Zásady cytostatické léčby
4. Zhoubný novotvar žaludku (C16)
Tis,T1a,T1b NO, M0
- primární léčba je chirurgická, následně sledování.
T2-4 nebo N+ M0, potenciálně resekabilní karcinomu žaludku a gastroesofageální junkce
- perioperativní chemoterapie nebo primárně chirurgická léčba. Cílem je R0 resekce. Perioperativní chemoterapie zvyšuje počet radikálních operací. Efektivitu neoadjuvantní chemoterapie na bazi 5-FU/cisplatina prokazují výsledky tří randomizovaných studií fáze III ( studie MAGIC, EORTC 40954, ACCORD). Standardem nyní je režim ECF perioperačně ( 3cykly před a 3 cykly po operaci) nebo ECX,
- nádory T2N0 high risk skupina: po radikální operaci adjuvantně chemoradioterapie s využitím 5-FU a leukovorinu nebo ECF v případě perioperační chemoterapie. Bez přítomnosti rizikových faktorů dále sledování,
- T3,T4 nebo N+: po radikální operaci chemoradioterapie s využitím 5-FU a leukovorinu (Studie Intergroup trial INT0116 update po 10 letech, ASCO 2009 prokázala zlepšení OS (HR=1,32) a DFS (HR=1,51)), nebo ECF v případě perioperační chemoterapie.
- po radikální resekci, včetně D2 lymfadenektomie, adjuvantní chemoterapie oxaliplatina + kapecitabin (XELOX) 8 cyklů.(16)
Preferovanou léčebnou metodou lokálně pokročilých adenokarcinomů distálního jícnu a gastroezofageální junkce je předoperační chemoradioterapie.(15)
Stadium IV (T1-4 N0-3 M1)
Paliativní chemoterapie zlepšuje kvalitu života a OS ve srovnání s BSC. Single agent chemoterapie nemá vliv na přežívání. Preferuje se kombinovaná léčba na bázi fluorouracilu a cisplatiny. Z dalších cytostatik je možno použít epirubicin, docetaxel, etoposid, irinotecan. Preferuje se účast v klinické studii. Neexistuje standardní chemoterapie 2.line.
Chemoterapie 1. linie
ECF je základním referenčním režimem. DCF je pro výraznou toxicitu vyhrazen pro pacienty ve výborném výkonostním stavu. Kapecitabin – efektivita a dobrá tolerance byla prokázána ve studiích fáze III (REAL-2 a ML17032). Recentní metaanalýza prokázala superioritu v přežívání ve srovnání s kontinuální 5-FU. Ve studii REAL2 byla prokázána také srovnatelná účinnost režimů ECF, ECX, EOX, EOF. Kombinace s oxaliplatinou EOX vs ECF prokázala prodloužení OS (11,2 vs 9,9měs, HR 0,80, 95% CI 0,66-0,97, p=0,02), substituce oxaliplatinou vedla ke snížení počtu trombembolických příhod. Kombinace FLO vs FLP neprokázala prodloužení OS, ale signifikantně nižší toxicitu a ve skupině pacientů nad 65 let vyšší RR, PFS a prodloužení OS.
Cílená biologická léčba 1. linie
Trastuzumab v kombinaci s kapecitabinem nebo 5-fluorouracilem a cisplatinou je indikován k léčbě pacientů s HER2-pozitivním metastazujícím adenokarcinomem žaludku nebo gastroesofageálního spojení, kteří dosud nebyli léčeni pro metastazující onemocnění.
Trastuzumab by měl být podáván pouze pacientům s metastazujícím zhoubným onemocněním žaludku, jejichž nádory mají zvýšenou expresi HER2. Všichni pacienti musí mít validní laboratorní metodou v referenční laboratoři prokázanou HER2+ s výsledkem IHC3+ a/nebo IHC2+ potvrzenou pozitivním výsledkem SISH nebo FISH. Trastuzumab byl u této podskupiny pacientů zaregistrován na základě výsledků klinické studie ToGA.
Chemoterapie 2. linie
Režimy na bázi irinotecanu možno použít u pacientů s prokázanou chemorezistencí či intolerancí platinového derivátu. Studie fáze II prokazují efektivitu taxánů a irinotekanu.
Paliativní biologická léčba ascitu
Katumaxomab (REMOVAB) je trojfunkční hybridní monoklonální protilátka, která je specificky zaměřena proti adhezní molekule epitelových buněk (EpCAM) a antigenu CD3.
***REMOVAB je indikován k intraperitoneální léčbě maligního ascitu u pacientů s EpCAM pozitivními karcinomy, kde není k dispozici standardní terapie nebo již není dále použitelná.
Adjuvantní chemoradioterapie – protokol SWOG – 9008
| dávka (mg/m2) | způsob podání /INT - 0116 | den | opakování cyklu | |
| chemoradioterapie I., IV., V. cyklus chemoterapie | ||||
| leukovorin 5-FU |
20 425 |
i.v. bolus i.v. bolus |
1.–5. 1.–5. |
před ozařováním a po jeho skončení |
| chemoterapie ke konkomitanci II. cyklus | ||||
| leukovorin 5-FU |
20 400 |
i.v. bolus i.v. bolus |
1.–4. 1.–4. |
à 4 týdny |
| chemoterapie ke konkomitanci z radioterapií III. cyklus | ||||
| leukovorin 5-FU |
20 400 |
i.v. i.v. |
1.–3. 1.–3. |
|
|
Poznámka: první cyklus před zahájením radiace, cykly 2–3 v jejím průběhu, cykly 4–5 po jejím skončení |
||||
Definitivní chemoradioterapie – režimy citované v rámci léčby nádorů jícnu na straně 43 |
||||
| perioperační chemoterapie ECF - režim – viz níže 3 cykly před a 3 cykly po operaci |
||||
| paliativní chemo(bio)terapie **trastuzumab kapecitabin cisplatina nebo 5-FU cisplatina |
8 mg/kg nasycovací dávka následovaná 6 mg/kg 1000mg/m2 80 mg/m2 800mg/m2 80mg/m2 |
p.o. ve 2 denních dávkách i.v. i.v. infuze kont. i.v. |
1. 1.–14. 1. 1.–4. 1.–4. |
à 3 týdny à 3 týdny à 3 týdny à 4 týdny à 4 týdny |
| ELF leukovorin etoposid 5-FU |
300 120 500 |
10 min i.v. infuze 50 min i.v. infuze i.v. bolus |
1.–3. 1.–3. 1.–3. |
à 3 týdny |
| ECF epirubicin cisplatina 5-FU |
50 60 200 |
15 min i.v. infuze i.v. infuze kont. i.v. infuze |
1. 1. do progrese onemocnění, nejvíce 24 týdnů |
à 3 týdny |
| XP *kapecitabin cisplatina |
1000 80 |
p.o. 2× denně i.v. infuze |
1.–14. 1. |
à 3 týdny |
| ECX *kapecitabin cisplatina epirubicin |
625 60 50 |
p.o. 2× denně i.v. infuze i.v. bolus |
kontinuálně 1. 1. |
à 3 týdny |
| DCF *docetaxel cisplatina 5-FU |
75 75 750 |
i.v. infuze 1 h i.v. infuze 1–3 h kont. i.v. infuze |
1. 1. 1.-5. |
à 3 týdny |
| cisplatina *irinotekan |
80 200 |
i.v. infuze i.v. infuze |
1. 2. |
à 3 týdny |
| FLO *oxaliplatina leukovorin 5-FU |
85 200 2600 |
i.v. i.v. 24 h i.v. |
2 h 2 h 1. |
à 2 týdny |
| EOX epirubicin *oxaliplatina kapecitabin |
50 130 625 |
i.v. i.v. p.o. |
1. 1. 1.–14. |
à 3 týdny |
* O úhradě přípravků kapecitabin, oxaliplatina ze zdravotního pojištění v této indikaci nebylo k 1. 2. 2012 rozhodnuto.
**Úhrada trastuzumabu spadá do celkového paušálu zdravotnického zařízení.
*** O úhradě přípravku removab ze zdravotního pojištění v této indikaci nebylo k 1. 2. 2012 rozhodnuto.
| studie | Fáze/linie | kombinace | RR% | PFS měs. | OS měs. |
| ToGA HER 2 pozitivní9 | III/I. |
FP+T vs FP p=0,0017 |
47,3 vs 34,5 |
13,8 vs 11,1 p=0,0046 |
|
| ML 1703210 |
III/I. |
XP vs FP |
41 vs 29 |
5,6 vs 5 |
10,5 vs 9,3 p=NS |
| REAL211 |
ECF EOF ECX EOX |
9,9 9,3 9,9 11,2 |
|||
| ECF vs FAMTX | 45 vs 21 |
8,7 vs 5,7 |
|||
| AIO12 |
III/I. |
FLO vs FLP > 65 let |
35 vs 25 41 vs 17 |
5,8 vs 3,9 6 vs 3 |
10,7 vs 8,8 13,9 vs 7,2 p=NS |
| V32513 | III/I. | DCF vs CF | 37 vs 25 | 9,2 vs 8,6 | |
| AIO14 |
III/II. |
Irinotecan vs BSC |
4,1 vs 2,4 p=0,02 |
Katumaxomab (REMOVAB) – trojfunkční myší-potkaní hybridní protilátka, která je specificky zaměřena proti adhezní molekule epitelových buněk (EpCAM a antigenu CD3).
Indikace
- léčba maligního ascitu u pacientů s EpCAM pozitivními karcinomy, kde není k dispozici standardní terapie nebo již není dále použitelná (pacienti KI ≥ 60),
- pacientů se symptomatickým maligním ascitem při postižení epiteliálním karcinomem, s nutností opakované paracentézy,
- rezistentní k chemoterapii.
Hypersenzitivita na katumaxomab nebo na kteroukoliv pomocnou látku tohoto přípravku.
Nežádoucí účinky
SIRS (Syndrom systémové zánětlivé odpovědi): horečka, tachykardie, tachypnoe, leukocytóza během prvních 24 hodin po infuzi, v premedikaci před samotnou aplikací paracetamol 1000 mg i.v, další podpůrná medikace: analgetika, antipyretika, nesteroidní antiflogistika.
Další NÚL: bolesti břicha, subileus, ileus (6%), cytolytická hepatitída, hyperbilirubinémie, infekce, iontová dysbalance (hypokalémie, hyponatrémie, hypokalcémie), anorexie, stomatitis, nauzea, vomitus, průjem, lymfopenie, anémie, leukocytóza, trombocytóza, astenie, bolesti hlavy, nespavost, rush, artralgie, myalgie, zimnice a třesavka atd.
Dávkování
- dávka 10 ug v den 0.
- dávka 20 ug v den 3.
- dávka 50 ug v den 7.
- dávka 150 ug v den 10.
O úhradě přípravku ze zdravotního pojištění nebylo k 1. 2. 2012 rozhodnuto.
Literatura:
- NCCN Guidelines-v.2.2011. Gastric Cancer.
- ESMO Clinical Recommendations, Annals of Oncology 2010.
- Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J: et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction.N Engl J Med 2001;345(10):725-730.
- Cunningham D,Allum WH, Stenning SP et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med 2006;355(1):11-20.
- Boige V, Pignon JP, Saint-Aubert et al.Final results of a randomized trial comparing preoperative 5-FU to surgery alone in adenocarcinoma of the stomach and Loir esofagus:FNLCC ACCORD07-FFCD 9703 trial. J Clin Oncol2007;25(18S):4510 abstract.
- Okines AFC NA, McCloud P,Kang Y,Cunningham D.Meta-analysis of the REAL-2 and ML17032 trials comparing capecitabine with 5-FU in advanced oesofago-gastric cancer. Annals od Oncology 2008;19 suppl8:viii169(Abstr513PD).
- Van Cutsem E,Van de Velde C, Roth A, Lordick F et al: EORTC-gastrointestinal group. Expert opinion on management of gastrin and gastro-oesophageal junction adenocarcinoma on behalf of the EORTC-gastrointestinal cancer group.Eur J Cancer.2008Jan;44(2):182-94.
- Ajani J.Review of capecitabine as oral treatment of gastrin, gastroesophageal cancers. Cancer.2006;107:221-231.
- VanCutsem. JCOMeeting Abstracts.2009;27:LBA4509
- Kang,ASCO2006. Ann Oncol.2009;20:666-673.
- Cunningham. NEJM2008;358:36-46. Cunningham, JCO 1997;Br J Cancer 1999.
- Al-Batran, JCO2008;26:1435-1442.
- VanCutsem, JCO2006;24:4991-4997.
- Thuss-Patience. ASCO2009, JCO Meeting Abstracts.2009;27:4540
- Stahl M, Walz MK, Stuschke M et al. Phase III comparison of preoperative chemotherapy compared with chemoradiotherapy in patiens with locally advanced adenocarcinoma of the esophagogastric junction. J of Clin Oncol 2009;27:851-856.
- Bang Y, Kim W, Yang H, Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for Bystric cancer: Result of the phase III CLASSIC trial, ASCO 2011, Abstrakt No LBA4002.