Naše zkušenosti s methylnaltrexonem (Relistor®) v léčbě zácpy vyvolané opioidy

Úvod

Zácpa je závažný nežádoucí účinek pravidelného užívání opioidů při léčbě chronické bolesti. Účinek opioidů na GIT je zprostředkován především působením na \χ opioidní receptory v gastrointestinálním traktu [1]. Opioidy zpomalují propulzivní peristaltiku, vedou ke snížení tvorby střevních šťáv a ke zvýšení jejich zpětné resorpce. Svým působením na exitační i inhibiční neurony enterických nervových plexů zvyšují tonus hladkého svalstva ve střevě a zhoršují koordinaci peristaltiky [2]. V léčbě zácpy navozené opioidy se obvykle užívají dietní postupy, osmotická a stimulační laxativa a prokinetika. Účinek těchto nespecifických léčebných postupů je často nespolehlivý a nepredikovatelný. Užívání laxativ bývá navíc někdy provázeno křečemi v břiše, břišním diskomfortem a průjmem [3]. U pacientů s pokročilým onkologickým onemocněním jsou tyto postupy navíc často neúčinné a jedinou možností zajištění odchodu stolice je užití rektálních nálevů, v krajním případě i pravidelné manuální vybavování stolice [4].

V posledních 15 letech je věnována pozornost možnosti zmírnit nežádoucí účinek opioidů na GIT podáním specifických antagonistů n-opioidních receptorů. Několik klinických studií prokázalo účinnost opioidního antagonisty naloxonu v léčbě opioidy navozené střevní hypomotility a zácpy [5]. Při parenterálním podání naloxonu však docházelo v důsledku významného přestupu léčiva do CNS často k zrušení analgetického účinku opioidů a rozvoji některých příznaků abstinenčního syndromu. Perorální podání naloxonu vycházelo z předpokladu velmi nízké resorpce léku z GIT. To mělo vést k „selektivnímu" působení léčiva na periferní opioidní receptory ve střevě. V praxi byly ale poměrně často popisovány projevy antagonizace opioidních receptoru v CNS (zhoršení bolestí, abstinenční syndrom), zřejmě v důsledku klinicky významné resorpce naloxonu ze střeva a jeho průniku do CNS. V následujících letech se klinický výzkum zaměřil na hledání a testování opioidních antagonistů, které by blokovaly periferní receptory a současně nepronikaly do CNS a neinhibovaly centrální analgetický účinek opioidů. Nejvíce klinických zkušeností je s methylnaltrexonem. Jedná se o kvarterní amin s minimálním průnikem do CNS, který se aplikuje subkutánně. V nedávné minulosti proběhly 2 studie s dalším opioidním antagonistou - alvimopanem. Studie prokázala účinnost, avšak v současné době jsou výsledky studie zkoumány FDA pro podezření na závažné zvýšení rizika kardiovaskulárních komplikací [6]. Účinnost methylnaltrexonu byla prokázána u pacientů s poruchou peristaltiky a se zácpou při užívání opioidů v rámci perioperační analgezie, chronické nádorové i nenádorové bolesti a substituční léčby methadonem. V publikovaných studiích udávalo ústup zácpy a obnovení bezproblémové defekace 40-60% léčených pacientů. Účinek se dostavoval nejčastěji v rozmezí 30-60 minut po aplikaci, v 85% do 4 h po aplikaci. Prakticky nebyly referovány případy zhoršení bolestivého syndromu. Nejčastěji udávaným nežádoucím účinkem po aplikaci byla bolest břicha a zvýšená plynatost [7].

Vlastní výsledky

V MOÚ Brno je methylnaltrexon (Relistor®, 0,6 ml/12 mg k subkutánní aplikaci, Wyeth) dostupný od 5/2008 v rámci specifického programu NPP (named patient programm) poskytnutého firmou Wyeth. V období 6-12/2008 jsme v naší ambulanci podali Relistor celkem 16 pacientům. Všichni pacienti trpěli velmi pokročilým onkologickým onemocněním. U 12 (75%) pacientů již byly vyčerpány možnosti protinádorové léčby a léčebný režim byl paliativní symptomatický, u 3 (25%) pacientů probíhala paliativní chemoterapie. Pacienti trpěli zácpou, kterou považovali za velmi závažnou a to přesto, že všichni užívali kombinovanou laxativní léčbu (10 pacientů kombinace lactulosa+bisacodyl, 3 pacienti laxtulosa+bisacodyl +glycerinový čípek, 3 pacienti bisacodyl+senna+glycerinový čípek+pravidelné nálevy). Střední denní dávka opioidů přepočtená na ekvivalent morfinu byla 160 mg (100-600 mg). Pacienti si aplikovali Relistor (12 mg) subkutánně podle potřeby, obvykle 2-3x týdně (ne častěji než lx za 48 h). Komfortní odchod stolice udávalo 7 (43%) pacientů. K defekaci ve všech případech došlo do 3 h po aplikaci léčiva. 4 (25%) pacienti udávali významné zlepšení a zmírnění zácpy. U 5 (32%) pacientů jsme nezaznamenali žádný klinický účinek. Předpokládáme, že u těchto pacientů měla zácpa jinou hlavní příčinu než užívání opioidů (např. malnutrici, imobilitu, dehydrataci, užívání léků s anticholinergním účinkem). 6 (37%) pacientů udávalo bolest a přechodné zhoršení břišního diskomfortu, jejich intenzita však byla mírná. Ani jednou jsme nepozorovali příznaky abstinenčního syndromu.

Závěr

Preparát Relistor je v současné době registrován v Evropské unii k léčbě zácpy navozené opioidy u pacientů v paliativní fázi léčby. V CR zatím není stanovena výše úhrady.

Domníváme se, že Relistor významným způsobem rozšiřuje naše léčebné armamentarium v komplexní léčbě opioidy navozené zácpy u pokročile onkologicky nemocných.

Literatura:

1. Manara, L., Bianchi, G., Ferretti, R, Tavani, A. Inhibition of gastrointestinal transit by morphine in rats results primarly from direct drug action on gut opioid investigational sites. J Pharmacol Exp Ther, 1986;237, 945-9
   
2. Wood, J. D., Galligan, J. J., Function of opioids in the enteric nervous system. Neurogastroenterol Motil 2004; 16, Suppl. 2, 17-28
   
3. McNicol, E., Horowicz-Mehler, N., Fisk, R., A., et al. Management of opioid side effects in cancer related and chronic non-cancer pain: a systematic review. J Pain 2003 ;4, 231-256
   
4. Tomíška, M. Zácpa in Sláma, O., Kabelka, L., Vorlíček, J. Paliativní medicína pro praxi, Praha: Galén, 2007, str.133-140
   
5. Latasch, L-, Zimmermann, M., Eberhard, B., Jurna, I. Treatment of morfin induced constipation with oral naloxon. Anesethesist 1997;46, 191-4.
   
6. Wolff, B., G., Michelassi, E, Gerkin, T. M., et al. Alvimopan, a novela periferaly acting \x opioid antagonist. Ann Surg 2004;240, 728-735
   
7. Thomas, J., Karver, S., Cooney, G.,A. Methylnaltrexon for opioid induced constipation in advanced illness. N Engl J Med 2008;359, 2332-43