Databáze tuzemských onkologických konferenčních abstrakt

Konference: 2012 XXXVI. Brněnské onkologické dny a XXVI. Konference pro sestry a laboranty

Kategorie: Epidemiologie nádorů a Národní onkologický registr ČR

Téma: 02. Klinické registry

Korekce populačních predikcí počtu HER-2/neu pozitivních karcinomů prsu u žen na základě analýzy dat histologického registru karcinomů prsu (MAGISTER).

Číslo abstraktu: 013

Autoři: Ryška Aleš; Hejduk Karel; Fabián Pavel; Skálová Alena; Brabec Petr; Jarkovský Jiří; Dušek Ladislav

   Úvod

   Karcinom prsu v České republice každoročně nově postihuje více než 7000 žen všech věkových kategorií [1], čímž se řadí na první místo v počtu maligních nádorových onemocnění žen. I přes rostoucí incidenci se však daří stále více pacientek úspěšně léčit. Velký podíl na prodlužovaném přežití pacientek s karcinomem prsu má český program screeningu, díky němuž je převážná část nádorů zachycena v časném stádiu. Pro část žen s již diagnostikovaným onemocněním je velkou nadějí i biologická léčba, která je schopná cíleně atakovat jednotlivé struktury nádoru a zablokovat signální dráhy nezbytné pro proliferaci neoplastické populace, či případně díky aktivitě imunitního systému zastavit růst či vést ke zničení nádoru.

   Jedním z těchto léků je i trastuzumab (Herceptin™), který jako specifická protilátka účinně pomáhá v léčbě karcinomu prsu se zvýšenou expresí proteinu HER-2/neu a/nebo amplifikací genu c-erbB-2, patřícího do skupiny receptorů pro epidermální růstový faktor [2, 3]. U těchto tzv. HER2-pozitivních nádorů trastuzumab specificky blokuje právě HER2/neu receptor, což vede k zastavení růstu nádoru nebo k jeho regresi. Dle současných doporučení je tato protilátka indikována pro léčbu časného i metastatického karcinomu prsu.

   Trastuzumab patří v ČR mezi tzv. centrové léky jak označujeme nákladnou medikaci, jejíž indikace je omezena na definovanou síť komplexních onkologických center. U těchto preparátů je kladen zvýšený důraz na monitoring správné indikace léčby a jejích výsledků přímo v klinické praxi. Strategie České onkologické společnosti ČLS JEP (ČOS) zde odpovídá ústřednímu heslu Národního onkologického programu ČR: „Správná léčba správnému pacientovi“. Pro naplnění tohoto pravidla nutně potřebujeme retrospektivní sledování již léčených pacientů a predikce počtu pacientů, kteří mohou z dané léčby profitovat. ČOS věnuje velkou pozornost oběma rovinám problému a buduje vlastní informační systém, který nabízí k využití dalším subjektům, především plátcům zdravotní péče. Hlavními komponentami tohoto systému jsou v případě karcinomu prsu klinický registr Herceptin pro sledování výsledků péče v klinické praxi a Národní onkologický registr ČR (NOR) jako základna pro populační predikce počtu léčených pacientek.

   NOR je plně funkční databáze, ze které lze odvodit predikce incidence i prevalence léčených žen s karcinomem prsu, a to dle jednotlivých klinických stadií onemocnění. Avšak v NOR nejsou sledovány podrobnější nádorové charakteristiky, jako např. exprese hormonálních receptorů, proliferační aktivita, či právě přítomnost HER2, a proto z něj nevyčteme frekvenci pozitivity HER2/neu v české populaci. Pro predikce prováděné v letech 2007 – 2011 byl využíván konstantní předpoklad 15 % pozitivity HER2/neu, který odpovídal středu relevantních odhadů publikovaných pro jiné populace. Srovnání takto generovaných populačních predikcí se skutečným počtem trastuzumabem léčených žen ale v letech 2008 – 2011 ukazovalo na poměrně závažnou podléčenost českých pacientek. Toto byl jeden z důvodů, proč byl Společností českých patologů ČLS JEP zahájen projekt Magister, který sleduje detailní výsledky vyšetření HER2/neu u nádorů prsu v síti histopatologických laboratoří. Jedná se o elektronický registr všech nově histologicky diagnostikovaných karcinomů prsu, kam jsou vedle tradičních klinickopatologických parametrů (věk pacientky, velikost primárního ložiska, postižení uzlin, stupeň diferenciace) zadávány i další podrobné charakteristiky sloužící k bližší specifikaci nádoru (histologický subtyp, exprese estrogenových a progesteronových receptorů, proliferační aktivita, exprese HER-2/neu, amplifikace genu c-erbB-2, typ kitu použitého na vyšetření, apod.). Kromě sledování senzitivity a specificity používaných diagnostických metod (imunohistochemie, in situ hybridizace) má tento projekt potenciál zjistit reálnou pozitivitu HER2/neu v české populaci, a tak i zpřesnit prováděné populační odhady. Tento příspěvek popisuje první výsledky projektu v této oblasti.

   Zdroje dat a metody

   Populační predikce incidence a prevalence onemocnění vycházejí z dat Národního onkologického registru, která jsou volně dostupná na portálu www.svod.cz [1]. Predikce dále pracují s demografickými daty Českého statistického úřadu [4]. Predikce jsou kalkulovány jednak pro celková data NOR a jednak odděleně pro klinická stadia. Metodika vychází z epidemiologických trendů za známé období a koriguje je s ohledem na pravděpodobné demografické změny populace. Metodika je založena na Poissonově regresním modelu s odhady doplněnými intervaly spolehlivosti. Predikce prevalence kombinuje odhady počtu nově diagnostikovaných pacientek v budoucích letech a pravděpodobnost x-letého přežití u pacientek diagnostikovaných v předchozích letech. Jde o vícesložkový model kombinující regresní odhady incidence a analýzy x-letého přežití s tím, že pouze určitá část pacientek diagnostikovaných v minulých letech přežije do hodnoceného roku (celková prevalence) a dále pouze určitá část z nich prodělá relaps nebo progresi onemocnění, a je tedy v daném roce opět protinádorově léčena [5 – 8].

Data korigující odhad pozitivity HER2/neu v české populaci byla exportována z databáze projektu Magister za období 1.1. – 30.6. 2011. Jde o počáteční fázi projektu a z toho důvodu v datech nejsou reprezentativně pokryty všechny regiony ČR. Z celkového počtu 1876 vyšetřených a reportovaných vzorků tak byly odděleny záznamy z regionů, u kterých sběr dat dosahuje minimálně 50 % pokrytí sledované populace žen s karcinomem prsu (celkem 6 regionů, 1162 záznamů). Výstupy z databáze Magister, zejména verifikované záznamy o HER2/neu pozitivitě byly srovnány s populačními epidemiologickými daty.

   Výsledky

   Tabulka 1 shrnuje predikce epidemiologických charakteristik karcinomu prsu u žen v ČR. Pro rok 2012 očekáváme incidenční zátěž 7 256 nově diagnostikovaných pacientek (90 % IS: 6691 – 8020). Ačkoli je v důsledku funkčního screeningového programu převážná většina onemocnění zachytávána v méně pokročilých stadiích I a II, stále přetrvává relativně vysoký primární záchyt onemocnění v metastatickém stavu; pro rok 2012 predikujeme 573 takových případů (90 % IS: 498 – 649). Velmi vysoká je prevalence onemocnění, pro rok 2012 činí predikce 72 382 žen (90 % IS: 71 498-73 266). V prevalenci je zahrnuto stále velké množství pacientek primárně diagnostikovaných v klinickém stadiu III+ (více než 11 000 žen), které bohužel generují další léčebnou zátěž v důsledku relapsů či progrese základního onemocnění.

   Tabulka 2 shrnuje první výsledky projektu Magister, který v 1. polovině roku 2011 dosáhnul 47,5 % pokrytí populace žen, nově diagnostikovaných s karcinomem prsu. Pokrytí v selektovaných regionech s reprezentativním sběrem dat přesáhlo hodnotu 80 %. Na základě dat z těchto regionů byl kalkulován odhad pozitivity HER2/neu v ČR jako 13,3 % (mezi-regionální rozsah 11,7 %-17,4 %). Hodnota 13,3 % byla následně aplikována v modelech predikujících počet žen pravděpodobně léčených trastuzumabem v roce 2012 (odhad vycházející z klinicky korigované predikce incidence léčených v roce 2012 a z počtu léčených relapsů a progresí onemocnění diagnostikovaných v předchozích letech). Výsledky populačních predikcí shrnuje tabulka 3.

Incidence v roce 2009 a její predikce pro roky 2011 a 2012 1
Kategorie dle klinického stadia
Stav v roce 2009
Predikce pro rok 2011
Predikce pro rok 2012
Klinické stadium I
2344
3199 (2983; 3414)
3353 (3126; 3580)
Klinické stadium II
2133
2172 (1993; 2351)
2212 (2026; 2399)
Klinické stadium III
839
898 (791; 1006)
1004 (884; 1123)
Klinické stadium IV
499
569 (496; 641)
573 (498; 649)
Klinické stadium neznámo z objektivních důvodů2
114
159 (124; 195)
127 (93; 160)
Stadium neznámo bez udání důvodu2
46
128 (100; 156)
87 (64; 109)
CELKEM
5975
7125 (6487; 7763)
7356 (6691; 8020)
Prevalence v roce 2009 a její predikce pro roky 2011 a 20123
Kategorie dle klinického stadia
Stav v roce 2009
Predikce pro rok 2011
Predikce pro rok 2012
Klinické stadium I
24 076
28 619 (28 341; 28 897)
30 933 (30 644; 31 222)
Klinické stadium II
26 832
27 195 (26 924; 27 466)
28 131 (27 855; 28 407)
Klinické stadium III
6862
6935 (6798; 7072)
7490 (7348; 7632)
Klinické stadium IV
1458
3537 (3439; 3635)
3600 (3501; 3699)
Stadium neznámo
2179
2430 (2349; 2511)
2228 (2150; 2306)
CELKEM
61 407
68 716 (67 851; 69 581)
72 382 (71 498; 73 26
  1. Odhady prováděné Českou onkologickou společností ČLS JEP, Sekce epidemiologie nádorů a zdravotnické informatiky. Odhady vycházejí z údajů NOR; údaje z roku 2009 jsou poslední dostupné a uzavřené záznamy NOR. Predikce jsou doplněny 90 % intervalem spolehlivosti (v závorkách).

  2. Objektivními důvody pro neuvedení stadia onemocnění jsou nálezy DCO nebo při pitvě, velmi časná úmrtí pacienta, kontraindikace onkologické léčby, odmítnutí léčby pacientem. Není-li chybějící údaj o stadiu vysvětlen, je daný záznam považován za chybně neúplný. Záznamy bez uvedeného stadia nejsou započítávány do očekávaného počtu pacientů s protinádorovou léčbou.

  3. Prevalence pro rok 2009 uvádí počty osob žijících s kacinomem prsu k 31.12.2009 dle stadia onemocnění při stanovení diagnózy. U predikce prevalence pro celé roky 2011 a 2012 je provedena korekce zohledující pravděpodobnost recidivy onemocnění. Pacienti, kteří byli v minulosti diagnostikováni v I., II. nebo III. stadiu, ale kteří v predikovaném roce pravděpodobně relabují do diseminovaného stadia, jsou již v predikcích zahrnuti v odhadu prevalence IV. stadia.

Tabulka 1. Karcinom prsu (C50): výsledky predikcí epidemiologických charakteristik pro roky 2011 a 2012

Kraj
Magister – vyšetření
Shrnutí prvních výstupů projektu Magister
Celkový počet záznamů
Záznamy
HER2/Neu pozitivní
Hl. m. Praha (!)
26
10
Velikost databáze projektu Magister:
záznamy celkem: N = 1876
záznamy HER2/Neu+: N = 302
Pokrytí populace žen s karcinomem prsu (vztaženo k predikované incidenci v sledovaném období):
celkové pokrytí: 47,5 %
pokrytí v regionech s reprezentativním
počtem záznamů: 81,0 %
Odhad HER2/Neu pozitivity:
pro celou populaci: 16,1 %
z regionů s reprezentativním počtem záznamů: 13,3 %
Rozsah odhadované HER2/Neu pozitivity mezi regiony ČR (regiony s reprezentativním počtem záznamů:
min-max: 11,7 % - 17,4 %
Středočeský kraj
191
20
Jihočeský kraj (!)
102
15
Plzeňský kraj
351
34
Karlovarský kraj
155
27
Ústecký kraj (!)
76
16
Liberecký kraj (!)
45
12
Královéhradecký kraj
123
21
Pardubický kraj
141
23
kraj Vysočina
123
15
Jihomoravský kraj
269
40
Olomoucký kraj (!)
71
24
Zlínský kraj (!)
36
13
Moravskoslezský kraj (!)
57
18
Neuvedeno
110
14

(!) regiony, kde je pokrytí populace žen s karcinomem prsu sběrem dat v projektu Magister menší než 50 % (vztaženo k predikované incidenci v sledovaném období 1. poloviny r. 2011)

Tabulka 2. Pilotní výsledky projektu Magister a odhad podílu HER2/Neu pozitivních karcinomů prsu (data projektu Magister z první poloviny roku 2011)

Kraj
Adjuvantní léčba 1
Léčba pokročilého onemocnění 1, 2
Hl. m. Praha
99 (84 -114)
51 (35 - 67)
Středočeský kraj
60 (50 - 71)
31 (20 - 41)
Jihočeský kraj
40 (30 - 50)
20 (11 - 30)
Plzeňský kraj
30 (23 - 37)
15 (8 - 22)
Karlovarský kraj
27 (17 - 36)
13 (3 - 22)
Ústecký kraj
54 (43 - 66)
27 (16 - 39)
Liberecký kraj
29 (21 - 37)
14 (6 - 22)
Královéhradecký kraj
47 (34 - 59)
25 (13 - 38)
Pardubický kraj
39 (28 - 50)
20 (9 - 30)
kraj Vysočina
28 (20 - 37)
15 (7 - 23)
Jihomoravský kraj
87 (73 - 102)
45 (30 - 60)
Olomoucký kraj
40 (30 - 50)
20 (11--30)
Zlínský kraj
35 (26 - 43)
18 (9 - 27)
Moravskoslezský kraj
76 (63 - 90)
39 (26 - 52)
Česká republika
688 (647 - 729)
351 (322 - 380)

1 predikovaný počet pacientek a jeho 90 % interval spolehlivosti
2 predikována je pouze první linie léčby metastatického nemocnění

Tabulka 3. Predikce počtu léčených žen s HER2/Neu pozitivním karcinomem prsu v r. 2012 při odhadované HER2/Neu pozitivitě 13,3 % (výstup z projektu Magister)

   Diskuze

   Národní onkologický registr je reprezentativní a kvalitně spravovanou databází, ze které lze generovat věrohodné predikce epidemiologické i léčebné zátěže. Nicméně jde o databázi epidemiologickou, která nemůže uspokojivě reagovat na informační požadavky moderní medicíny, zejména na nástup personalizované onkologické péče a s ním souvisejícím boomem vyšetřování nejrůznějších markerů sloužících k subtypizaci daného nádorového onemocnění do dalších terapeuticky odlišných subkategorií. Řešením nemůže být rozšiřování databáze NOR na základě ad hoc požadavků diktovaných vývojem diagnostiky a léčby v jednotlivých diagnostických skupinách. Zde prezentované výsledky ukazují informační potenciál vyplývající ze spojení různých zdrojů dat.

   Prezentované výsledky jsou prvním výstupem projektu Magister využitým na populační úrovni. Výstupy je třeba interpretovat s vědomím toho, že jde o první fázi populačního sběru dat, do které ještě nebyla plně zapojena všechna relevantní laboratorní pracoviště. Kalkulované odhady tak budou v budoucnosti nepochybně dále korigovány. První výstupy generované z projektu nicméně ukazují, že pozitivita HER2/neu je v české populaci nižší než dříve předpokládaná hodnota 15 %.

   Pokud využijeme pilotní odhad HER2/neu pozitivity z projektu Magister (13,3 %) k populačním predikcím, pak pro rok 2012 můžeme předpokládat 688 žen léčených trastuzumabem v adjuvantní indikaci (90 % IS: 647-729) a dalších 351 léčených v 1. linii metastatického onemocnění (90 % IS: 322-380). Pokud takto kalkulované odhady provedeme pro rok 2011 a srovnáme je s počtem záznamů v registru Herceptin (reálný počet léčených žen), stále pozorujeme značnou podléčenost v adjuvantní indikaci (o 20-28 %) a zejména u pokročilého onemocnění (o 30-40 %). Realitou také zůstávají signifikantní rozdíly mezi regiony ČR, které signalizují problémy s ekvitou péče v těchto indikacích.

   Česká onkologická společnost ČLS JEP a Společnost českých patologů ČLS JEP budou nadále pokračovat ve spolupráci, která má prokazatelný potenciál přispět k optimalizaci tohoto segmentu péče.

Literatura

  1. Dušek L, Mužík J, Kubásek M, Koptíková J, Žaloudík J, Vyzula R. Český národní webový portál epidemiologie nádorů [online]. Masarykova univerzita, [2005], [cit. 2008-2-02]. Dostupný z WWW: http://www.svod.cz. Verze 7.0 [2007], ISSN 1802 – 8861.
  2. Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2005; 353: 1673-1684 and supplementary appendix.
  3. Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D, et al. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2002;20:719-726.
  4. Demografická příručka 2007. Český statistický úřad, 2008. Dostupné z http://www.czso.cz/csu
  5. Bray F, Møller B. Predicting the future burden of cancer. Nat Rev Cancer 2006; 6:63-74
  6. Dyba T, Hakulinen T. Comparison of different approaches to incidence prediction based on simple interpolation techniques. Stat Med 2000; 19:1741-1752.
  7. Dickman PW, Sloggett A, Hills M, Hakulinen T. Regression models for relative survival. Stat Med 2004; 23:51-64.
  8. Gras C, Daurés JP, Tretarre B. Age and stage specific prevalence estimate of cancer from population based Cancer Registry using inhomogeneous Poisson process. Stat Methods Med Res 2004; 13:273-289.

Datum přednesení příspěvku: 20. 4. 2012