Slibný účinek Bortezomibu v léčbě Hodgkinových lymfomů.

Hodgkinovy lymfomy tvoří méně než 1% všech zhoubných novotvarů, nicméně přibližně 30% nově diagnostikovaných lymfomů. Navzdory velmi dobré histologické klasifikaci a známému a předvídatelnému klinickému průběhu, je nezbytné hledat nové alternativní přístupy k léčbě zejména pro pacienty neodpovídající na klasickou terapii. Pozitivní efekt bortezomibu (PS-341), patřícího do skupiny inhibitorů proteazomu, už byl prokázán v léčbě některých nádorových onemocnění, zejména myelomu a karcinomu pankreatu. Předpokládaný mechanismus působení bortezomibu u Hodgkinových lymfomů je založen na inhibici degradace IkappaB vedoucí k inhibici aktivace NFkappaB. Hlavní efekt bortezomibu při léčbě nádorových onemocnění je jeho schopnost potenciace již používaných protinádorových látek a zvyšování chemosensitivity nádorových buněk k jejich působení.
V naší studii jsme sledovali účinky bortezomibu samostatně i v kombinaci s běžně užívanými cytostatiky na proteiny signální hlavních biochemických dráhy p53, NFkappaB a apoptózy ve čtyřech buněčných liniích odvozených z Hodgkinových lymfomů (L-540, L-428, L-1236, KM-H2).
Působením bortezomibu byla ovlivněna aktivace proteinu p21^WAF1 regulace hladiny proteinů MDM2 a NFkappaB v závislosti na statutu p53. Prokázali jsme také bortezomibem vyvolanou apoptózu u všech sledovaných buněčných linií. Překvapivým výsledkem pak byl jen minimální efekt na hladinu stresového proteinu Hsp 90, což je v rozporu s výsledky publikovanými při studiu působení bortezomibu na myelomy, u kterých bortezomib indukoval expresi Hsp90, Hsp70 a Hsp27. Možným vysvětlením je, že u Hodgkinových lymfomů dochází k aktivaci stresových proteinů posttranslačními modifkacemi (fosforylacemi) beze změny jejich hladiny.
Naše výsledky ukázaly potenciál bortezomibu při vyvolání apoptózy buněčných linií, což naznačuje možné využití při léčbě Hodgkinových lymfomů zejména v kombinaci se standardně užívanými léčebnými protokoly.

Tato práce byla podpořena MZ0MOU2005