení ČOS, že léčba je vhodná.
Stupeň 2B Založeno na nižším stupni důkazů, doporučení ČOS, že léčba je vhodná.
Stupeň 3 Založeno na jakémkoliv stupni důkazů, v rámci ČOS není shoda o vhodnosti léčby.

21.2.3 Cílená léčba

21.2.3.1 Bevacizumab v kombinaci s interferonem alfa

Bevacizumab/IFN alfa je indikován v 1. linii léčby pokročilého či metastatického renálního karcinomu u pacientů s dobrou či střední prognózou dle MSKCC 2002. Podává se 10 mg/kg tělesné hmotnosti po 14 dnech + interferon alfa 9MIU s.c. 3× týdně. Ve studii Avoren bylo zjištěno, že snížení iniciálních dávek interferonu alfa na 6, popřípadě 3 MIU s. c. 3× týdně v kombinaci s bevacizumabem během léčby nevedlo ke zhoršení efektivity kombinace, ale vedlo ke snížení výskytu nežádoucích účinků spojených s léčbou.

21.2.3.2 Aplikace inhibitorů tyrozinkináz: sunitinib, sorafenib, pazopanib a axitinib

Sunitinib, sorafenib, pazopanib a axitinib jsou multikinázové inhibitory, mají podobný mechanismus účinku a měly by být aplikovány v určených centrech. Sunitinib a pazopanib jsou indikovány v 1. linii léčby u pacientů s pokročilým karcinomem ledviny a s PS 0-1. Axitinib je indikován jen ve 2. linii léčby (po selhání cytokinů nebo sunitinibu). Sunitinib,
pazopanib, sorafenib a axitinib lze indikovat u renálního karcinomu po selhání či intoleranci imunoterapie interferonem alfa či interleukinem 2 u pacientů s PS 0-1 (léčba cytokiny v první linii nicméně již není optimálním léčebným postupem).
Sunitinib je podáván v dávce 50 mg/den, den 1–28 v 6 týdenním cyklu, sorafenib v dávce 400 mg, 2× denně, kontinuálně, pazopanib v dávce 800 mg/den kontinuálně, úvodní dávka axitinibu je 5 mg 2× denně. Při dobré snášenlivosti může být dávka postupně zvýšena (pokud není krevní tlak pacienta >150/90 mmHg nebo pokud není pacient léčen antihypertenzními léky) na 7 mg 2× denně nebo na maximální dávku 10 mg 2× denně, kontinuálně. Léčba do progrese nebo toxicity.

21.2.3.3 Temsirolimus v monoterapii

Inhibitor savčího receptoru pro rapamycin (mTOR) je indikován v 1. linii léčby pokročilého či metastatického renálního karcinomu u pacientů se špatnou prognózou (Hudes a kol. 2007) či nesvětlebuněčným histologickým typem nádoru. Podává se 25 mg v krátké infuzi jednou týdně.

21.2.3.4 Everolimus v monoterapii

Inhibitor mTOR, indikován ve 2. a 3. linii po selhání inhibitorů tyrozinkináz. Podává se 10 mg p.o. 1× denně do progrese onemocnění.

21.2.4 Možnosti imunoterapie

21.3 Vybrané informace k cílené léčbě

21.3.1 Bevacizumab v léčbě karcinomu ledviny

Indikace dle SPC
Avastin v kombinaci s interferonem alfa-2a je indikován k první linii léčby pacientů s pokročilým a/nebo metastazujícím karcinomem ledviny.

Dávkování
Doporučená dávka bevacizumabu je 10 mg/kg tělesné hmotnosti jednou za 2 týdny podávaná ve formě intravenózní infuze.
V registrační studii byl interferon alfa-2a podáván po dobu až 52 týdnů nebo do progrese v doporučené úvodní dávce 9 MIU třikrát týdně s možností redukce až na 3 MIU třikrát týdně ve dvou krocích. Při redukci dávky interferonu alfa-2a došlo k výraznému zlepšení tolerance režimu, přičemž účinnost kombinace zůstala zachována. První dávka bevacizumabu by měla být podávána během 90 minut ve formě nitrožilní infuze. Jestliže je první infuze dobře snášena, druhá infuze může být podávána během 60 minut. Jestliže je dobře snášena infuze podávaná během 60 minut, všechny následující infuze mohou být podávány během 30 minut.

Aktuální indikace stanovená dle SÚKL
Bevacizumab je hrazen:
V kombinaci s interferonem alfa-2a v 1. linii léčby pacientů s pokročilým a/nebo metastatickým karcinomem ledvin. Léčba se ukončuje při zjištění progrese či při netoleranci léčby. Pokud je z důvodu toxicity nutno přerušit nebo ukončit podávání jedné nebo více složek kombinovaného režimu, je možno pokračovat v léčbě bevacizumabem, pokud je podávání bevacizumabu samotného dobře snášeno. Léčba bevacizumabem se ukončuje při zjištění progrese či při netoleranci léčby bevacizumabem
Pacienti léčení bevacizumabem nesmí být dle platného SPC kontraindikováni a zároveň musí splňovat doporučení zmíněná v části „Zvláštní upozornění a opatření pro použití“ SPC Avastin.

21.3.2 Sunitinib v léčbě karcinomu ledviny

Indikace dle SPC
Sutent je indikován pro léčbu pokročilého a/nebo metastatického renálního karcinomu (MRCC).

Dávkování
Doporučená dávka přípravku sunitinib je 50 mg denně perorálně po dobu 4 po sobě následujících týdnů, dále následuje 2-týdenní pauza (režim 4/2), která zakončuje celý 6 týdenní cyklus. Na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti je možné upravit podávání sunitinibu v dávce 50 mg/den na dávkovací režim 2/1 (50 mg po dobu 2 po sobě následujících týdnů, po kterých následuje 1 týdenní pauza).

Aktuální indikace stanovená dle SÚKL
Sunitinib je indikován v léčbě pacientů s metastatickým karcinomem ledvin, kteří vykazují ECOG performance status 0-1, a) jako lék první volby u pacientů s nízkým a středním rizikem v 1. linii mRCC, b) jako lék volby indikovaný v 2. linii mRCC pro všechny rizikové skupiny. Kontrola účinnosti léčby u metastatického karcinomu ledviny u pacientů se provádí 1× za 3 cykly jakoukoliv dostupnou zobrazovací metodou. Indikací k ukončení léčby je progrese onemocnění. Nežádoucí účinky stupně 4 (závažná toxicita) jsou indikací k přerušení nebo ukončení léčby.

21.3.3 Sorafenib v léčbě karcinomu ledviny

Indikace dle SPC
Přípravek Nexavar je indikován pro léčbu pacientů s pokročilým zhoubným nádorem ledvin, u nichž předchozí léčba založená na interferonu-alfa nebo interleukinu-2 nebyla úspěšná nebo je pro ně nevhodná.

Dávkování
2 tablety po 200 mg 2× denně ve stejném denním čase (800 mg denní dávka) bez jídla nebo s nízkotučným jídlem.

Aktuální indikace stanovená dle SÚKL
Sorafenib je v první linii terapie metastazujícího karcinomu ledviny hrazen u pacientů, pokud současně je: 1) prvoliniová léčba cytokiny prokazatelně (popisem v klinické dokumentaci pacienta) kontraindikována, a zároveň 2) prokazatelně (popisem v klinické dokumentaci pacienta) nevhodné či netolerované podání sunitinibu. Sorafenib je v druhé linii terapie metastazujícího karcinomu ledviny hrazen po selhání cytokinové léčby (interferonem alfa nebo interleukinem 2 nebo kombinací). Přípravek může být podáván pacientům, kteří vykazují ECOG performance status 0-1 a jsou bez CNS metastáz.
Z prostředků veřejného zdravotního pojištění je léčba hrazena do progrese onemocnění.

21.3.4 Temsirolimus v léčbě karcinomu ledviny


Indikace dle SPC

Přípravek Torisel je určen jako lék první volby k léčení pacientů s pokročilým renálním karcinomem (RCC), kteří mají alespoň 3 ze šesti prognosticky závažných rizikových faktorů.

  • méně než jeden rok mezi započetím léčby a datem diagnózy,
  • dva a více metastaticky postižené orgány,
  • Karnofsky index menší než 80,
  • sérové kalcium > 2,5 mmol/l,
  • hemoglobin pod dolní hranicí normy,
  • LDH > 1,5 násobek horní hranice normy.

Dávkování
25 mg podaných intravenózně v 30–60 minutové infúzi, jednou za týden.
Léčba by měla pokračovat, dokud trvá klinicky příznivý účinek léčby nebo dokud se nedostaví nepřijatelné toxické účinky.
Není třeba speciální úpravy dávkování u dosud zkoumaných populací (pohlaví, starší lidé).
Pacienti by měli být upozorněni, že léčba temsirolimem může být spojena se zvýšením hladiny glukózy v krvi a poruchami krevního obrazu.


Aktuální indikace stanovená dle SÚKL
Temsirolimus je indikován jako lék první volby k léčbě pacientů s pokročilým renálním karcinomem (RCC), kteří mají alespoň 3 ze šesti prognosticky závažných rizikových faktorů.

21.3.5 Everolimus v léčbě karcinomu ledviny

Indikace dle SPC
Afinitor je indikován k léčbě pacientů s pokročilým renálním karcinomem, u kterých došlo k progresi onemocnění během VEGF-cílené terapie nebo po ní.

Dávkování
Doporučená dávka je 10 mg everolimu jednou denně. Léčba by měla pokračovat tak dlouho, dokud je pozorován klinický přínos, nebo dokud se neobjeví nepřijatelné známky toxicity. Dávkování everolimu může být sníženo, nebo může být léčba dočasně přerušena (např. na jeden týden) s následným znovuzahájením dávkou 5 mg denně. Jestliže je nutné dávku snížit, doporučovaná dávka je 5 mg denně.

Aktuální indikace stanovená dle SÚKL
Everolimus je hrazen maximálně ve 3. linii terapie (včetně terapie cytokiny) u pacientů s metastatickým renálním karcinomem, u kterých došlo k progresi podle RECIST kritérií během VEGF-cílené terapie sunitinibem nebo sorafenibem nebo po ní. Léčba je ukončena pokud je radiologicky dokumentována další progrese cílových lézí podle RECIST kritérií.

21.3.6 Pazopanib v léčbě karcinomu ledviny

Indikace dle SPC
Přípravek Votrient je určen k podávání u dospělých v první linii léčby pokročilého karcinomu ledviny (renal cell carcinoma, RCC) a k léčbě pacientů, kterým byly dříve podávány cytokiny pro pokročilé onemocnění.

Dávkování
Doporučená dávka přípravku pazopanib je 800 mg denně perorálně v jedné denní dávce, nalačno, alespoň jednu hodinu před nebo dvě hodiny po jídle. Zvyšování dávky se nedoporučuje. Léčba by měla pokračovat tak dlouho, dokud je pozorován klinický přínos, nebo dokud se neobjeví nepřijatelné známky toxicity. Dávkování může být sníženo, nebo může být léčba dočasně přerušena (např. na jeden týden) s následným znovuzahájením dávkou 200 mg denně a postupným zvyšováním o 200 mg podle individuální tolerance pacienta.

Aktuální indikace stanovená dle SÚKL
Pazopanib je hrazen k léčbě pacientů s pokročilým nemetastatickým nebo metastatickým karcinomem ledvin:

  1. V první linii u nemetastatického karcinomu ledviny T4, N0–1, M 0 inoperabilního či s ponechaným pooperačním nádorovým reziduem nebo u metastatického karcinomu ledviny s jakýmkoliv T i N a M.
  2. Ve druhé linii po selhání cytokinů. Pacienti musejí být ve výkonnostním stavu ECOG 0–1, bez CNS metastáz, mají nízké až střední riziko dle MSKCC kritérií. Kontrola léčby se provádí jakoukoli dostupnou zobrazovací technikou v tříměsíčních intervalech. Léčba je u obou linií hrazena do progrese onemocnění.

 

21.3.7 Axitinib v léčbě karcinomu ledviny

Indikace dle SPC
Axitinib je určen k léčbě dospělých pacientů s pokročilým renálním karcinomem (RCC) po selhání předchozí léčby sunitinibem nebo cytokiny.

Dávkování
Doporučená úvodní dávka je 5 mg 2× denně. Při dobré snášenlivosti může být dávka postupně zvýšena (pokud není krevní tlak pacienta >150/90 mmHg nebo pokud není pacient léčen antihypertenzními léky) na 7 mg 2× denně nebo na maximální dávku 10 mg 2× denně. Léčba některých nežádoucích účinků může vyžadovat dočasné nebo trvalé vysazení
a/nebo snížení dávky axitinibu. Dávka může být snížena na 3 mg 2× denně a dále na 2 mg 2× denně. Léčba by měla pokračovat tak dlouho, dokud je pozorován klinický přínos nebo dokud se nevyskytne netolerovatelná toxicita, kterou nelze zvládnout souběžně podávanými léčivými přípravky nebo úpravou dávky.
Podrobné pokyny pro úpravu dávek nebo přerušení léčby jsou uvedeny v SPC.

Aktuální indikace stanovená dle SÚKL
Axitinib je ve druhé linii terapie pokročilého karcinomu ledviny indikován pro léčbu pacientů, u kterých při předcházející léčbě sunitinibem došlo k progresi onemocnění. Pacienti musí být ve výkonnostním stavu ECOG 0–1, bez CNS metastáz. 
Léčivý přípravek je podáván do progrese onemocnění dle RECIST kritérií.

 

Pro zvětšení klikněte na tabulku

 Pro zvětšení klikněte na tabulku

 

Literatura:

  1. Motzer RJ, Bacik J. Murphy BA et al. Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma. J CLin Oncol. 2002 Jan 1; 289-96.
  2. Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P, Ravaud A, Bracarda S, Szczylik C, Chevreau C, Filipek M, Melichar B, Bajetta E, Gorbunova V, Bay JO, Bodrogi I, Jagiello-Gruszfeld A, Moore N; Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. AVOREN Trial investigators. Lancet. 2007 Dec 22;370(9605):2103-11.
  3. Rini BI, Halabi S, Rosenberg JE, Stadler WM, Vaena DA, Archer L, Atkins JN, Picus J, Czaykowski P, Dutcher J, Small EJ. Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa versus interferon alfa monotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: final results of CALGB 90206. J Clin Oncol. 2010 May 1;28(13):2137-43.
  4. Motzer RJ, Michaelson MD, Redman BG, Hudes GR, Wilding G, Figlin RA, Ginsberg MS, Kim ST, Baum CM, DePrimo SE, Li JZ, Bello CL, Theuer CP, George DJ, Rini BI. Activity of SU11248, a multitargeted inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor and platelet-derived growth factor receptor, in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2006 Jan 1;24(1):16-24.
  5. Motzer RJ, Rini BI, Bukowski RM, Curti BD, George DJ, Hudes GR, Redman BG, Margolin KA, Merchan JR, Wilding G, Ginsberg MS, Bacik J, Kim ST, Baum CM, Michaelson MD. Sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. JAMA. 2006 Jun 7;295(21):2516-24.
  6. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, Michaelson MD, Bukowski RM, Rixe O, Oudard S, Negrier S, Szczylik C, Kim ST, Chen I, Bycott PW, Baum CM, Figlin RA. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007 Jan 11;356(2):115-24.
  7. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, Michaelson MD, Bukowski RM, Oudard S, Negrier S, Szczylik C, Pili R, Bjarnason GA, Garcia-del-Muro X, Sosman JA, Solska E,Wilding G, Thompson JA, Kim ST, Chen I, Huang X, Figlin RA. Overall survival and updated results for sunitinib compared with interferon alfa in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2009 Aug 1;27(22):3584-90.
  8. Hudes G, Carducci M, Tomczak P, Dutcher J, Figlin R, Kapoor A, Staroslawska E, Sosman J, McDermott D, Bodrogi I, Kovacevic Z, Lesovoy V, Schmidt-Wolf IG,Barbarash O, Gokmen E, O‘Toole T, Lustgarten S, Moore L, Motzer RJ; Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. Global ARCC Trial. N Engl J Med. 2007 May 31;356(22):2271-81.
  9. Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J, Szczylik C, Lee E, Wagstaff J, Barrios CH, Salman P, Gladkov OA, Kavina A, Zarbá JJ, Chen M, McCann L, Pandite L,Roychowdhury DF, Hawkins RE. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol. 2010 Feb 20;28(6):1061-8. Epub 2010 Jan 25.
  10. Escudier B, Eisen T, Stadler WM, Szczylik C, Oudard S, Siebels M, Negrier S, Chevreau C, Solska E, Desai AA, Rolland F, Demkow T, Hutson TE, Gore M, Freeman S, Schwartz B, Shan M, Simantov R, Bukowski RM; Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. TARGET Study Group. N Engl J Med. 2007 Jan 11;356(2):125-34.
  11. Escudier B, Szczylik C, Hutson TE, Demkow T, Staehler M, Rolland F, Negrier S, Laferriere N, Scheuring UJ, Cella D, Shah S, Bukowski RM. Randomized phase II trial of first-line treatment with sorafenib versus interferon Alfa-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2009 Mar 10;27(8):1280-9. Epub 2009 Jan 26. Erratum in: J Clin Oncol. 2009 May 1; 27(13):2305.
  12. Stadler WM, Figlin RA, McDermott DF, Dutcher JP, Knox JJ, Miller WH Jr, Hainsworth JD, Henderson CA, George JR, Hajdenberg J, Kindwall-Keller TL, Ernstoff MS, Drabkin HA, Curti BD, Chu L, Ryan CW, Hotte SJ, Xia C, Cupit L, Bukowski RM; ARCCS Study Investigators. Safety and efficacy results of the advanced renal cell carcinoma sorafenib expanded access program in North America. Cancer. 2010 Mar 1;116(5):1272-80.
  13. Beck J, Bajetta E, Escudier B, Negrier S, Keilholz U, Szczylik C, et al. A large open-label, non-comparative, phase III study of the multi-targeted kinase inhibitor Sorafenib in European patients with advanced renal cell carcinoma. European Journal of Cancer Suppl 2007; 5:300 (abstract 4506).
  14. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, Hutson TE, Porta C, Bracarda S, Grünwald V, Thompson JA, Figlin RA, Hollaender N, Urbanowitz G, Berg WJ, Kay A, Lebwohl D,Ravaud A; Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. RECORD-1 Study Group. Lancet. 2008 Aug 9;372(9637):449-56.
  15. Robert Motzer, studie COMPARZ, ESMO 2012.
  16. Motzer RJ, Escudier B, Tomczak P, Hutson TE, Michaelson MD, Negrier S, Oudard S, Gore ME, Tarazi J, Hariharan S, Chen C, Rosbrook B, Kim S, Rini BI. Axitinib versus sorafenib as second-line treatment for advanced renal cell carcinoma: overall survival analysis and updated results from a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013 May; 14 (6): 552-62.