Zásady cytostatické léčby

37. Číselné podklady pro plánování nákladů léčebné péče v onkologii - analýzy dostupných populačních dat a predikce pro rok 2012

Souhrn

Článek shrnuje analýzy dostupných populačních dat ČR provedené s cílem předikovat incidenci a prevalenci pacientů s vybranými onkologickými diagnózami pro rok 2012. Základem pro predikce jsou populační epidemiologická data (Národní onkologický registr ČR, viz též www.svod.cz), dále demografická data ČR a registr zemřelých ČR. Populační predikce incidence a prevalence jsou korigovány pravděpodobnostními modely přežití a panelem expertů České onkologické společnosti ČLS JEP, což umožňuje spolehlivý odhad počtu pacientů, kteří v roce 2012 pravděpodobně absolvují určitou fázi protinádorové terapie. Predikce jsou dostupné pro celou populaci ČR a dále i pro jednotlivé regiony, resp. spádové oblasti komplexních onkologických center. Kromě epidemiologických charakteristik modely predikují i měsíční prevalenci léčených pacientů. Odhady respektují věk pacienta a klinické stadium onemocnění a jsou korigovány s ohledem na měnící se demografické parametry české populace. Zvláštní pozornost je věnována odlišení nově diagnostikovaných pokročilých stadií zhoubných nádorů, a dále relapsům a progresím dříve diagnostikovaných onemocnění. Prezentované odhady jsou primárně zaměřeny na nejpočetnější diagnostické skupiny zhoubných novotvarů.

Článek zpracoval autorský kolektiv pod vedením:

doc. RNDr. L. Dušek, Ph.D.; prof. MUDr. R. Vyzula, CSc.; prof. MUDr. J. Abrahámová, DrSc.;
doc. MUDr. J. Fínek, CSc.; prof. MUDr. L. Petruželka, CSc.; prof. MUDr. Jiří Vorlíček, CSc., dr. h. c.

Autorský kolektiv – analýza dat:

RNDr. O. Májek; RNDr. T. Pavlík, Ph.D.; RNDr. J. Mužík, Ph.D.; Mgr. J. Koptíková, Ph.D.; bc. Denisa Malušková; doc. RNDr. L. Dušek, Ph.D.

Rada odborných garantů (abecedně):

prof. MUDr. J. Abrahámová, DrSc.; prof. MUDr. M. Babjuk, CSc.; doc. RNDr. L. Dušek, Ph.D.; prim. MUDr. D. Feltl, Ph.D.; doc. MUDr. J. Fínek, CSc.; doc. MUDr. M. Hajdúch, CSc.; prof. MUDr. V. Kolek, DrSc.; prof. MUDr. M. Marel, CSc.; prof. MUDr. B. Melichar, Ph.D.; prof. MUDr. J. Petera, CSc.; prim. MUDr. K. Petráková, CSc.; prof. MUDr. M. Pešek, CSc.; prof. MUDr. L. Petruželka, CSc.; prof. MUDr. M. Ryska, CSc.; Prof. MUDr. A. Ryška, Ph.D.; prim. MUDr. Jana Prausová, Ph.D.; prof. MUDr. J. Skřičková, CSc.; MUDr. M. Šafanda; doc. MUDr. V. Študent, CSc.; prof. MUDr. Jiří Vorlíček, CSc., dr. h. c.; prof. MUDr. R. Vyzula, CSc.; prof. MUDr. P. Zatloukal, CSc.

Zdrojová data

Predikce využívají pouze validní populační data, oficiálně získaná od zákonem určených správců. Data jsou analyzována v anonymizované podobě. Konkrétně jde o následující zdroje:

Národní onkologický registr ČR (správce a poskytovatel dat: ÚZIS ČR). Standardně sbíraná epidemiologická databáze o zhoubných nádorech s téměř 1,7 mil. záznamů od roku 1977. Populační data jsou k dispozici k roku 2008, situace v následujících letech je předmětem predikcí.

Demografická data populace ČR a registr zemřelých (správce a poskytovatel dat: ČSÚ ČR) tvoří nepostradatelnou informační základnu pro prediktivní hodnocení epidemiologických dat.

Expertní odhady zaměřené na hodnoty, které není možné z populačních dat věrohodně získat: pravděpodobnost diseminovaných relapsů u různých stadií onemocnění v různou dobu od ukončení primární terapie a pravděpodobnost absolvování různých linií léčby u metastatických onemocnění.

Definice referenčního souboru dat pro klinicky relevantní predikce onkologické zátěže

Korektní definice referenčních dat je základem věrohodnosti analýz, což je zvláště významné u prediktivních modelů. Chceme-li populační data využít pro hodnocení výsledků a nákladů péče, musíme z dostupných zdrojů čerpat údaje s jistým omezením:

Data musí být aktuální a musí reflektovat současnou situaci zdravotnictví. Historické trendy mohou být velmi zavádějící.

Zásadní jsou údaje od pacientů, kteří skutečně prošli zdravotnickým zařízením a byli léčeni. Počty pacientů diagnostikovaných např. při pitvě sice mají epidemiologický význam, ale hodnocení nákladů a výsledků péče nijak neovlivňují.

Této analýze jsme podrobili Národní onkologický registr ČR (NOR). Z důvodu aktuálnosti jsme rozsah analyzovaných dat omezili na období 1995–2008, kdy v databázi NOR můžeme pracovat s validními záznamy podle novějších verzí klasifikace TNM. Data z tohoto období představují dostatečně velký vzorek pro populační analýzy (Obr. 1). Velmi podstatné je vyčlenění záznamů o pacientech s nedokončenou diagnostikou v důsledku odmítnutí léčby, komplikací nebo časného úmrtí, neboť tyto záznamy by zkreslovaly analýzy o nákladech na protinádorovou terapii. Ve shodě s literaturou byla použita hranice časného úmrtí do 1 měsíce od diagnózy..

Výsledkem auditu dostupných populačních dat je tedy referenční soubor kvalitních a věrohodných záznamů, které zachycují léčbu a výsledky léčby u pacientů s řádně dokončenou diagnostikou. Jak dokumentuje obr. 1, i následná separace protinádorově léčených a neléčených pacientů ještě stále poskytuje dostatečně velký vzorek pro populační analýzy.

Obrázek 1: Navržená cesta k referenčnímu souboru populačních dat pro predikce onkologické zátěže (Národní onkologický registr ČR, 1995–2008)

Stručný metodický popis provedených výpočtů

Cílem prediktivních modelů je dospět ke spolehlivému odhadu počtu pacientů žijících v daném období a vyžadujících protinádorovou terapii. Podle podílu klinických stadií u žijících pacientů lze následně při znalosti možných scénářů léčby odhadnout i očekávané náklady. Jelikož u populačních registrů dostáváme data vždy s jistým zpožděním, jsou níže uvedené odhady prováděny prospektivně:

Odhady incidence a mortality. Odhady byly provedeny jednak pro celková data (dle onkologických diagnóz) a jednak odděleně pro klinická stadia. Metodika vychází z epidemiologických trendů za známé období a koriguje je s ohledem na pravděpodobné demografické změny populace. Byl použit Poissonův regresní model s odhady doplněnými intervaly spolehlivosti.

Odhad prevalence pacientů s protinádorovou terapií. Výpočet kombinuje odhady počtu nově diagnostikovaných pacientů v budoucích letech a pravděpodobnost x-letého přežití u pacientů diagnostikovaných v předchozích letech. Jde o vícesložkový model kombinující regresní odhady incidence a analýzy x-letého přežití s tím, že pouze určitá část pacientů diagnostikovaných v minulých letech přežije do hodnoceného roku (celková prevalence) a dále pouze určitá část z nich prodělá relaps nebo progresi onemocnění, a je tedy v daném roce opět protinádorově léčena.

Odhad x-letého přežitá onkologicky nemocných pacientů. Výpočet odhaduje x-leté přežití analýzou kohort definovaných 5ti letým časovým intervalem. Tato šířka intervalu defi nující jednu kohortu je standardně využívána i v mezinárodních studiích (Berrino a kol., 2007).

Odhad četnosti (pravděpodobnosti) relapsu nebo progrese nádorového onemocnění v daném roce. Velmi podstatný parametr, nezbytný pro predikci počtu pacientů léčených pro relaps nebo progresi základního onemocnění. Při konstrukci těchto odhadů byla využita data o mortalitě na zhoubné nádory z NOR a z registru zemřelých. Ze záznamů o úmrtí pacienta z důvodu základního onkologického onemocnění lze odvodit četnost relapsů, a tedy i pravděpodobnost jejich nastání do 1., 2., .... x. roku od primární diagnózy. Populační odhady byly nezávisle ověřeny pomocí odhadů provedených vybranou skupinou klinických expertů.

Lokalizace odhadů pro regiony ČR

Veškeré predikce byly následně lokalizovány pro spádové oblasti komplexních onkologických center. Při těchto dílčích výpočtech je zohledňována především epidemiologická situace v daném regionu, ze které se odvozují váhy pro rozdělení populačních predikcí incidence a mortality.

Predikce měsíční prevalence léčených

Výše popsané metodické kroky umožňují stanovit měsíční prevalenci pacientů na určité léčbě. Tyto predikce jsou cenným základem pro plánování léčebné péče ve spádových oblastech KOC. Počet pacientů podstupujících danou léčbu je roven součinu incidence pacientů nově zahajujících léčbu (v průběhu roku) a střední délky trvání léčby. Pro účel těchto výpočtů jsou populační data doplněna záznamy klinických registrů ČOS ČLS JEP (www.registry.cz). Měsíční prevalence pacientů léčených cílenou terapií je u většiny preparátů dlouhodobě stabilní, především její modelový populační odhad. Doba trvání léčby je při standardních klinických postupech v průměru dlouhodobě stejná a počet pacientů, kteří by měli být pro určitou léčbu indikováni se také skokově nemění. Z těchto důvodů jsou odhady prevalence léčených neměnné ve srovnání např. s rokem 2011.

Analýza rizik a pravděpodobnost zkreslení

Veškeré níže uvedené odhady jsou odvozené z populačních epidemiologických dat. Z této skutečnosti plyne i jistá neurčitost a bodové odhady jsou tedy doplněny 90% intervalem spolehlivosti. Každý jednotlivý bodový odhad musí být interpretován neoddělitelně od těchto pravděpodobnostních limitů, které vyjadřují jeho statistickou spolehlivost a zabrání zkreslením. Přesnost predikcí na úrovni regionů může být u některých méně častých diagnóz a klinických stadií snížena v důsledku malé velikostí vzorku. I přes tento fakt byly predikce dělány na všech pod-souborech striktně stejnou metodikou a regionální odhady jsou tedy kalkulovány tak, že se v celkovém součtu shodují s populačními odhady.

Literatura:

Agresti A. (2002): Categorical data analysis, Wiley-interscience

Brenner H., Arndt V. (2005): Long-term survival rates of patients with prostate cancer in the prostate-specific antigen screening era: population-based estimates for the year 2000 by period analysis. J. Clin. Oncol., 23(3), 441–447.

Berrino F., DeAngelis R., Sant M. et al.(2007): Survival for eight major cancers and all cancers combined for European adults diagnosed in 1995-99: results of the EUROCARE-4 study. Lancet Oncology, published online in August 21, 2007: http://oncology.thelancet.com.

Cantor A.B. (2001): Projecting the standart error of the Kaplan-Meier estimator, Statistics in medicine, 20: 2091-2097

Capocaccia R., De Angelis R. (1997): Estimating the completeness of prevalence based on cancer registry data, Statistics in medicine, 16: 425-440

Capocaccia R. et al. (2002): Measuring prevalence in Europe: the EUROPREVAL project, Annals of Oncology, 13: 831-839

dos Santos Silva I. (1999): Cancer Epidemiology: Principles and Methods. International Agency for Research on Cancer: Lyon.

Dušek L., Žaloudík J. (Eds.): Hodnocení zdravotnických technologií v onkologii. Klinická onkologie 17 – Supplement 2004, 104 s. ISSN 0862 – 495 X.

Dušek L., Žaloudík J., Indrák K. (2006) Informační zázemí pro využití onkologických populačních dat v ČR. Zvláštní vydání Klinické onkologie 1/2007, 200 s., ISSN 0862-495X.

Dyba T., Hakulinen T. (2000): Comparison of differenet approaches to incidence prediction based on simple interpolation techniques, Statistics in medicine, 19: 1741-1752

Esteve J., Benhamou E., Raymond L. (1994): Statistical Methods in Cancer Research Volume IV: Descriptive Epidemiology, Lyon, International Agency for Research on Cancer.

Fletcher H., Fletcher S. (2005): Clinical Epidemiology: The Essentials, Baltimore, Lippincot Williams and Wilkins.

Freeman J., Hutchison GB (1980): Prevalence, incidence and duration. Am J Epidemiol, 112, 707-23.

Gail M.H., Kesser L., Midthune D., Scoppa S. (1999): Two approaches for estimation disease prevalence from Population-based registries of incidence and total mortality, Biometrics, 55: 1137-1144

Hakulinen T., Dyba T. (1994): Precision of incidence predictions based on Poisson distributed observations, Statistics in medicine, 13: 1513-1523

Chambers J.M. , Hastie T.J. (eds.) (1991): Statistical models in S, Chapman& Hall/CRC

Lutz et al. (2003): Cancer prevalence in Central Europe: the EUROPREVAL study, Annals of Oncology, 14: 313-322.

Mariotto A.B., Yabroff K.R., Feuer E., De Angelis R., Brown M. (2006): Projectiong the number of patients with colorectal carcinoma by phase of care in US: 2000-2020, Cancer causes control, 17: 1215-1226.

Mariotto A. Waren J.L., Knopf K.B., Feuer E.J. (2003): The prevalence of patients with colorectal carcinoma under care in the U.S., Cancer, 98: 1253-1261

Møller B., Weedon-Fekjæer H., Haldorsen T. (2005).: Empirical evaluation of prediction intervals for cancer incidence. BMC Medical Reasearch Methodology. 5:21 http://www.biomedcentral.com/1471-2288/5/21

Pohar M., Stare J. (2006): Relative survival analysis in R, Computer methods and programs in biomedicine, 81: 272-278

Verdecchia A., De Angelis Giovanni, Capocaccia R. (2002): Estimation and projection of cancer prevalence from cancer registry data. Statistics in medicine, 21: 3511-3526

Výsledky - datové podklady: predikce léčebné zátěže pro rok 2012

A. Predikce celkové epidemiologické a léčebné zátěže

Populační predikce epidemiologických charakteristik jsou uvedeny v tabulce 1 (celková incidence) a v tabulce 2 (celková prevalence). Z výsledků je patrné, že modely pracují i se záznamy populačního registru, které nemají uvedeno klinické stadium onemocnění. Tento přístup má především epidemiologický význam, neúplné záznamy nejsou dále kalkulovány při odhadu počtu protinádorově léčených osob. Chybějící údaj o klinickém stadiu v době onemocnění může mít objektivní příčinu (velmi pokročilý stav onemocnění a časné úmrtí pacienta, odmítnutí léčby pacientem, apod.) nebo jde o chybu v populačních záznamech. Chybovost dat NOR ČR je z tohoto hlediska únosná, problematické záznamy představují méně než 5 % celkového obsahu databáze. Predikce počtu pacientů protinádorově léčených v roce 2012 jsou uvedeny v celkovém shrnutí v tabulce 3.

Tyto populační odhady jsou doplněny přílohou č. 1, která obsahuje podrobný tabulkový přehled predikované onkologické zátěže v jednotlivých regionech ČR.

B. Predikce léčebné zátěže s ohledem na cílenou terapii zhoubných nádorů

Predikce onkologické zátěže s ohledem na indikaci cílené terapie jsou každoročně kalkulovány na základě požadavků plátců zdravotní péče ČR. Predikce slouží k plánování nákladů v tomto segmentu léčby a jsou také základnou pro monitoring poskytované péče v komplexních onkologických centrech.

Predikce incidence i prevalence léčených pacientů zahrnují všechny zhoubné nádory včetně dalších primárních nádorů u téhož pacienta. Tabulka 4 shrnuje incidenci léčených pacientů dle jednotlivých indikací cílené terapie. Data vycházejí z klinicky korigovaných epidemiologických odhadů počtu pacientů zahajujících nově v roce 2012 daný typ léčby. Všechny odhady jsou doplněny 90 % intervalem spolehlivosti (v závorkách). Podrobné zdůvodnění lze nalézt v originálních zprávách odborné společnosti.

Tabulka 5 shrnuje predikce měsíční prevalence pacientů léčených v jednotlivých regionech, resp. v jednotlivých Komplexních onkologických centrech ČR. Tyto odhady vycházejí z populačních dat po korekci panelem expertů ČOS ČLS JEP. Dalším zdrojem dat jsou klinické registry ČOS (střední doba léčby jednotlivými preparáty, údaje o přežití pacientů).

Celkové predikce měsíční prevalence pacientů léčených cílenou léčbou jsou lokalizovány pro jednotlivé kraje a komplexní onkologická centra. Tyto podklady shrnuje tabulková příloha č. 2.