Česká onkologická společnost České lékařské společnosti Jana Evangelisty Purkyně

Linkos » Pro odborníky » Informace pro praxi » Zásady cytostatické léčby

Zásady cytostatické léčby

Předchozí kapitola | Obsah | Následující kapitola

Stáhnout kapitolu v PDF

1. Zhoubný novotvar prsu (C50)

1.1 Karcinom prsu in situ

1.1.1 Duktální carcinoma in situ (DCIS)

Léčebné možnosti DCIS
Chemoterapie se nepoužívá, pouze v indikovaných případech hormonoterapie tamoxifenem.

1.1.2 Lobulární carcinoma in situ (LCIS)

Léčebné možnosti LCIS
Chemoterapie se nepoužívá, pouze v indikovaných případech hormonoterapie tamoxifenem.

1.2 Invazivní karcinom

1.2.1 Stadium I (T1 N0 M0), II (T0-3 N1 M0), IIIA (T0-3 N1-2 M0), IIIB (T4, N0-2, M0; T1-4, N3, M0)

1.2.1.1 Adjuvantní hormonální léčba
Premenopauzální pacientky dle současných ASCO guidelines JCO říjen 2011:

ovariální ablace by neměla být rutinně přidávána k adjuvantní systémové CHT nebo k tamoxifenu, nebo ke kombinaci adjuvatní CHT + tamoxifenu (ASCO guidelines na HYPERLINK „http://www.asco.org“ www.asco.org, popř. J Clin Oncol – 29; 3939-3942, 2011),
ovariální ablace samostatná není doporučována standardně jako alternativa k jiné formě adjuvantní systémové terapie. Její samostatné podání je akceptováno pouze ve specifických situacích, kdy je pacientka kandidátkou systémové terapie, ale z určitých důvodů není tato terapie možná( intolerance jiné formy systémové terapie nebo je tato varianta jediná, kterou pacientka akceptuje) (ASCO guidelines 2011 na www.asco.org),
LH-RH analoga by měla být podávána nejméně 2 roky, optimální doba podávání není známa (ESMO guidelines -www.esmo.org).

V případě, že je OA indikována – měl by být použit goserelin 3,6 mg sc 1× za 28 dní (ASCO guidelines 2011).

Postmenopauzální pacientky:

u pacientek s nízkým rizikem tamoxifen,
u pacientek se středním nebo vysokým rizikem by měl být součástí léčby inhibitor aromatázy – "switch" nebo "upfront".

Tab. 1: Rizikové skupiny pacientek s nádorem prsu podle závěrů konference v St Gallen 2007

Prognostický faktor	Nízké riziko	Střední riziko		Vysoké riziko
N	N0 a všechna následující kritéria	N0 a aspoň jedno z následujících kritérií	N1–3 a všechna následující kritéria	N1–3 a všechna následující kritéria	N≥4
pT	pT ≤ 2cm	pT > 2cm	-	-	-
Grade	G1	G2–3	-	-	-
ER¹, PgR²	ER+ a/anebo PgR+	ER- a PgR-	ER+ a /anebo PgR+	ER- a PgR-	-
HER2³	HER2 -	HER2+	HER2 -	HER2+	-
Věk	≥ 35 let	věk < 35 let	-	-	-

1) ER – estrogenový receptor; 2) PgR – progesteronový receptor; 3) HER-2 – onkogen

1.2.1.2 Adjuvantní chemoterapie
Nejčastější kombinace cytostatik jsou uvedeny v tab. č. 1. Taxany v adjuvantní léčbě je možné podat u pacientek se středním a vysokým rizikem relapsu, kde nelze předpokládat odpověď na hormonální léčbu, v kombinacích AC-T (doxorubicin, cyklofosfamid 4×, paklitaxel 4× à 21 dní, lépe paklitaxel weekly 12×) nebo v kombinaci AC-D (ADM, CFA 4×, následně docetaxel 4× vše à 21 dní) nebo) nebo TAC (docetaxel, doxorubicin, cyklofosfamid 6×) nebo 4× TC (docetaxel, cyklofosfamid) nebo v režimu – 3× FEC 100 a 3× docetaxel.

1.2.1.3 Adjuvantní biologická léčba
Trastuzumab je možné použít pouze u pacientek s prokázanou overexpresí HER2 (viz 1.3.1 a léčebná schémata). Nutné je sledovat kardiální funkce dle doporučení „Cardiac Guidelines Consensus Committee“.
Adjuvantní léčba trastuzumabem u nádorů ≤ 1 cm je stále problematická. Retrospektivní analýzy ukazují, že i nemocné s HER2-pozitivními nádory ≤ 1 cm mají významně horší prognózu než nemocné se stejně velkými HER2-negativními nádory. Adjuvantní podání trastuzumabu je proto vhodné zvážit i u nemocných s nádory > 5 mm. Protože však nejsou k dispozici žádné klinické údaje, které by prokazovaly význam podání trastuzumabu u těchto nemocných, je indikaci nutno vždy zvažovat individuálně s přihlédnutím k dalším rizikovým faktorům onemocnění a s přihlédnutím k možným rizikům vyplývajících z léčby.

Tab. 2: Systémová léčba podle subtypů (podle závěrů St Gallen 2011)

Subtyp	Léčba	Poznámky
„Luminal A“	Hormonální	CHT lze zvážit u N > 3
„Luminal B (HER2 negat)“	Hormonální ± CHT	Zvážit podle pozitivity receptorů a rizika relapsu
„Luminal B (HER2 pozitiv)“	CHT + anti-HER2 + hormonální	Vynechání CHT se nedoporučuje
„HER2 pozit (non luminal)“	CHT	Pacientky pT1aN0 mohou být pouze sledované
„Triple negat (ductal)“	CHT	Medulání a adenoidně cystický karcinom N0 může být pouze sledován

CHT – chemoterapie

Tyto podtypy lze pro klinické účely aproximovat pomocí zastupujících parametrů
Luminální A:                 ER a/nebo PR pozitivní, Her-2 negativní, nízké Ki67*, grade musí být <3
Luminální B:                 Her-2 negativní > ER a/nebo PR pozitivní, Her-2 negativní, vysoké Ki67, grade musí být >1
Luminální B:                 Her-2 pozitivní > ER a/nebo PR pozitivní, Her-2 pozitivní
Her-2 (neluminální):     ER i PR negativní, Her-2 pozitivní
Triple negativní:           ER i PR negativní, Her-2 negativní
* práh Ki67 musí být určen vyšetřující laboratoří

Tab. 3: Adjuvantní terapeutické režimy pro stadia I-IIIB

	dávka (mg/m²)	způsob podání	den	opakování cyklu
trastuzumab	8 mg/kg nasycovací dávka následovaná 6 mg/kg		à 21 dní	po dobu 52 týdnů
CMF (Bonadonna) cyklofosfamid metotrexát fluorouracil	100 40 600	p.o. i.v. i.v.	1.–14. 1., 8. 1., 8.	à 4 týdny
CMF cyklofosfamid metotrexát fluorouracil	600 40 600	i.v. i.v. i.v.	1. 1. 1.	à 3 týdny
CMF cyklofosfamid metotrexát fluorouracil	600 40 600	i.v. i.v. i.v.	1., 8. 1., 8. 1., 8.	à 4 týdny
AC (Fisher) doxorubicin cyklofosfamid	60 600	i.v. i.v.	1. 1.	à 3 týdny
FAC (Buzdar) fluorouracil doxorubicin cyklofosfamid	500 50 500	i.v. i.v. i.v.	1. (8.) 1. 1.	à 3 (4) týdny
FEC fluorouracil epirubicin cyklofosfamid	500 50–75 500	i.v. i.v. i.v.	1. (8.) 1. 1.	à 3 (4) týdny
FEC (100) fluorouracil epirubicin cyklofosfamid	500 100 500	i.v. i.v. i.v.	1. 1. 1.	à 3 týdny
CEF (kanadský) cyklofosfamid epirubicin fluorouracil	75 60 500	p.o. i.v. i.v.	1.–14. 1., 8. 1., 8.	à 4 týdny
CAF (americký) cyklofosfamid doxorubicin fluorouracil	100 30 500	p.o. i.v. i.v.	1.–14. 1., 8. 1., 8.	à 4 týdny
TC - TXT/CFA docetaxel CFA	75 600	i.v. i.v.	1. 1.	à 3 týdny, celkem 4x
AC/Taxol (Henderson) doxorubicin cyklofosfamid paklitaxel	60 600 175	i.v. i.v. i.v.3 hodinová infuze	1. 1. 1.	à 3 týdny, podat 4 série následně à 3 týdny, podat celkem 4 série
AC/paklitaxel weekly ADM CFA paklitaxel	60 600 80	i.v. i.v. i.v.	1. 1.	à 3 týdny, podat 4 série následně týdně 12×
TAC (Nabholtz 2002) docetaxel doxorubicin cyklofosfamid	75 50 500	i.v. i.v. i.v.	1. 1. 1.	à 3 týdny, celkem 6×
AC/Taxotere (Minckwitz) doxorubicin cyklofosfamid docetaxel	60 600 100	i.v. i.v. i.v.	1. 1. 1.	à 3 týdny, celkem 4× následně à 3 týdny, celkem 4×
FEC/Taxotere (PACS 001) fluorouracil epirubicin cyklofosfamid docetaxel	500 100 500 100	i.v. i.v. i.v. i.v.	1. 1. 1. 1.	à 3 týdny × 3 následně à 3 týdny × 3
AC/P + H doxorubicin cyclofosfamid paklitaxel	60 600 80	i.v. i.v. i.v. inf. 1 hod	1. 1. 1.	à 3 týdny podat 4 série poté týdně 12×
Trastuzumab týdně po dobu podávání paklitaxelu, nasycovací dávka 4 mg/kg v 90 minutové infuzi dále udržovací dávka 2 mg/kg v 30 minutové infuzi při dobré toleranci, potom trastuzumab 6 mg/kg v 30 minutové infuzi v intervalu 3 týdny celkem po dobu 40 týdnů (trastuzumab celkem po dobu 52 týdnů)
AC/T+H doxorubicin cyclofosfamid paklitaxel	60 600 175	i.v. i.v. i.v. inf. 3 hod	1. 1. 1.	à 3 týdny podat 4 série poté celkem 4×
Trastuzumab týdně po dobu podávání paklitaxelu, nasycovací dávka 4 mg/kg v 90 minutové infuzi dále udržovací dávka 2 mg/kg v 30 minutové infuzi při dobré toleranci, potom trastuzumab 6 mg/kg v 30 minutové infuzi v intervalu 3 týdny celkem po dobu 40 týdnů (trastuzumab celkem po dobu 52 týdnů)
AC/TXT+H doxorubicin cyclofosfamid docetaxel	60 600 100	i.v. i.v. i.v. inf. 1 hod	1. 1. 1.	à 3 týdny podat 4 série poté celkem 4× à 3 týdny
Trastuzumab týdně po dobu podávání docetaxelu, nasycovací dávka 4 mg/kg v 90 minutové infuzi dále udržovací dávka 2 mg/kg v 30 minutové infuzi při dobré toleranci po dobu podávání docetaxelu, potom trastuzumab 6 mg/kg v 30 minutové infuzi v intervalu 3 týdny celkem po dobu 40 týdnů (trastuzumab celkem po dobu 52 týdnů)

1.2.1.4. Neoadjuvantní léčba, stadium IIA, IIB, IIIA, IIIB (T4, každé N, M0, každé T, N3, M0)

Nádor prsu klinického stadia IIA, IIB, IIIA, IIIB
Neoadjuvantní chemoterapie je vhodná u pacientek, u kterých lze očekávat odpověď na chemoterapii (nádory s nízkými nebo negativními estrogenovými (ER) a progesteronovými (PR) receptory, s vysokým gradem, karcinomy s vysokým Ki67).
Neoadjuvantní hormonální léčbu lze zvažovat u postmenopauzálních pacientek, u kterých není indikována neoadjuvantní ani adjuvantní chemoterapie, a u kterých lze očekávat odpověď na hormonální léčbu (nádory s pozitivními ER a PR, s nízkým gradem, s nízkými Ki67, lobulární invazivní karcinom). Doporučená doba podávání je 6 měsíců, preferovány jsou inhibitory aromatáz.
Chemoterapie by měla být založena na bázi antracyklinů a taxanů. Doporučuje se podat nejméně 6 cyklů chemoterapie v rozmezí 4 až 6 měsíců. Chemoterapie by měla být ukončena před operací. Optimální doba zhodnocení léčebné odpovědi je za 6–9 týdnů po zahájení léčby. Cytostatické režimy s trastuzumabem a antracykliny, současně nebo separovaně, je třeba pečlivě zvážit z hlediska rizika kardiotoxicity. Neoadjuvantní režimy jsou součástí tab. 1 a dále v tab. č. 2.

Tab. 4: Neoadjuvantní terapeutické režimy

	dávka (mg/m²)	způsob podání	den	opakování cyklu
AC/docetaxel (NSABP B - 27) doxorubicin cyklofosfamid docetaxel	60 600 100	i.v. i.v. inf. 1 hod.	1. 1. 1.	à 3 týdny, podat 4 série à 3 týdny, podat celkem 4×
AT doxorubicin paklitaxel	50 175	i.v. inf. 3 hod.	1. 1.	à 3 týdny
TAC podává se 6×, dávka standardní jako v adjuvanci
režimy s trastuzumabem: paklitaxel/FEC75/trastuzumab paklitaxel 5-fluorouracil epirubicin cyklofosfamid	225 500 75 500	inf. 3 hod. i.v. i.v. i.v.	1. 1. 1. 1.	à 3 týdny, podat celkem 4× à 3 týdny, podat celkem 4×
Současně po celou dobu CHT trastuzumab weekly – nasycovací dávka 4 mg/kg v 90 minutové infuzi, dál udržovací dávka 2 mg/kg v 60 minutové infuzi, při dobré toleranci dále 30 minutová infuze
NOAH studie - AT/CMF doxorubicin paklitaxel paklitaxel	60 150 225	i.v. i.v.inf. 3 hod. inf. 3 hod.	1. 1. 1.	à 3 týdny, podat 3 série à 3 týdny, podat 4×
CMF cyklofosfamid metotrexát 5-fluorouracil	600 40 600	i.v. i.v. i.v.	1., 8. 1., 8. 1., 8.	à 4 týdny, podat 3×
Současně s chemoterapií trastuzumab ve 3-týdenním podání – nasycovací dávka 8 mg/kg v 90 minutové infuzi, dále udržovací dávka 6 mg/kg v 60 minutové infuzi, při dobré toleranci dále 30 minutová infuze
AC/TH doxorubicin cyklofosfamid paklitaxel	60 600 80	i.v. i.v. i.v.inf. 1 hod.	1. 1. 1.	à 3 týdny, podat 4 série týdně, 12 týdnů
Trastuzumab týdně po dobu podávání paklitaxelu, nasycovací dávka 4 mg/kg v 90 minutové infuzi, dále udržovací dávka 2 mg/kg v 60 minutové infuzi, při dobré toleranci 30 minutová infuze 12 týdnů.

1.2.2 Stadium IV – metastatické onemocnění

Možnosti systémové paliativní léčby:

1.2.2.1 Bisfosfonáty (klodronát, ibandronát, zoledronát, pamidronát)
Indikovány při zjištění osteolytických, osteoblastických nebo smíšených metastáz do kostí.
Všechny pacientky by měly mít vyšetřenu dutinu ústní a případné dentální zákroky by měly být provedeny před zahájením terapie bisfosfonáty.
Z důvodu zvyšující se incidence osteonekrózy čelisti při dlouhodobém podávání některých bisfosfonátů je u těchto nutno zvážit benefit terapie trvající déle než 2 roky. Indikace, způsob podání, dávka, viz kapitola 27 – Bisfosfonáty.
Denosunab je již registrován pro léčbu kostních metastáz, v současné době nemá úhradu.

1.2.2.2 Hormonoterapie při expresi steroidních receptorů

Premenopauzální pacientky: Ovariální ablace (RT-kastrace, LH-RH analoga, chirurgická ablace). Dále se terapie řídí doporučením pro postmenopauzální pacientky. Akceptovatelná je v úvodu i samotná ovariální ablace (Lisabon 11/2011).
Postmenopauzální pacientky: v 1. linii u žen léčených antiestrogenem s ukončením terapie do 1 roku je preferovanou možností terapie inhibitory aromatáz 3. generace.
U pacientek doposud neléčených antiestrogenem nebo u žen, u kterých byla terapie antiestrogenem ukončena před více jak 12 měsíci se také lepší variantou jeví podání inhibitoru aromatáz 3. generace.
U pacientek doposud neléčených inhibitory aromatáz nebo u nichž byla terapie inhibitory aromatáz ukončena před více jak 12 měsíci je preferovanou variantou podání inhibitoru aromatáz 3. generace.
Ve 2. a dalších liniích paliativní hormonoterapie je možno použít tamoxifen, steroidní inhibitor aromatáz 3. generace, fulvestrant (po vyčerpání terapie tamoxifenem), megestrol acetát.

* Faslodex se podává podle výsledku studií v dávkování 500 mg jednou měsíčně s úvodní nasycovací dávkou – 500 mg/den 1., 500 mg/den 14., 500 mg/den 28. a dále 500 mg po 28 dnech.
Podle klinické studie FIRST a CONFIRM měly pacientky léčené vyšší dávkou lepší léčebné výsledky (delší dobu do progrese onemocnění a větší klinický benefit)^{38, 39}

1.2.2.3 Biologická léčba – určena pouze k podávání v KOC

Pouze u pacientek s prokázanou overexpresí HER2. Všichni pacienti musí mít validní laboratorní metodou v referenční laboratoři vyšetřené HER2+ s výsledkem IHC3+ nebo ISH+. Vhodná je kombinace s taxany, inhibitory aromatázy nebo monoterapie. Prokázaný je efekt v klinických studiích fáze III. trastuzumabu s vinorelbinem nebo kapecitabinem, v ČR není stanovena úhrada. Pokud dojde během léčby trastuzumabem k progresi nádoru, je možné změnit chemoterapii a v léčbě s trastuzumabem pokračovat nebo léčit pacientku kombinací lapatinib plus kapecitabin, nebo u senzitivních nádorů pokračovat v chemoterapii. Výčet kombinačních režimů udává tabulka č. 5. Trastuzumab je určen k podávání v KOC. Lapatinib je možno také použít v kombinaci s inhibitorem aromatázy v první linii léčby metastatického karcinomu prsu u postmenopauzálních pacientek s pozitivními hormonálními receptory, u kterých neuvažujeme o chemoterapii.
V první linii léčby lze zvážit léčbu i bevacizumabem v kombinaci s paklitaxelem. Vhodná je u pacientek s HER2 negativitou.

O úhradě přípravku Avastin ze zdravotního pojištění v této indikaci bylo rozhodnuto k 31. 3. 2010.

1.2.2.4 Chemo(bio)terapie
Indikovaná paliativní chemoterapie:
Léčba 1. linie: monoterapie nebo kombinovaná léčba, záleží na komorbiditách, charakteru onemocnění.
Lze rovnocenně použít následující látky v intravenózní i perorální formě, v různých kombinacích, které jsou uvedeny v tab. č. 3 – doxorubicin, epirubicin, cyklofosfamid, 5-fluorouracil, paklitaxel, docetaxel, vinorelbine, kapecitabin, gemcitabin, liposomální doxorubicin, trastuzumab, bevacizumab. Přednostně se používají kombinace s taxany. U pacientek s kumulativní dávkou doxorubicinu ≥ 240mg/m² nebo epirubicinu ≥ 360mg/m², které podstoupily ozáření na oblast hrudníku, nebo mají prokázané kardiální onemocnění s ejekční frakcí levé komory ≤ 50%, lze použít liposomální doxorubicin.

Léčba 2. a dalších linií: monoterapie nebo kombinovaná léčba, záleží na komorbiditách.
Lze rovnocenně použít následující látky v intravenózní i perorální formě, v různých kombinacích, které jsou uvedeny v tab. č. 3 – doxorubicin, epirubicin, cyklofosfamid, 5-fluorouracil, paklitaxel, docetaxel, vinorelbine, kapecitabin, gemcitabin, trastuzumab, lapatinib. V dalších liniích léčby se používají zpravidla kombinace odlišné od předchozích linií. Účinek léčby se hodnotí po 3–4 cyklech chemoterapie. Nutno vždy zvážit, zda onemocnění bylo doposud chemosenzitivní (tzn. prokazatelná efektivita po 3–4 cyklech) či ne.

Tab. 5: Chemoterapeutické režimy pro metastatické onemocnění (paliativní režimy)

	dávka (mg/m²)	způsob podání	den	opakování cyklu
trastuzumab/NVLB vinorelbine trastuzumab nebo trastuzumab	25 první dávka 4 mg/kg další dávky 2 mg/kg 8 mg/kg další dávky 6 mg/kg	i.v. krátká infuze i.v. infuze 90 minut i.v. infuze 30 minut i.v. infuze 90 minut i.v. infuze 30 minut	1., 8 1. 1.	à 1 týden à 3 týdny
Pokud nedošlo k nežádoucím účinkům během podání trastuzumabu, lze v dalším podání zkrátit aplikaci na 30 minut
trastuzumab/paklitaxel paklitaxel trastuzumab	80-90 první dávka 4 mg/kg další dávky 2 mg/kg	i.v. infuze 60 minut i.v. infuze 90 minut i.v. infuze 30 minut	1. 1.	à 1 týden
Pokud nedošlo k nežádoucím účinkům během podání trastuzumabu, lze v dalším podání zkrátit aplikaci na 30 minut
trastuzumab/docetaxel docetaxel trastuzumab	100 8 mg/kg další dávky 6 mg/kg	i.v. infuze i.v. infuze 90 minut i.v. infuze 30 minut	1. 1.	à 3 týdny
Pokud nedošlo k nežádoucím účinkům během podání trastuzumabu, lze v dalším podání zkrátit aplikaci na 30 minut
trastuzumab/inhibitor aromatázy trastuzumab nebo trastuzumab	první dávka 4 mg/kg další dávky 2 mg/kg 8 mg/kg další dávky 6 mg/kg	i.v. infuze 90 minut i.v. infuze 30 minut i.v. infuze 90 minut i.v. infuze 30 minut	1. 1.	à týden à 3 týdny
inhibitor aromatázy podle příslušné SPC
Pokud nedošlo k nežádoucím účinkům během podání trastuzumabu, lze v dalším podání zkrátit aplikaci na 30 minut
trastuzumab/kapecitabin trastuzumab kapecitabin	první dávka 8 mg/kg další dávky 6 mg/kg 2500	i.v. infuze 90 minut i.v. infuze 30 minut p.o. ve 2 denních dávkách	1. 1.–14.	à 3 týdny
bevacizumab/paklitaxel bevacizumab paklitaxel	10 mg/kg 90	i.v. infuze i.v. infuze	1., 15 1., 8., 15	à 4 týdny
První infuze bevacizumabu se podává 90 minut, při dobré snášenlivosti druhá infuze 60 minut a další 30 minut
*lapatinib/kapecitabin lapatinib kapecitabin	1250 mg/den 2000	p.o. 5 tbl na den, ve 2 dávkách	1.–14.	denně à 3 týdny
*lapatinib/letrozol lapatinib letrozol	1500 mg/den 2,5 mg/den	p.o. 6 tbl. p.o.		denně denně
paklitaxel à 3 týdny paklitaxel	175	i.v. 3 hod. infuze	1.	à 3 týdny
Premedikace: dexametazon 20 mg i.v., ranitidin 50 mg i. v, prothazin 50 mg i. m. 30 minut před podáním paklitaxelu
paklitaxel à 1 týden paklitaxel	80–90	i.v. hodinová infuze	1.	à 1 týden, celkem 6–8×, následuje 2 týdny pauza
Premedikace: 8 mg dexametazonu i.v.první 2 podání, potom redukce na 4 mg i.v.v případě, že se neobjeví hypersenzitivní reakce
docetaxel à 3 týdny docetaxel	100	i.v. 1 hod. infuze	1.	à 3 týdny
Premedikace: dexametazon 8 mg p.o. à12 hodin, celkem 6 dávek, začít večer před podáním docetaxelu
docetaxel à 1 týden docetaxel	35–40	i.v. 30 min. infuze	1.	à 1 týden, celkem 6–8 podání, potom 2 týdny pauza
Premedikace: dexametazon 8 mg p.o. večer a ráno před aplikací CHT a večer po aplikaci CHT
gemcitabin gemcitabin	800–1200	i.v.	1., 8., 15.	à 4 týdny
AT (docetaxel) doxorubicin docetaxel	50 75	i.v. i.v. hodinová infuze	1. 1.	à 3 týdny
Jako první podat doxorubicin, premedikace: setrony, kortikoidy jako u docetaxelu
AT (paklitaxel) doxorubicin paklitaxel	50 125-200	i.v. i.v. 3 hodinová infuze	1. 1.	à 3 týdny
Premedikace: dexametazon 20 mg i.v., ranitidin 50 mg i.v., prothazin 50 mg i. m., 30 minut před podáním paklitaxelu, setrony
NVLB/docetaxel vinorelbine docetaxel	20 60	i.v. krátká infuze i.v. hodinová infuze	1., 15. 1.	à 3 týdny
Premedikace: jako u docetaxelu, event. den 15 vinorelbine 60 mg/m² p.o.
NVLB/epirubicin vinorelbine epirubicin	25 90	i.v. krátká infuze i.v.	1., 8. 1.	à 3 týdny
Event. vinorelbine 60 mg/m² p.o.
NVLB - monoterapie vinorelbine nebo vinorelbine nebo vinorelbine	25 30 60	i.v. krátká infuze i.v. krátká infuze p.o.	1. 1., 8.	à 1 týden à 3 týdny à týdně
3 podání, pak v případě normálního krevního obrazu 80 mg/m² týdně
NVLB/ADM vinorelbine doxorubicin	25 50	i.v. krátká infuze i.v.	1., 8. 1.	à 3 týdny
GT/paklitaxel gemcitabin paklitaxel	1250 175	i.v. infuze i.v. infuze 3 hod.	1., 8. 1.	à 3 týdny
kapecitabin monoterapie kapecitabin	2000–2500	p.o. ve 2 denních dávkách	1.–14.	à 3 týdny
XENA kapecitabin vinorelbine	2000 60	p.o. ve 2 denních dávkách p.o.	1.–14. 1., 8.	à 3 týdny
XENA kapecitabin vinorelbine	2000 60	p.o. ve 2 denních dávkách p.o.	1.–14. týdně	à 3 týdny
kapecitabin/docetaxel kapecitabin docetaxel	2000–2500 60–75	p.o. ve 2 denních dávkách i.v. infuze	1.–14. 1.	à 3 týdny
GD gemcitabin docetaxel	800 35	i.v. infuze i.v. infuze	1., 8., 15. týdně	à 4 týdny
GD gemcitabin docetaxel	1000 75	i.v. infuze i.v. infuze	1., 8. 1.	à 3 týdny
EC - Epi/CFA epirubicin cyclofosfamid	75 600	i.v. i.v.	1. 1.	à 3 týdny
gemcitabin/vinorelbine gemcitabin vinorelbine	1000 25	i.v. infuze i.v. infuze	1., 8. 1., 8.	à 3 týdny
nepegylovaný liposomální doxorubicin (Myocet)	60–75	i.v. infuze	1.	à 3 týdny
NPLD/CFA nepegylovaný liposomální doxorubicin cyklofosfamid	60-75 600	i.v. infuze i.v. infuze	1. 1.	à 3 týdny
CBDCA/gemcitabin CBDCA AUC 2 Gemcitabin	1000	i.v.	1., 8. 1., 8.	à 3 týdny
Metronomicky CFA + MTX (pro indolentní onemocnění) Cyclofosfamid 50 mg tbl. Metotrexat 2,5 mg tbl.				denně 2× denně 2 dny v týdnu (pondělí, úterý nebo pondělí, čtvrtek)

Úhrada přípravku Tyverb/lapatinib v této indikaci byla od 1. 8. 2011 prodloužena o jeden rok.

1.3 Vybrané informace k biologické léčbě

1.3.1 Trastuzumab v léčbě karcinomu prsu

Stanovení HER2 pozitivity
Vyšetření exprese HER2 metodou IHC musí být nedílnou součástí panelu vyšetření u každé nemocné s nově diagnostikovaným karcinomem prsu. Výsledek IHC 0 a IHC 1+ se hodnotí jako negativní, výsledek IHC 3+ jako pozitivní a je dostačující k zahájení léčby, pokud byl stanoven v referenční laboratoři. Výsledek IHC 2+ je nejistý výsledek, k potvrzení nebo vyloučení pozitivity je vždy nutno doplnit vyšetření amplifikace metodou FISH nebo SISH (fluorescenční in situ hybridizace nebo silver in situ hybridizace).
Všichni pacienti léčeni trastuzumabem musí mít validní laboratorní metodou v referenční laboratoři prokázanou HER2+ s výsledkem IHC3+ a/nebo FISH+.

Časný karcinom prsu
Trastuzumab je indikován s chemoterapií u nemocných s HER2 pozitivním nádorem. Léčba se zahajuje v průběhu nebo po ukončení adjuvantní chemoterapie (popř. při nebo po neoadjuvantní léčbě), výjimečně až po ukončení radioterapie (pokud byla indikována). Trastuzumab se podává po dobu jednoho roku. Dřívější ukončení jen v případě projevů nesnášenlivosti.
Ve studii HERA byly léčeny nemocné s pozitivitou uzlin nebo nemocné s negativními uzlinami, pokud byl nádor větší než 1 cm (dle stanovení patologa) – střední a vyšší riziko (dle St. Gallen).
Retrospektivní analýzy ukazují, že i nemocné s HER2-pozitivními nádory ≤ 1cm mají významně horší prognózu než nemocné se stejně velkými HER2-negativními nádory. Adjuvantní podání trastuzumabu je proto vhodné zvážit i u nemocných s nádory ≤ 1cm. Protože však nejsou k dispozici žádné klinické údaje, které by prokazovaly význam podání trastuzumabu u těchto nemocných, je indikaci nutno vždy zvažovat individuálně s přihlédnutím k dalším rizikovým faktorům onemocnění a s přihlédnutím k možným rizikům vyplývajících z léčby.

Metastatický karcinom prsu
Trastuzumab je indikován u nemocných s HER2 pozitivním nádorem v kombinaci s taxany nebo v monoterapii. Monoterapie je indikována po podání antracyklinu a taxanu nebo v situaci, kdy jsou tyto látky kontraindikovány. U nemocných se současnou pozitivitou ER a/nebo PR je trastuzumab indikován v kombinaci s inhibitorem aromatázy. Trastuzumab by měl být do léčby zařazen vždy co nejdříve (1. linie léčby). Trastuzumab nepodléhá klasickým mechanismům lékové resistence a funguje i nadále u žen, které vyžadující následnou léčbu po progresi onemocnění, ačkoli již dříve dostávaly léčbu s trastuzumabem. Adekvátně léčené (ozáření mozku ± chemoterapie) a stabilizované metastázy v CNS nejsou kontraindikací léčby trastuzumabem. Retrospektivní analýzy prokazují, že nemocné s mozkovými metastázami léčené trastuzumabem přežívají déle než nemocné bez trastuzumabu..

Sledování srdečních funkcí
Před zahájením léčby je nutné vyšetření ejekční frakce levé srdeční komory (LVEF), trastuzumab je možno podat v případě hodnoty LVEF ≥ 50 %, při hodnotě 40–50 % je nutno zvážit poměr přínosů a rizik. Doporučuje se opakovat vyšetření LVEF každé 3-4 měsíce, a to ještě i půl roku po ukončení léčby.

Dávkování
Týdenní podání: úvodní dávka 4 mg/kg tělesné hmotnosti, dále 2 mg/kg týdně.
Třítýdenní podávání: úvodní dávka 8 mg/kg tělesné hmotnosti, dále 6 mg/kg každé 3 týdny.

1.3.2 Lapatinib v léčbě karcinomu prsu
Indikace lapatinibu

v kombinaci s kapecitabinem k léčbě pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu, jejichž nádory ve zvýšené míře exprimují ErbB2 (HER2), a u kterých došlo k progresi onemocnění po předchozí léčbě, která musí zahrnovat antracykliny a taxany a dále léčbu trastuzumabem pro metastazující onemocnění.
v kombinaci s inhibitorem aromatázy k léčbě žen po menopauze s metastazujícím karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory, u kterých se neuvažuje o chemoterapii. Pacientky zařazené do registrační studie nebyly dříve léčeny trastuzumabem nebo inhibitorem aromatázy

Upozornění
Při léčbě lapatinibem byly hlášeny případy snížené ejekční frakce levé srdeční komory, případy plicní toxicity zahrnující intersticiální plicní nemoc, objevila se hepatotoxicita, která může být ve vzácných případech fatální. Při léčbě lapatinibem byl hlášen průjem, včetně průjmu těžkého. Přípravek se nemá podávat současně s induktory CYP3A4, nebo současně se silnými inhibitory CYP3A4. Během léčby lapatinibem se nemá konzumovat grapefruitová šťáva.

Vedlejší účinky
Nejčastějšími nežádoucími účinky v průběhu léčby lapatinibem a kapecitabinem byly účinky gastrointestinální (průjem, nauzea a zvracení) a kožní (palmární-plantární erytrodysestézie [PPE] a vyrážka).

Dávkování
Dávkování kombinace lapatinib/kapecitabin: doporučená dávka přípravku Tyverb je 1250 mg (tj. 5 tablet) užívaných jedenkrát denně kontinuálně. Doporučená dávka kapecitabinu je 2000 mg/m²/den užívaných ve 2 dávkách po 12 hodinách ve dnech 1–14 v průběhu 21denního cyklu. Dávkování kombinace Tyverb/inhibitor aromatázy: doporučená dávka přípravku Tyverb je 1500 mg denně (tj. 6 tablet) užívaných jedenkrát denně kontinuálně.

Pro indikaci v druhé linii v kombinaci s kapecitabinem:
– úhrada přípravku Tyverb/lapatinib v této indikaci bude od 1. 8. 2011 prodloužena na jeden rok.
Pro indikaci v první linii u HER2+ a současně hormondependentního karcinomu prsu v kombinaci s letrozolem:
– úhrada přípravku Tyverb/lapatinib v této indikaci bude od 1. 8. 2011 prodloužena na jeden rok.

1.3.3 Bevacizumab v léčbě karcinomu prsu
Bevacizumab je v kombinaci s paklitaxelem indikován jako léčba první linie u nemocných s metastazujícím karcinomem prsu. Dřívější ukončení v případě projevů nesnášenlivosti.

Upozornění
V současné době není k dispozici žádný klinický ani biochemický marker, podle kterého by bylo možno vybírat nemocné k léčbě.
Hypertenze: korigovaná hypertenze není kontraindikací léčby bevacizumabem. U všech nemocných je nutné v průběhu léčby monitorovat krevní tlak, při výskytu nové (nebo zhoršení stávající) hypertenze se doporučuje přerušit léčbu bevacizumabem do úpravy hodnot.
Arteriální tromboembolie: výskyt arteriální tromboembolie (mozkové cévní příhody, přechodné ischemické ataky, infarkt myokardu) v anamnéze nebo věk nad 65 let souvisí se zvýšeným rizikem vzniku arteriálních tromboembolických příhod během léčby bevacizumabem. Proto je nutné věnovat těmto pacientům během léčby přípravkem bevacizumab zvýšenou pozornost, věk nebo pozitivní anamnéza však samy o sobě nejsou kontraindikací.

Dávkování
10 mg/kg tělesné hmotnosti každé 2 týdny nebo 15 mg/kg každé 3 týdny.
První dávka bevacizumabu by měla být podávána během 90 minut ve formě nitrožilní infuze. Jestliže je první infuze dobře snášena, druhá infuze může být podávána během 60 minut. Jestliže je dobře snášena infuze podávaná během 60 minut, všechny následující infuze mohou být podávány během 30 minut. První dávka bevacizumabu má být podána po chemoterapii, všechny následující dávky mohou být podávány před nebo po chemoterapii.

O úhradě přípravku Avastin v této indikaci ze zdravotního pojištění bylo rozhodnuto k 31. 3. 2010.

Literatura:

Howell A, Cuzick J, Baum M et al. Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completition of 5 years adjuvant treatment for breast cancer. Lancet 2005, 365, 60-62.
International Breast Cancer Study Group (IBCSG), on behalf of the Breast International Group (BIG). Letrozol vs. Tamoxifen as adjuvant endocrine therapy for postmenopausal women with receptor-positive breast cancer. BIG 1-98: A prospective randomised double-blind phase III study. The Primary Therapy of Early Breast cancer 9th International Conference in St.Gallen, Switzerland, 26January 2005. Also available as: Thurliman BJ, Keshaviah A, Mouridsen H et al BIG 1-98: Randomised double-blind phase III study to evaluate letrozol (L) vs. Tamoxifen(T) as adjuvant endocrine therapy for postmenopausal women with receptor-positive breast cancer (Abstract) J Clin Oncol (Annual Meeting Proceedings) 2005, 23, 511.
Boccardo F, Rubagotti A, Amoroso D et al. Anastrozol appears to be superior to tamoxifen in women already receiving adjuvant tamoxifen treatment. Breast Cancer Res Treat 2003, 82, 6-7.
Coombes RC, Hall E, Gibson LJ et al A randomised trial of exemestan after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer. N Engl J Med 2004, 350, 1081-1092.
Jakesz R, Kaufmann M, Ginant M et al. Benefits of switching postmenopausal women with hormone-sensitive early breast cancer to anastrozol after 2 yeras adjuvant tamoxifen: combined resultes from 3123 women enrolled in the ABCSG Trial 8 and the ARNO 95 Trial. Breast Cancer Res Treat 2004, 88, 7.
Goldhirsch A, Glick J.H, Gelber R.D, Coastes A.S. Meeting Highlights: International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2005. Annals of Oncology 2005, 16, 10, 1569-1583.
Goss PE, Ingle JN, Martino S et al. A randomised trial of letrozol in postmenopausal women after fi ve years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer. N Engl J Med 2003, 349, 1793-1802.
Citron ML,Berry DA, Cirrincione C et al Randomised trial of dose-dense versus conventionally scheduled and sequential versus concurrent combination chemotherapy as postoperative adjuvant treatment of node-positive primary breast cancer: first report of Intergroup Trial C9741/ Cancer and Leukemia Group B Trial 9741. J Clin Oncol 2003, 21, 1431-1439.
Roche H, Fumoleau P, Spielman M et al Five years analysis of PACS 01 trial: 6 cycles od FEC100 vs 3 cycles of FEC 100 followed by 3 cycles of docetaxel (D) for the adjuvant treatment of node postiive breast cancer. Breast cancer res Treat 2004, 88, 27.
Miller K. J Clin Oncol. 23: 792-799, 2005: Randomized phase III trial of capecitabine compared with bevacizumab + capecitabine in patients with previously treated metastatic breast cancer.
O‘Shaughnessy J et al. Ann Oncol 2001;12:1247-54: Randomized, Open Label, Phase III Trial of Oral Capecitabine (Xeloda) vs. a Reference Arm of Intravenous CMF (Cyclophosphamide, Methotrexate and 5-Fluorouracil) As First Line.
O‘Shaughnessy J et al. J Clin Oncol 2002;20:2812-23: Superior Survival With Capecitabine Plus Docetaxel Combination Therapy in Antracycline-Pretreated Patients With Advanced Breast Cancer: Phase III Trial Results.
O‘Shaughnessy J, Oncology, 2002 Oct°16(10 Suppl 12):17-22: Capecitabine and Docetaxel in Advanced Breast Cancer: Analyses of a Phase III Comparative Trial.´.
Slamon D.J. et al. N Eng J Med 2001; Vol 344, No 11 (March 15), 783 - 792. Use of Chemotherapy plus a Monoclonal Antipody against HER2 for Metastatic Brest Cancer that Overexpresses HER2.
Burstein H. J. et al. J Clin Oncol 2: Vol 21, No 15 (August 1), 2003: pp 2889 - 2895. Trastuzumab and Vinorelbine as First-Line Therapy for HER2-Overexpressing Metastatic Breast Cancer: Multicenter Phase II Trial With Clinical Outcomes, Analysis of Serum Tumor Markers as Predictive Factors, and Cardiac Surveillance Algorithm.
Vogel C L, Cobleigh M A, Tripathy D, et al. J Clin Oncol: Vol 20: 719 - 26. Efficacy and Safety of Trastuzumab as a single agent in First - Line Treatment of HER2 overexpressing Metastatic Breast Cancer.
Piccard - Gebhart M J et al. N Eng J Med 2005; 353: 1659-71. Trastuzumab after Adjuvant Chemotherapy in HER2 - Positive Breast Cancer
Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al: Trastuzumab plus Adjuvant Chemotherapy for Operable HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med 353 (16): 1673-1684, 2005.
E2100: Miller KD, et al. BCRT 2005;94:Abstract 3.
Goldhirsch A., Wood WC, Coates AS, Gelber RD, Thürlimann B, Senn HJ. Strategies for subtypes-dealing with the diversity of breast cancer:highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011. Annals of Oncology 22: 1736-1747, 2011.
Von Minckwitz G et al. Capecitabine vs. capecitabine + trastuzumab in patients with HER2-positive metastatic breast cancer progressing during trastuzumab treatment: The TBP phase III study (GBG 26/BIG 3-05). J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 1025 – ASCO 2008).
Gianni L et al. Neoadjuvant trastuzumab in locally advanced breast cancer (NOAH): Antitumour and safety analysis. J Clin Oncol, 25: 2007 (June 20 suppl. – ASCO 2007).
Baselga J et al. Efficacy of neoadjuvant trastuzumab in patients with inflammatory breast cancer: data from the NOAH (NeOAdjuvant Herceptin) Phase III trial. Eur J Cancer Supplements, Vol 5 No 4, Page 193 (ECCO 2007, Abstract: 2030).
Jones et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(suppl 1):S5. Abstract 12.
Kaufmann M, von Minckwitz G, Bear HD et al. Recommendation from an international expert panel on the use of neoadjuvant (primary) systemic treatment of operable breast cancer: new perspectives 2006. Ann Oncol. 2007;18(12):1927-1934.
De-Maio E et al.: Vinorelbine plus 3-weekly trastuzumab in metastatic breast cancer: a single-centre phase 2 trial. BMC Cancer, 20 Mar 2007 vol 7, no. 1, p. 50.
Jones SE, Savin MA, Holmes FA et al. Phase III Study Comparing Doxorubicin plus Cyclophosphamide with docetaxel plus cyclophosphamide as Adjuvant Therapy for operable breast Cancer J Clin Oncol 24; 2006, 5381-5387.
Langley RE, CarmichelJ, Jones Al, et al.:Phase III trial of epirubicin plus paclitaxel compared with epirubicin plus cyclophosphamide as first-line chemotherapy of metastatic breast cancer: United Kingdom Cancer research Institute. J Clin Oncol. 23: 8322-8330, 2005.
Von Minckwitz G. Zielinski C, et al. Capecitabine vs. capecitabine plus trastuzumab in patients with HER2-positive metastatic breast cancer progressing during trastuzumab treatment: The TBP phase III study (GBD 26/BIG 3-05). J Clin Oncol. 26 (May 20 suppl): Abstract 1025, 2008.
Seidman AD: Gemcitabine as single-agent therapy in the management of advanced breast cancer. Oncology 15 (Suppl 3): 11-14, 2001.
Bear HD, et al. The effect on tumor response of adding sequential preoperative docetaxel to preoperative doxorubicin and cyclophosphamide: Preliminary results from National Surgical Adjutant Breast and Bowel Project Protocol B-27. J Clin Oncol 21: 4165- 4174,2003.
Dieras V et al. Randomized paralel study of doxorubicin plus paclitaxel and doxorubicin plus cyclophosphamide as neoadjuvant treatment of patients with breast cancer. J.Clin Oncol 22: 4958-4965,2004.
Von Minckwitz G et al. In vivo chemosensitivity-adapted preoperative chemotherapy in patients with early-stage breast cancer:The GEPARTRIO pilot study. Ann Oncol 16: 56-63,2005.
Buzdar et al. J Clin Oncol 2005;23: 3676-3685.
Kelly G. Response and cardiac toxicity of trastuzumab given in conjunction with weekly paclitaxel after doxorubicin plus cyclophopshamide. Clin Breast Cancer 2006 Aug 7 (3): 237-243.
Wardley MA et al. Randomized Phase II Trial of First-Line Trastuzumab Plus Docetaxel and Capecitabine Compared With Trastuzumab Plus Docetaxel in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. J Clin Oncol. 2009 Dec 28.
Robert NJ, Eirmann W, Pienkowski T, et al: BCIRG 006: Docetaxel and trastuzumab-based regimens improve DFS and OS over AC-T in node positive and high risk node negative HER2 positive early breast cancer patients: Quality of life (QOL) at 36 months follow-up. J Clin Oncol (meeting Abstracts) 2007 25: 19647.
Di Leo A, Jerusalem G, Petruzelka L, et al. CONFIRM: a phase III, randomized, parallel-group trial comparing fulvestrant 250 mg vs fulvestrant 500 mg in postmenopausal women with estrogen receptor-positive advanced breast cancer. Program and abstracts of the 32nd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 9-13, 2009; San Antonio, Texas. Abstract 25.
Mauriac L, Piplej JE, Quaresma Albano J et al. Fulvestrant (Faslodex) versus anastrozol for the second-line treatment of advanced breast cancer in subgroups of postmenopausal women with visceral and non-visceral metastases combined resultes from two multicentric trials. Eur J Cancer 2003;39:1228-1233.
Johnson S, Piplej J, Pivot X, et al. Lapatinib combined with letrozole versus letrozole and placebo as first-line therapy for postmenopausal hormone receptor-positive metastatic breast cancer.JCO: J Clin Oncol 2009; 28:1-11.
Robertson J, Llombart-Cussac A, Rolski J. et al. Activity of fulvestrant 500 versus anastrozol 1 mg as first-line treatment for advanced breast cancer:resultes from the FIRST study. J Clin Oncol 2009;27:4530-4535.
Henderson IC,Berry DA et al: Improved outcomes from adding sequential paclitaxel but not from escalating doxorubicin dose in an adjuvant Chemotherapy Regimen for Patients with Node-Positive Primary Breast Cancer. J Clin Oncol 21:976-983,2003.
O’Shaughnessy J, Osborne C, Pippen JE et al.: Iniparib plus chemotherapy in metastatic triple-negative breast cancer. N Engl J Med 2011 Jan 20; 364(3): 205-14.
Orlando L,Cardillo A,Rocca A et al. Prolonged clinical benefit with metronomic chemotherapy in patients with metastatic breast cancer. Anticancer Drugs 2006,Sep;17(8): 961-7.
Jennifer J. Griggs, Mark R. Somerfield, Holly Anderson, N. Lynn Henry, Clifford A. Hudis, James L.: American Society of Clinical Oncology Endorsement of the Cancer Care Ontario Practice Guideline on Adjuvant Ovarian Ablation in the Treatment of Premenopausal Women With Early-Stage Invasive Breast Cancer. J Clin Oncol , 29; 3939-3942,2011.
www.esmo.org.
Cuzick J et al:Use of luteinising-hormone-releasing hormone agonists as adjuvant treatment in premenopausal patients with hormone-receptor-positive breast cancer: a meta-analysis of individual patient data from randomised adjuvant trials. Lancet 369;1711- 23,2007.

Klikněte pro zvětšení

Literatura

Cassier PA et al. A phase-III trial of doxorubicin and docetaxel versus doxorubicin and paclitaxel in metastatic breast cancer: results of the ERASME 3 study. Breast Cancer Res Treat. 2008 May;109(2):343-50.
Bontenbal M et al. Phase II to III study comparing doxorubicin and docetaxel with fluorouracil, doxorubicin, and cyclophosphamide as first-line chemotherapy in patients with metastatic breast cancer: results of a Dutch Community Setting Trial for the Clinical Trial Group of the Comprehensive Cancer Centre. J Clin Oncol. 2005 Oct 1;23(28):7081-8.
Jones SE et al. Randomized phase III study of docetaxel compared with paclitaxel in metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2005 Aug 20;23(24):5542-51.
Nabholtz JM et al. Docetaxel and doxorubicin compared with doxorubicin and cyclophosphamide as first-line chemotherapy for metastatic breast cancer: results of a randomized, multicenter, phase III trial. J Clin Oncol. 2003 Mar 15;21(6):968-75.
Chan S et al. Phase III study of gemcitabine plus docetaxel compared with capecitabine plus docetaxel for anthracycline-pretreated patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2009 Apr 10;27(11):1753-60.
Rivera E et al. Phase 3 study comparing the use of docetaxel on an every-3-week versus weekly schedule in the treatment of metastatic breast cancer. Cancer. 2008 Apr 1;112(7):1455-61.
Albain KS et al. Gemcitabine plus Paclitaxel versus Paclitaxel monotherapy in patients with metastatic breast cancer and prior anthracycline treatment. J Clin Oncol. 2008 Aug 20;26(24):3950-7.
Seidman AD et al. Randomized phase III trial of weekly compared with every-3-weeks paclitaxel for metastatic breast cancer, with trastuzumab for all HER-2 overexpressors and random assignment to trastuzumab or not in HER-2 nonoverexpressors: final results of Cancer and Leukemia Group B protocol 9840. J Clin Oncol. 2008 Apr 1;26(10):1642-9.
Miller K et al. Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2007 Dec 27;357(26):2666-76.
Langley RE et al. Phase III trial of epirubicin plus paclitaxel compared with epirubicin plus cyclophosphamide as first-line chemotherapy for metastatic breast cancer: United Kingdom National Cancer Research Institute trial AB01. J Clin Oncol. 2005 Nov 20;23(33):8322-30.
Zielinski C et al. Gemcitabine, epirubicin, and paclitaxel versus fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide as first-line chemotherapy in metastatic breast cancer: a Central European Cooperative Oncology Group International, multicenter, prospective, randomized phase III trial. J Clin Oncol. 2005 Mar 1.
Vici P et al. A phase II trial of docetaxel and vinorelbine in patients with advanced breast cancer previously treated with anthracyclines. Oncology. 2008;75(3-4):175-81.
Campone M et al. Phase II study of vinorelbine (alternating intravenous and oral) in combination with docetaxel as first-line chemotherapy in metastatic breast cancer. Cancer Chemother Pharmacol. 2009 Apr;63(5):937-43.
Savio G et al. Treatment of metastatic breast cancer with vinorelbine and docetaxel. Am J Clin Oncol. 2006 Jun;29(3):276-80.
Finek J et al. A phase II trial of oral vinorelbine and capecitabine in anthracycline pretreated patients with metastatic breast cancer. Anticancer Res. 2009 Feb;29(2):667-70.
Bayo-Calero JL et al. A phase II study of weekly vinorelbine and trastuzumab in patients with HER2-positive metastatic breast cancer. Clin Breast Cancer. 2008 Jun;8(3):264-8.
Estévez LG et al. A Phase II study of capecitabine and vinorelbine in patients with metastatic breast cancer pretreated with anthracyclines and taxanes. Clin Breast Cancer. 2008 Apr;8(2):149-54.
De Maio E et al. Vinorelbine plus 3-weekly trastuzumab in metastatic breast cancer: a single-centre phase 2 trial. BMC Cancer. 2007 Mar 20;7:50.
Martín M et al. Gemcitabine plus vinorelbine versus vinorelbine monotherapy in patients with metastatic breast cancer previously treated with anthracyclines and taxanes: final results of the phase III Spanish Breast Cancer Research Group (GEICAM) trial. Lancet Oncol. 2007 Mar;8(3):219-25.
Chan A et al. Vinorelbine plus trastuzumab combination as first-line therapy for HER 2-positive metastatic breast cancer patients: an international phase II trial. Br J Cancer. 2006 Oct 9;95(7):788- 93.
Serin D et al. Vinorelbine alternating oral and intravenous plus epirubicin in first-line therapy of metastatic breast cancer: results of a multicentre phase II study. Br J Cancer. 2005 Jun 6;92(11):1989- 96.
Vici P et al. First-line treatment with epirubicin and vinorelbine in metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2002 Jun 1;20(11):2689-94.
Blajman C et al. A prospective, randomized Phase III trial comparing combination chemotherapy with cyclophosphamide, doxorubicin, and 5-fluorouracil with vinorelbine plus doxorubicin in the treatment of advanced breast carcinoma. Cancer. 1999 Mar 1;85(5):1091-7.
O´Shaughnessy JA et al. Randomized, open-label, phase II trial of oral capecitabine (Xeloda) vs. a reference arm of intravenous CMF (cyclophosphamide, methotrexate and 5-fluorouracil) as firstline therapy for advanced/metastatic breast cancer. Ann Oncol. 2001 Sep;12(9):1247-54.
O‘Shaughnessy J et al. Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracycline-pretreated patients with advanced breast cancer: phase III trial results. J Clin Oncol. 2002 Jun 15;20(12):2812-23.
Stockler MR et al. A randomized trial of capecitabine given intermittently rather than continuously compared to classical CMF as first-line chemotherapy for advanced breast cancer. J Clin Oncol 25 (Suppl) (2007) [abstract 1031].
von Minckwitz G et al. Trastuzumab beyond progression in human epidermal growth factor receptor 2-positive advanced breast cancer: a german breast group 26/breast international group 03-05 study. J Clin Oncol. 2009 Apr 20;27(12):1999-2006.
Cameron D et al. A phase III randomized comparison of lapatinib plus capecitabine versus capecitabine alone in women with advanced breast cancer that has progressed on trastuzumab: updated efficacy and biomarker analyses. Breast Cancer Res Treat. 2008 Dec;112(3):533-43.
Vogel CL et al. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2002 Feb 1;20(3):719-26.
Slamon DJ et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med. 2001 Mar 15;344(11):783-92.
Marty M et al. Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 study group. J Clin Oncol. 2005 Jul 1;23(19):4265-74.
Kaufman, B: On behalf of the TAnDEM investigators. Trastuzumab + anastrozole in postmenopausal women with HER2-positive, HR-positive MBC: results of the TAnDEM study. Ann Oncol 17: LBA2, 2006.
Baselga J et al. Phase II study of efficacy, safety, and pharmacokinetics of trastuzumab monotherapy administered on a 3-weekly schedule. J Clin Oncol. 2005 Apr 1;23(10):2162-71.