Modrá kniha České onkologické společnosti

Vydal: Masarykův onkologický ústav, Žlutý kopec 7, 656 53 Brno, www.mou.cz

Sazba a tisk: KAPCZ, s. r. o., Cupákova 6, 621 00 Brno, www.kapcz.cz

© Masarykův onkologický ústav, 2026

ISBN 978-80-86793-63-4 (online; pdf)

ISBN 978-80-86793-64-1 (online; ePub)

Odkaz na webovou stránku s citačními soubory zde:

Vedoucí autorského týmu

prof. MUDr. Igor Kiss, Ph.D., MBA

Masarykův onkologický ústav, Klinika komplexní onkologické péče, Žlutý kopec 7, 656 53 Brno

Pracovní skupina pro nádory orl

MUDr. Dagmar Brančíková Ph.D.

MUDr. Karel Cwiertka, Ph.D.

MUDr. Andrea Jurečková

prof. MUDr. Jan Klozar, Ph.D.

prof. MUDr. Jan Laco, Ph.D.

doc. MUDr. Radka Lordick Obermannová, Ph.D.

MUDr. Miloslav Pála, Ph.D., MBA

MUDr. Markéta Pospíšková, Ph.D.

MUDr. Vladimír Rak

doc. MUDr. Milan Vošmik, Ph.D.

Pracovní skupina pro nádory jícnu a žaludku

MUDr. Stanislav Batko

MUDr. Beatric Bencsiková, Ph.D.

MUDr. Eva Dvořáková

doc. MUDr. Tomáš Haruštiak, Ph.D.

doc. MUDr. Václav Jedlička, Ph.D.

prof. MUDr. Igor Kiss, Ph.D., MBA

doc. MUDr. Radka Lordick Obermannová, Ph.D.

doc. MUDr. Radek Pohnán, Ph.D.

MUDr. Petr Pospíšil, Ph.D.

prof. MUDr. Renata Soumarová, Ph,D., MBA

doc. MUDr. Štěpán Suchánek, Ph.D.

MUDr. Jiří Tomášek, Ph.D.

doc. MUDr. Michal Vočka, Ph.D.

doc. MUDr. Milan Vošmik, Ph.D.

doc. MUDr. David Vrána, Ph.D.

doc. MUDr. Milada Zemanová, Ph.D.

Pracovní skupina pro kolorektální karcinom a karcinom anu

doc. MUDr. Ing. Jakub Cvek, Ph.D.

prof. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D.

prof. MUDr. Jiří Hoch, CSc.

prof. MUDr. Zdeněk Kala, CSc.

prof. MUDr. Igor Kiss, Ph.D., MBA

doc. MUDr. Radka Lohynská, Ph.D.

doc. MUDr. Radka Lordick Obermannová, Ph.D.

prof. MUDr. Beatrice Mohelníková Duchoňová, Ph.D.

MUDr. Filip Pazdírek, Ph.D.

prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc.

MUDr. Petr Pospíšil, Ph.D.

prof. MUDr. Renata Soumarová, Ph.D., MBA

doc. MUDr. Štěpán Suchánek, Ph.D.

MUDr. Jiří Tomášek, Ph.D.

prof. MUDr. Vlastimil Válek, CSc., MBA,EBIR

doc. MUDr. Michal Vočka, Ph.D.

prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc.

prof. MUDr. Miroslav Zavoral, Ph.D.

Pracovní skupina pro nádory jater, pankreatu, žlučníku a žlučových cest (HPB)

MUDr. Tomáš Andrašina, Ph.D.

MUDr. Beatric Bencsiková, Ph.D.

MUDr. Michal Eid

MUDr. Petr Hříbek

prof. MUDr. Zdeněk Kala, CSc.

MUDr. Petr Karásek, Ph.D.

prof. MUDr. Igor Kiss, Ph.D., MBA

doc. MUDr. Martin Loveček, Ph.D.

prof. MUDr. Beatrice Mohelníková Duchoňová, Ph.D.

MUDr. Radim Němeček, Ph.D.

prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc.

prof. MUDr. Renata Soumarová, Ph.D., MBA

prof. MUDr. Pavel Šlampa, CSc.

MUDr. Jiří Tomášek, Ph.D.

prof. MUDr. Petr Urbánek, CSc.

doc. MUDr. Michal Vočka, Ph.D.

doc. MUDr. Milan Vošmik, Ph.D.

Pracovní skupina pro nádory plic, pleury a thymu

MUDr. Ondřej Bílek, Ph.D.

MUDr. Marie Dröslerová

MUDr. Bc. Michal Hrnčiarik

doc. MUDr. Václav Jedlička, Ph.D.

MUDr. Juraj Kultan

doc. MUDr. Martin Svatoň, Ph.D

prim. MUDr. Pavel Turčani, Ph.D.

doc. MUDr. Milada Zemanová, Ph.D.

Pracovní skupina pro sarkomy a GIST

MUDr. Dagmar Adámková, Ph.D.

MUDr. Beatric Bencsíková, Ph.D.

prof. MUDr. Tomáš Büchler, Ph.D.

MUDr. Ing. Jiří Komínek

doc. MUDr. Kateřina Kopečková, Ph.D.

doc. MUDr. Jiří Kubeš, Ph.D.

MUDr. Zdeněk Linke

MUDr. Zdeněk Matějovský, CSc.

MUDr. Andrej Ozaniak, Ph.D.

prof. MUDr. Renata Soumarová, Ph.D.

MUDr. Radim Šimůnek

doc. MUDr. Tomáš Tomáš, Ph.D.

doc. MUDr. Michal Vočka, Ph.D.

Pracovní skupina pro nádory kůže a uveální melanom

prof. MUDr. Petr Arenberger, DrSc., MBA

prof. MUDr. Monika Arenbergerová, Ph.D.

doc. MUDr. Vuk Fait, CSc.

doc. MUDr. Jindřich Kopecký, Ph.D.

MUDr. Ivana Krajsová, MBA

doc. MUDr. Radek Lakomý, Ph.D.

MUDr. Radmila Lemstrová, Ph.D.

MUDr. Jana Maistryszinová, Ph.D.

MUDr. Marek Pásek

prof. MUDr. Alexandr Poprach, Ph.D.

MUDr. David Šulc

doc. MUDr. Michal Vočka, Ph.D.

Pracovní skupina pro karcinom prsu

doc. MUDr. Zuzana Bielčíková, Ph.D.

MUDr. Dagmar Brančíková, Ph.D.

MUDr. Vlasta Čmejlová

prof. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D.

MUDr. Miloš Holánek, Ph.D.

MUDr. Marta Krásenská

prof. MUDr. Bohuslav Melichar, Ph.D.

MUDr. Markéta Palácová

MUDr. Katarína Petráková, Ph.D.

prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc.

MUDr. Lucie Reifová

prof. MUDr. Renata Soumarová, Ph.D., MBA

prof. MUDr. Petra Tesařová, CSc.

MUDr. Martina Zimovjanová, Ph.D.

Pracovní skupina pro onkogynekologii

MUDr. Markéta Bednaříková, Ph.D.

prof. MUDr. David Cibula, CSc.

prof. MUDr. Daniela Fischerová, Ph.D.

MUDr. Richard Feranec, Ph.D.

MUDr. Filip Frühauf, Ph.D.

prof. MUDr. Michal Halaška, Ph.D.

MUDr. Roman Kocián, Ph.D.

MUDr. Lucie Mouková, Ph.D.

prof. MUDr. Lukáš Rob, CSc.

prof. MUDr. Jiří Sláma, Ph.D.

prof. MUDr. Renata Soumarová, Ph.D., MBA

doc. MUDr. Vít Weinberger, Ph.D.

prof. MUDr. Michal Zikán, Ph.D.

MUDr. Mária Zvaríková

Pracovní skupina pro uroonkologii

doc. MUDr. Ludmila Boublíková, Ph.D.

prof. MUDr. Tomáš Büchler, Ph.D.

doc. MUDr. Otakar Čapoun, Ph.D.

prof. MUDr. Ondřej Fiala, Ph.D.

prof. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D.

doc. MUDr. Jindřich Kopecký, Ph.D.

doc. MUDr. Radek Lakomý, Ph.D.

MUDr. Martin Matějů, Ph.D.

MUDr. Jiří Navrátil, Ph.D.

MUDr. Tomáš Pokrivčák

prof. MUDr. Alexandr Poprach, Ph.D.

doc. MUDr. Michal Staník, Ph.D.

doc. MUDr. Hana Študentová, Ph.D.

MUDr. Jiří Tomášek, Ph.D.

Pracovní skupina pro nádory CNS

MUDr. Michal Hendrych

doc. MUDr. Pavel Fadrus, Ph.D.

doc. MUDr. Tomáš Kazda, Ph.D.

doc. MUDr. Radek Lakomý, Ph.D.

prof. MUDr. Alexandr Poprach, Ph.D.

MUDr. Petr Pospíšil, Ph.D.

prof. MUDr. Pavel Šlampa, CSc.

MUDr. Ferdinand Třebický

Pracovní skupina pro endokrinní a neuroendokrinní nádory

MUDr. Jaroslava Barkmanová

MUDr. Beatric Bencsiková, Ph.D.

MUDr. Andrea Jurečková

MUDr. Eva Sedláčková, MBA

MUDr. Karel Starý

MUDr. Jiří Tomášek, Ph.D.

MUDr. Pavel Vítek, Ph.D., MBA

Pracovní skupina pro prediktivní vyšetření solidních nádorů

prof. MUDr. Pavel Dundr, Ph.D.

MUDr. Pavel Fabian, Ph.D.

prof. MUDr. Radoslav Matěj, Ph.D.

prof. MUDr. Aleš Ryška, Ph.D.

Pracovní skupina pro precizní onkologii

MUDr. Michal Eid

MUDr. Ľudmila Křížová

MUDr. Peter Grell, Ph.D

doc. MUDr. Radka Lordick Obermannová, Ph.D.

Pracovní skupina pro paliativní péči a léčbu nádorové bolesti

MUDr. Jana Hrubešová

MUDr. Bc. Michal Hrnčiarik

MUDr. Kateřina Jirsová

MUDr. Michal Kouba

MUDr. Jarmila Pavlíková

MUDr. Štěpán Rusín

MUDr. Ondřej Sláma, Ph.D.

MUDr. Jiří Šedo, Ph.D.

prof. MUDr. Samuel Vokurka, Ph.D.

PharmDr. Jindřiška Voláková

Pracovní skupina nutriční péče v onkologii

Mgr. Věra Andrášková

MUDr. Petr Beneš
MUDr. Věra Benešová

MUDr. Petra Holečková, Ph.D.

MUDr. Viktor Maňásek

MUDr. Gabriela Pazdrová

MUDr. Denisa Šmejkalová Musilová

MUDr. Hana Švebišová, Ph.D.

doc. MUDr. Miroslav Tomíška, CSc.

MUDr. Štěpán Tuček, Ph.D.

Pracovní skupina pro metodu CRS a HIPEC

MUDr. Tomáš Andrašina, Ph.D.

MUDr. Petr Bartoška

doc. MUDr. Ludmila Boublíková, Ph.D.

PharmDr. Jana Gregorová

MUDr. Petra Holečková, Ph.D., MBA

doc. MUDr. David Hoskovec, Ph.D.

MUDr. JUDr. Dušan Klos, Ph.D.

MUDr. Jan Křístek, Ph.D.

MUDr. Miroslav Levý, Ph.D., MBA

prof. MUDr. Bohuslav Melichar, Ph.D.

MUDr. Marta Ručková

prof. MUDr. Renata Soumarová, Ph.D., MBA

MUDr. Jiří Tomášek, Ph.D.

MUDr. Pavel Vítek, Ph.D., MBA

doc. MUDr. Michal Vočka, Ph.D.

Pracovní skupina pro farmakologii v onkologii

doc. PharmDr. Jan Juřica, Ph.D.

PharmDr. Roman Goněc

Pracovní skupina pro podpůrnou léčbu v onkologii

MUDr. Tomáš Andrašina, Ph.D.

MUDr. Simona Bořilová, Ph.D.

MUDr. Matouš Cwik

MUDr. Petra Fialová

MUDr. Lenka Gescheidtová, Ph.D.

MUDr. Peter Grell, Ph.D.

doc. MUDr. Jana Halámková, Ph.D.

MUDr. Miloš Holánek, Ph.D.

prof. MUDr. Igor Kiss, Ph.D., MBA

MUDr. Petra Kleiblová, Ph.D.

prof. MUDr. Eva Králíková, CSc.

MUDr. Marta Krásenská

MUDr. Jan Křístek, Ph.D.

doc. MUDr. Radek Lakomý, Ph.D.

MUDr. Dana Michalská, Ph.D.

MUDr. Jiří Navrátil, Ph.D.

MUDr. Vladislava Novosadová

MUDr. Markéta Palácová

doc. MUDr. Alexandra Pánková, Ph.D.

MUDr. Katarína Petráková, Ph.D.

MUDr. Lukáš Pochop

MUDr. Tomáš Pokrivčák

MUDr. Štěpán Rusín

MUDr. Mgr. Martin Rusinko

MUDr. Ondřej Sláma, Ph.D.

MUDr. Marek Sochor, Ph.D.

prof. MUDr. Petra Tesařová, CSc.

doc. MUDr. Michal Vočka, Ph.D.

prof. MUDr. Vít Zikán, Ph.D.

MUDr. Martina Zimovjanová, Ph.D

MUDr. Kamila Zvolská, Ph.D.

MUDr. Miroslav Žiaran

Pracovní skupina pro řešení imunitně podmíněných vedlejších účinků
po checkpoint inhibitorech

MUDr. Ondřej Bílek, Ph.D.

MUDr. Simona Bořilová, Ph.D.

MUDr. Šárka Divišová, Ph.D.

MUDr. Miloš Holánek, Ph.D.

MUDr. Dagmar Husáková

MUDr. Lenka Jakubíková, Ph.D.

MUDr. Andrea Jurečková

MUDr. Lenka Kristková

doc. MUDr. Radek Lakomý, Ph.D.

MUDr. Jiří Navrátil, Ph.D.

MUDr. Vladislava Novosadová

MUDr. Ján Podhorec

MUDr. Tomáš Pokrivčák

prof. MUDr. Alexandr Poprach, Ph.D.

MUDr. Radoslav Roman

doc. MUDr. Eva Vlčková, Ph.D.

MUDr. Mária Zvaríková

Brno 1. 3. 2026

Vážené kolegyně, vážení kolegové,

„Modrá kniha“ České onkologické společnosti ČLS JEP vychází v roce 2026 již jako 32. aktualizace doporučení pro léčbu onkologických onemocnění.

Tato doporučení vznikají konsensuálně na základě doplnění nejnovějších údajů dílčích odborností, které na léčbě jednotlivých nádorových onemocnění participují. Představuje léčebné algoritmy a sekvence léčebných metod, stejně jako aktuální možnosti farmakoterapie včetně aktuálního stavu úhrad ze strany plátců.

Nová verze pro rok 2026 obsahuje aktualizaci pracovních skupin a jejich členů. Byla zrušena kapitola „Stupně doporučení léčebných postupů“. Doporučené postupy pro léčbu hematologických malignit lze nyní nalézt v „Červené knize“ České hematologické společnosti ČLS JEP. Nově přibyla kapitola: „Osteoporóza v onkologii“.

V úvodu každé kapitoly jsou uvedena indikační kritéria pro prezentaci pacienta na MDT a u relevantních diagnóz jsou uvedeny biomarkery, které mají být vyšetřeny před stanovením optimálního léčebného postupu pro dané nádorové onemocnění.

I nadále samozřejmě platí dodržovat indikační kritéria úhrady moderní léčby dle SÚKL. Přípravky, které nemají stanovenu úhradu, jsou uvedeny červeně.

Pokud v textu najdete nějakou nepřesnost nebo máte návrh na úpravu některých doporučení, prosím kontaktujte písemně vedoucího autorského týmu či garanty příslušných kapitol.

Děkuji všem odborným týmům a jejich garantům za aktualizaci doporučených postupů.

prof. MUDr. Igor Kiss, Ph.D., MBA

vedoucí autorského týmu

V době mezi dvěma vydáními Modré knihy přistoupila Česká onkologická společnost nově k průběžné online novelizaci na svých webových stránkác Linkos.cz.

ČOS se tak rozhodla s cílem zajistit odborné veřejnosti přístup k informacím o nejaktuálnějších léčebných postupech v průběhu celého roku. Aktualizace jsou projednávány členy autorského týmu pro danou diagnózu s vědeckým tajemníkem ČOS. Odkazy na novinky jsou vyznačovány i v aktuálním elektronickém vydání Modré knihy na Linkos.cz formou odkazu z jednotlivých kapitol. Upozorňujeme, že toto opatření se netýká pdf a e-pub verze Modré knihy, které budou, stejně jako verze tištěná, nadále aktualizovány 1× ročně.

Pro aktualizace Modré knihy sledujte po celý rok Linkos.cz.

Obsah

1. ZHOUBNÉ NOVOTVARY HLAVY A KRKU (C00-14, C30-32) 14

2. ZHOUBNÝ NOVOTVAR JÍCNU A GASTROEZOFAGEÁLNÍ JUNKCE (C15, C16.0) 25

3. ZHOUBNÝ NOVOTVAR ŽALUDKU (C16) 37

4. ZHOUBNÝ NOVOTVAR KOLOREKTA (C18-20) 49

5. ZHOUBNÝ NOVOTVAR ŘITI A ŘITNÍHO KANÁLU (C21) 67

6. Primární nádory jater, žlučníku a žlučových cest (C22-24) 69

7. Zhoubný novotvar slinivky břišní (C25) 77

8. Zhoubný novotvar bronchu, plíce, pleury a thymu (C34, C33, C37) 83

9. Zhoubný novotvar měkkých tkání (C38, 47-49) 107

10. Zhoubný novotvar kosti (C40-41) 114

11. Zhoubné novotvary kůže (C43-44) 117

12. Zhoubný novotvar prsu (C50) 128

13. Zhoubný novotvar vulvy (C51) 155

14. Zhoubný novotvar pochvy (C52) 158

15. Zhoubný novotvar hrdla děložního (C53) 159

16. Zhoubný novotvar těla děložního (C54) 163

17. Zhoubný novotvar ovarií a tuby (C56-57) 176

18. Gestační trofoblastická nemoc (C58) 193

19. Zhoubný novotvar prostaty (C61) 198

20. Zhoubný novotvar varlete (C62) 207

21. Zhoubný novotvar ledviny (C64) 215

22. Zhoubný novotvar močového měchýře (C67) 221

23. Uveální melanom (C69.3, C69.4) 231

24. Zhoubný novotvar mozku (C71) 235

25. ZHOUBNÝ NOVOTVAR ŠTÍTNÉ ŽLÁZY (C73) 244

26. Zhoubný novotvar bez určení lokalizace (C80) 249

27. Neuroendokrinní nádory 257

28. Zachování fertility u onkologických pacientů a gravidita po léčbě nádorových onemocnění 268

29. Zásady prevence a léčby nevolnosti a zvracení po protinádorové léčbě 272

30. Farmakoterapie kostní nádorové nemoci 280

31. Indikace nutriční podpory onkologicky nemocných 285

32. Doporučení pro léčbu hematologických toxicit 297

33. Farmakoterapie nádorové bolesti 304

34. Paliativní péče 313

35. Doporučení pro léčbu kožních změn v důsledku terapie inhibitory EGFR 327

36. PREVENCE, DIAGNOSTIKA A LÉČBA TROMBÓZY (VTE – venous thrombembolic event) SPOJENÉ SE ZHOUBNÝM NÁDOREM (CAT – cancer associated thromboembolism) 329

37. Prediktivní vyšetření solidních nádorů 337

38. Radiologické onko-intervenční metody 342

39. Cytoredukční chirurgie a HIPEC v terapii peritoneální karcinomatózy 348

40. Vakcinace u dospělých pacientů se solidními nádory a profylaxe infekcí u nemocných po splenektomii 350

41. Screeningový program v ČR 353

42. NEJBĚŽNĚJŠÍ FARMAKOKINETICKÉ INTERAKCE CÍLENÉ LÉČBY 355

43. INDIKACE KE GENETICKÉMU VYŠETŘENÍ A PÉČE O ZDRAVÉ OSOBY S DĚDIČNOU DISPOZICÍ KE VZNIKU NÁDORŮ 366

44. PRECIZNÍ ONKOLOGIE A MOLEKULÁRNÍ TUMOR BOARD 373

45. IMUNITNĚ PODMÍNĚNÉ VEDLEJŠÍ ÚČINKY PO MODERNÍ IMUNOTERAPII S CHECKPOINT INHIBITORY 375

46. Rehabilitace v onkologii 401

47. Léčba závislosti na tabáku u onkologických pacientů 406

48. Osteoporóza v onkologii 409

49. Transplantace jater u primárních tumorů a jaterních metastáz 413

Poznámka:

Nutno dodržovat aktuální indikační omezení a způsob úhrady léků stanované SÚKL.
http://www.sukl.cz/modules/medication/search.php

Červeně jsou označeny moderní léky, které nemají k 1. 3. 2026 stanovenu úhradu ze zdravotního pojištění.

1. ZHOUBNÉ NOVOTVARY HLAVY A KRKU (C00-14, C30-32)

Nádory hlavy a krku zahrnují především karcinomy vycházející z epitelu horních dýchacích a polykacích cest – skvamózní karcinomy s různým stupněm diferenciace. Od skupiny skvamózních karcinomů hlavy a krku se oddělují karcinomy orofaryngu HPV pozitivní, jejichž incidence výrazně narůstá. HPV pozitivita je v této lokalitě spojena s lepší prognózou, ovšem dosud není pokládána za jednoznačně prediktivní faktor pro léčbu.

Před zahájením onkologické léčby musí být proveden staging onemocnění. U všech pacientů je zvažován multidisciplinární přístup. Indikační kritéria pro prezentaci pacienta na multidisciplinárním týmu jsou:

1. všichni noví pacienti.

2. rekurentní a metastatické nádory.

3. pacienti po chirurgické léčbě s histologickým nálezem k indikaci adjuvantní terapie.

Léčba nádorů hlavy a krku je komplexní. Volba léčebné strategie závisí na lokalizaci a rozsahu primárního nádoru, jeho histologickém typu, přítomnosti regionálních nebo vzdálených metastáz, celkovém stavu pacienta, včetně nutrice, přítomnosti komorbidit, věku a preferencích pacienta. O způsobu léčby vždy rozhoduje multidisciplinární tým složený z otorinolaryngologa – chirurga, maxilofaciálního chirurga, radiačního a klinického onkologa, radiologa a dalších odborníků.

Velký význam v kurativní i paliativní terapii má zajištění podpůrné léčby, které zahrnuje nutriční podporu, včetně případného včasného zavedení perkutánní gastrostomie, péči o chrup (sanace chrupu před radioterapií i poléčebná stomatologická péče), zajištění volných dýchacích cest (zvážení tracheostomie), rehabilitaci po léčbě atd.

Doporučení zahrnuje strategii léčby jednotlivých nádorů hlavy a krku a onkologickou léčbu s důrazem na léčbu systémovou. Podrobná doporučení pro jednotlivé indikace a provádění chirurgického výkonu a radioterapie jsou v kompetenci České společnosti otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku a Společnosti radiační onkologie, biologie a fyziky.

1.1 Léčebná strategie nádorů hlavy a krku (vyjma nádorů nosohltanu a nádorů slinných žláz)

1.1.1 Lokalizované karcinomy (časné stadium)

V časných stadiích, T1-2N0, je hlavním léčebným přístupem jedna léčebná modalita, tj. chirurgická resekce nebo radioterapie. Volba modality závisí na řadě faktorů, jako je anatomická lokalizace, předpokládaný funkční a kosmetický výsledek, komorbidity a v neposlední řadě přání pacienta.

Radikální radioterapie u časných stadií znamená v mnoha případech rovnocennou alternativu radikálního chirurgického výkonu; přednost má v případech, kde lze od chirurgického výkonu očekávat větší mutilaci. Naopak chirurgický výkon je preferován u pacientů, kde je riziko mutilace minimální (kvalitu života může naopak zhoršit radioterapie) a určitě v případech, kde přináší lepší lokální kontrolu.

Elektivní uzlinová disekce (ND) je indikována vždy (riziko subklinických regionálních metastáz vyšší než 15–20 %) kromě nádorů nosu, vedlejších dutin nosních a glotické lokalizace karcinomu hrtanu.

Je-li po primárním operačním výkonu evidentní vyšší riziko recidivy (blízký či pozitivní resekční okraj#, angio/lymfangio- invaze, perineurální šíření, nedostatečné zhodnocení lymfatických uzlin), je nutné zvážit reoperaci či indikaci pooperační radioterapie.

1.1.2 Lokálně a regionálně pokročilé karcinomy

V dalším textu jsou lokálně a regionálně pokročilé nádory děleny na operabilní a inoperabilní. Obecně je však ústup od tohoto striktního rozdělení, zda nádor lze či nelze resekovat. Vždy je nutné přihlédnout k rozsahu resekce a možným následkům operačního výkonu. Definitivní rozhodnutí, zda je rozsah chirurgického výkonu pro pacienta akceptovatelný, záleží na samotném pacientovi.

1.1.2.1 Operabilní

Pro léčbu lokálně pokročilých, resekabilních onemocnění T3-4a nebo jakékoliv T, N1-3 je více možností:

– chirurgická resekce, včetně ND + adjuvantní radioterapie (bližší indikace adjuvantní radioterapie v jednotlivých lokalitách viz standardy SROBF ČLS JEP).

– chirurgická resekce, včetně ND + adjuvantní chemoradioterapie, indikace pro přidání konkomitantní chemoterapie: pozitivní resekční okraj, extranodální šíření, případně blízký resekční okraj, vícečetné uzlinové postižení, angioinvaze, lymfangioinvaze, perineurální šíření.

– indukční imunoterapie pembrolizumab 2 cykly, chirurgická resekce + adjuvantní radioterapie +/- chemoterapie + pembrolizumab 15 cyklů: tento režim prokázal benefit přidání pembrolizumabu ve studii KN 689. O úhradě pembrolizumabu ze zdravotního pojištění v této indikaci nebylo k 1. 3. 2026 rozhodnuto.

– primární konkomitantní chemoradioterapie: chirurgický výkon je ponechán v případě rezidua nebo recidivy jako záchranná léčba (týká se zejména larynx záchovných postupů),

– u karcinomu hypofaryngu je možný larynx záchovný postup: indukční chemoterapie 2–3 cykly se zhodnocením odpovědi po druhém cyklu, při dobré odpovědi nádoru radioterapie, při stabilním onemocnění či progresi nádoru indikace chirurgického výkonu,

– u pacientů v horším biologickém stavu je volen postup individuálně.

1.1.2.2 Inoperabilní

Standard

Chemoradioterapie – jako konkomitantní režim chemoterapie je preferována cisplatina v monoterapii. Indikaci konkomitantní chemoterapie je nutné zvážit s ohledem na celkový biologický stav pacienta (PS 0–1) a vedlejší onemocnění. Metaanalýzy neprokázaly přínos přidání chemoterapie u pacientů ve věku nad 70 let.

Alternativy

– radioterapie s použitím různých frakcionačních schémat (hyperfrakcionace, concomitant boost apod.),

– radioterapie s konkomitantním podáním cetuximabu.
Pozn. v subanalýze přínos konkomitantního cetuximabu nebyl prokázán u pacientů s KI < 80 % ve věku 65 let a starších, přínos nebyl signifikantní ani při použití normofrakcionačního režimu RT (preferován alternativní frakcionační režim).

• v sekundární analýze studie BOND omezené na pacienty s nádory hypofaryngu a laryngu nebyl prokázán přínos cetuximabu v těchto parametrech: v larynx záchovných operacích, celkové délce přežití do provedení laryngektomie a mOS,

• pro HPV+ karcinomy orofaryngu randomizované studie (RTOG 1016, DeEscalate HPV, TROG 12.01) prokázaly nižší účinnost radioterapie s cetuximabem ve srovnání se standardní chemoradioterapií,

• indukční chemoterapie + s následnou radioterapií samotnou nebo v konkomitanci s chemoterapií či cetuximabem. Tento postup nutno zvažovat individuálně – např. při primárně rozsáhlém uzlinovém postižení N3 s nutností okamžité léčby.

– samostatná radioterapie v normofrakcionačním režimu,

– u pacientů v horším biologickém stavu je volen postup individuálně.

1.1.3 Recidivující a metastatické karcinomy

Před zahájením terapie nutno zvážit možný přínos a účelnost jednotlivých léčebných modalit a jejich toxicitu s ohledem na celkový biologický stav, věk a morbiditu pacienta.

Lokální a/nebo regionální recidiva:

– operační řešení (kurativní možnost),

– paliativní operační řešení (např. zavedení tracheostomie),

– radioterapie nebo chemoradioterapie (kurativní možnost, pokud nebyla indikována v rámci primární léčby),

– reiradiace (kurativní nebo paliativní) má smysl, pokud je relativně malý rozsah recidivy, recidiva se objeví minimálně 12 měsíců po primární radioterapii, není závažná pozdní toxicita po primární radioterapii, je spojeno s výraznými riziky pozdní toxicity,

– paliativní chemoterapie,

– paliativní cílená léčba/chemoterapie,

– paliativní imunoterapie nebo imunoterapie/chemoterapie,

– symptomatická léčba.

Metastatické postižení

U oligometastatického onemocnění jsou zvažovány lokální metody léčby s kurativním záměrem: operace, radioterapie (např. stereotaktická radioterapie). Pokud není možná kurativní lokální léčba, pak je zvažována systémová protinádorová léčba (kombinace chemoterapie a imunoterapie, imunoterapie, cílená léčba/chemoterapie, paliativní chemoterapie) a/nebo paliativní operační zákroky či radioterapie, případně symptomatická léčba.

Systémová léčba rekurentního a metastatického onemocnění

Studie Keynote 048 prokázala efekt imunoterapie v léčbě metastatického onemocnění a vedla k úhradě pembrolizumabu v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií založenou na platině a fluoruracilu (5-FU) v první linii léčby metastazujícího nebo neresekovatelného recidivujícího skvamózního karcinomu hlavy a krku u dospělých pacientů s ECOG je 0–1, a to v případě exprese PD-L1 s CPS ≥1. Maximální délka léčby je 24 měsíců. V případě CPS <1 či kontraindikace imunoterapie je léčebnou alternativou režim studie EXTREME (kombinace cisplatina (nebo karboplatina) – 5-fluorouracil – cetuximab), jehož použití vede k prodloužení celkového přežití proti samostatné chemoterapii, (medián OS 10,1 vs 7,4 měsíce). Alternativou je režim TPEx (cisplatina + docetaxel + cetuximab), který má srovnatelnou účinnost s režimem EXTREME při lepší komplianci a nižší toxicitě. Použití režimu s cetuximabem je v ČR hrazeno pouze u nádorů dutiny ústní.

Pokud došlo k progresi nádoru během nebo do 6 měsíců po chemoterapii s platinovým derivátem pro metastatický/rekurentní skvamózní karcinom nebo po kombinované léčbě s platinovým derivátem (např. chemoradioterapii), je možné indikovat nivolumab v dávce 240 mg à 2 týdny. Randomizovaná studie fáze III CheckMate 141 prokázala účinnost nivolumabu ve druhé linii. V ČR není nivolumab hrazen po předchozí léčbě režimem s cetuximabem.

Při volbě režimu paliativní chemoterapie (monoterapie, kombinovaný režim) je nutné přihlédnout k celkovému stavu pacienta, vedlejším onemocněním, terapeutickému cíli i preferenci pacienta. Přínos chemoterapie pouze ve smyslu prodloužení života je obecně velmi sporný. Rozdíly mezi jednotlivými režimy jsou v pravděpodobnosti odpovědi, ale i toxicitě.

# Za pozitivní resekční okraj je považována přítomnost nádorových buněk v okraji řezu, za blízký okraj přítomnost nádorových buněk ve vzdálenosti < 5 mm, v případě endoskopických výkonů při časném karcinomu hlasivek < 1 mm.
(Konsensuální doporučení České kooperativní skupiny pro nádory hlavy a krku: www.hnc-group.cz/doporuceni.cz).

1.2 Léčebná strategie nádorů nosohltanu

Nádory nosohltanu jsou samostatnou nosologickou jednotkou vzhledem k odlišnému biologickému chování. Jsou charakteristické vysokou chemo- a radiosenzitivitou. Na druhou stranu je u nich vyšší riziko vzdálené diseminace, proto je kladen větší důraz na systémovou léčbu než u ostatních nádorů hlavy a krku.

1.2.1 Časná stádia

– pro stádium T1 N0 M0 a low risk T2 N0 M0 je dostatečná léčba samostatnou radioterapií.

Pozn. low risk T2 N0 M0 = non-bulky tumor, nízké hodnoty EBV-DNA před léčbou.

– pro high risk stádium (bulky tumor, vysoké hodnoty EBV-DNA před léčbou) T2 N0 M0 konkomitatní chemoradioterapie.

1.2.2 Lokálně pokročilé nádory

– neoadjuvantní (indukční) chemoterapie T1-2 N1-3 a T3-T4, jakékoliv N, s následnou konkomitantní chemoradioterapií (preferovaný postup),

– konkomitantní chemoradioterapie následovaná adjuvantní chemoterapií (pokud nebyla primárně indikována neoadjuvantní chemoterapie),

– konkomitantní chemoradioterapie bez adjuvantní chemoterapie, případně samostatná radioterapie – lze akceptovat u pacientů s horší tolerancí chemoterapie.

1.2.3 Lokálně recidivující a metastatické nádory

Postup se určuje individuálně podle rozsahu a lokality postižení, celkového stavu pacienta a předchozí léčby:

– paliativní chemoterapie,

– chemoradioterapie s paliativním záměrem, pokud již nebyla použita,

– reiradiace,

– záchranná chirurgie.

Preferovaným režimem chemoterapie první linie u metastatického nádoru nosohltanu je kombinace cisplatina-gemcitabin. Randomizovaná studie fáze III JUPITER-02 prokázala přínos anti-PD-1 protilátky toripalimab ke kombinaci cisplatina-gemcitabin proti stejné chemoterapii s placebem (mPFS 21,4 vs. 8,2 měsíce; HR 0.52 [95% CI, 0.37-0.73]; mOS při mediánu sledování 36,0 měsíce nebyl dosažen proti 33,7 měsíce v rameni s placebem; HR 0.63 [95% CI, 0.45-0.89]; P = .008). Studie byla provedena na asijské populaci a v roce 2024 přípravek Loqtorzi získal EMA registraci. O úhradě tohoto přípravku ze zdravotního pojištění v této indikaci nebylo k 1. 3. 2026 rozhodnuto.

Preferovaným režimem první linie u metastatického nádoru nosohltanu je kombinace cisplatina-gemcitabine. V druhé linii neexistuje standardní léčebný režim. K dispozici jsou následující cytostatika v monoterapii či vybraných kombinacích: paklitaxel, docetaxel, 5-flourouracil, capecitabine, irinotekan, vinorelbin, ifosfamid, doxorubicin, oxaliplatina a *cetuximab. Kombinované režimy jsou více efektivní, ale toxičtější.

Imunoterapie byla testována ve studiích fáze II, léčebnou možností je *pembrolizumab (pro TMB-H ≥10mut/Mb, a PD-L1 pozitivní nádory), a dále *nivolumab.

1.3 Léčebná strategie nádorů slinných žláz

Jako základní léčebný postup je u nádorů slinných žláz obvykle preferován radikální chirurgický výkon. V závislosti na rozsahu tumoru, histologickém typu, radikalitě výkonu a přítomnosti metastáz v regionálních lymfatických uzlinách je indikována pooperační radioterapie.

1.3.1 Časná stádia

– operace: stádium T1-2 N0 M0,

– příušní žláza: u tumorů G1 při lokalizaci v superficiálním laloku a při absenci parézy n. VII lze zvážit superficiální parotidektomii, u tumorů G2 a G3 je preferovaným výkonem totální parotidektomie,

– elektivní krční disekce vždy i u cNO (riziko okultních metastáz v regionálních lymfatických uzlinách LU 15–20 %),

– u nádorů submandibulární žlázy kompletní exstirpace a u nádorů menších slinných žláz jiných lokalit indikována resekce s okrajem minimálně 1 cm,

– elektivní krční disekce, obzvláště u tumorů vyššího gradu (G2-4) a u některých histologických podtypů (salivární duktální karcinom, nediferencovaný karcinom, adenokarcinom NOS, high-grade mukoepidermoidní karcinom (MEC), adenoidně cystický karcinom (AdCC) a skvamózní karcinom (SCC)) – riziko okultního postižení i při nehmatných uzlinách nad 50 %,

– rozšířená krční disekce: při nálezu pozitivních lymfatických uzlin,

– je-li po primárním operačním výkonu vyšší riziko recidivy (blízký či pozitivní resekční okraj, angio/lymfangioinvaze, perineurální šíření, nedostatečný počet lymfatických uzlin), je nutné zvážit reoperaci či indikaci pooperační radioterapie.

1.3.2 Lokálně pokročilé nádory

U lokálně pokročilých stadií (T3, T4 a T1-4 N+) je pro postup určujícím faktorem operabilita:

– resekce včetně krční disekce a následně radioterapie,

– kurativní radioterapie: inoperabilní nemetastatický nádor (rozsahem nebo pro komorbidity).

1.3.3. Recidivující či metastatické onemocnění

• při operabilní solitární metastáze či oligometastatickém onemocnění (např. játra, plíce, mozek) je preferována resekce metastázy/metastáz, případně stereotaktická radioterapie,

• při inoperabilním postižení – paliativní postupy, vycházející z rozsahu a lokality postižení, histologické charakteristiky nádoru i celkového stavu pacienta,

• u pacientů s pomalu progredujícím inoperabilním metastatickým postižením (např. u adenoidně cystického karcinomu) je zvažováno dlouhodobé sledování s indikací paliativní léčby při symptomech či hrozících symptomech, metastázy mohou být asymptomatické i několik let,

• u pacientů s rychle progredujícím nebo symptomatickým inoperabilním metastatickým postižením je indikována včasná systémová léčba, jejíž výběr se odvíjí od průkazu prediktorů, histologického typu a dalších parametrů (grade, proliferační aktivita, …),

• v případě kostních nebo jaterních metastáz je doporučeno započít systémovou léčbu co nejdříve,

• pro zvažování paliativní systémové léčby je doporučeno vyšetření molekulárně biologických prediktorů, které zahrnuje vyšetření NGS DNA a RNA panelů, imunohistochemické vyšetření hormonálních receptorů a HER2,

• při indikaci systémové terapie nejsou jednoznačně doporučené režimy vzhledem k nedostatku studií a heterogenitě jednotlivých nádorů, z chemoterapie jsou obvykle zvažovány režimy na bázi cisplatiny a/nebo antracyklinů,

• u adenoidně cystického karcinomů lze zvážit i cytostatickou léčbu cisplatinou nebo i kombinovaný režim CAP (RR 13–25 %), zvážit lze i inhibitory angiogeneze jako *sorafenib, *lenvatinib nebo *axitinib,

• u adenokarcinomů NOS a salivárního duktálního karcinomu prokázal efekt paklitaxel a vinorelbin v kombinaci s karboplatinou,

• u HER2 pozitivních metastatických tumorů je možno indikovat *trastuzumab. Dle literatury je nejvyšší HER2 pozitivita zachycena u salivárního duktálního karcinomu (až 55 %) s podobnou senzitivitou k trastuzumabu jako u karcinomu prsu. Je možno zvážit kombinaci trastuzumabu a taxanu (ORR 70,2 % medián OS 39,7 měsíce), dobré zkušenosti jsou i s *TDM1 a *pertuzumabem.

• v případě pozitivity androgenního receptoru jsou publikována data o účinnosti *bicalutamidu nebo totální androgenní blokády (kombinace *bicalutamidu a *LHRH),

• u pacientů s karcinomy slinných žláz, zejména u sekrečních karcinomů, je vhodné testování NTRK fúze a zvážení podání TRK inhibitoru (*larotrectinib, *enctrectinib).

• Pro nádory s vysokou mutační náloží (TMB-H) vhodná terapie *pembrolizumabem.

*Žádná cílená biologická léčba ani imunoterapie nemá primárně stanovenu úhradu v této indikaci.

1.4 Vybrané informace k biologické léčbě

1.4.1 Cetuximab v léčbě karcinomu hlavy a krku

Cetuximab je indikován k léčbě pacientů se skvamózním karcinomem hlavy a krku

– v kombinaci s radioterapií k léčbě lokálně pokročilého onemocnění,

– v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny k léčbě relabujícího a/nebo metastazujícího onemocnění (pro skupinu pacientů s relabujícím anebo metastatickým nádorem ústní dutiny, jejichž Karnofsky performance skóre je ≥ 90). Léčba cetuximabem je hrazena do progrese onemocnění.

Přípravek KEYTRUDA

– je v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií platinou a fluorouracilem (5-FU) indikován v první linii k léčbě metastazujícího nebo neresekovatelného recidivujícího skvamózního karcinomu hlavy a krku (HNSCC) u dospělých, jejichž nádory exprimují PD-L1 s CPS ≥ 1,

– *je v monoterapii indikován k léčbě recidivujícího nebo metastazujícího HNSCC u dospělých, jejichž nádory exprimují PD-L1 s TPS ≥ 50 %, a kteří podstupují nebo podstoupili chemoterapii obsahující platinu.

Přípravek OPDIVO

– monoterapii skvamózního karcinomu hlavy a krku (karcinomu dutiny ústní, faryngu a laryngu) u dospělých, kteří progredovali v průběhu nebo do šesti měsíců po ukončení léčby založené na platinových derivátech a kteří nebyli v minulosti léčeni cetuximabem.

*O úhradě přípravku ze zdravotního pojištění v této indikaci nebylo k 1. 3. 2026 rozhodnuto.

1.5 Molekulárně prediktivní vyšetření u nádorů hlavy a krku

1/ časný karcinom – p16, EBV, PD-L1 (CPS)

2/ metastatický karcinom – PD-L1 (CPS), MMR

1.6 Nádory hlavy a krku – follow up

Vzhledem k tomu, že nádory hlavy a krku zahrnují soubor onemocnění nehomogenní z hlediska histologie, etiologie a biologického chování, lokality postižení, rozsahu postižení, použitých léčebných modalit atd., je následující doporučení definováno obecně a u každého pacienta může být postup modifikován výše uvedenými parametry.

Klinické kontroly:

Frekvence klinických kontrol kromě výše uvedených faktorů ovlivňuje také možnost provedení záchranné kurativní léčby, např. v případě těsných/pozitivních resekčních okrajů s možností reoperace jsou doporučovány klinické kontroly častěji. Obecné doporučení pro frekvenci kontrol je v tabulce. Klinické kontroly by měly být prováděny ve spolupráci s otorhinolaryngologem (event. stomatochirurgem), aby byly vyšetřeny horní dýchací a polykací cesty.

Laboratorní vyšetření:

U nádorů hlavy a krku není v současné době přínosem vyšetřování nádorových markerů. U pacientů, kteří prodělali ozáření v oblasti krku a u kterých je riziko rozvoje postradiační hypothyreozy, jsou doporučovány pravidelné (1–2× ročně) odběry thyreostimulačního hormonu (TSH).

Rok sledování

Klinické vyšetření

TSH (po ozáření krku)

1.

4–6×

1–2×

2.–3.

3–4×

1–2×

4.–5.

2×

1–2×

Další roky

1×

1×

Zobrazovací metody:

U asymptomatických pacientů se zobrazovací vyšetření obligatorně neprovádí. K indikaci zobrazovacích vyšetření se kloníme v případě oblasti nepřístupné klinickému vyšetření (např. primární nádor v oblasti nepřístupných vedlejších dutin nosních).

Pro skvamózní karcinomy N+ po radikální chemoradioterapii je vhodné provedení PET/CT 3 měsíce po léčbě kvůli zvážení případné krční disekce. V ostatních případech jsou diagnostické zobrazovací metody voleny individuálně, obvykle v případě symptomů či jiného podezření na relaps nemoci.

Další vyšetření:

Vzhledem k riziku komplikací po náročné komplexní léčbě musí být dlouhodobě u řady pacientů zajištěna také péče nutriční, stomatologická apod.

1.7 Molekulárně prediktivní vyšetření u nádorů slinných žláz

metastatický karcinom – panel pr okomplexní genomové profilovní (DNA + RNA), HER2 (IHC +/- ISH), AR, MMR/MSI, PD-L1.

1.8 Nádory slinných žláz – follow up

Neexistují jednoznačná data pro závazné doporučení sledování pacientů. Sledování by mělo být zaměřeno na časný záchyt rekurence a disseminace, kromě klinického vyšetření doporučujeme zvážit i MRI krku (nebo jiné lokality prima) a CT plic, zejména v prvních 2 letech od kurativní léčby.

U pacientů s reziduálním, rekurentním nebo metastatickým onemocněním individuálně upravit frekvenci vyšetření dle aktivity růstu nádoru, podané léčby a hodnocení jejího efektu. 

Literatura:

1. Bossi P, Chan AT, Even C, Machiels JP; ESMO Guidelines Committee. ESMO-EURACAN Clinical Practice Guideline update for nasopharyngeal carcinoma: adjuvant therapy and first-line treatment for recurrent/metastatic disease. Ann Oncol. 2023;34: 247-250.

2. Machiels J-P, René Leemans C, Golusinski W, et al. Squamous cell carcinoma of the oral cavity, larynx, oropharynx and hypopharynx: EHNS-ESMO-ESTRO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2020;11:1462-1474.

3. Národní radiologické standardy – radiační onkologie (revize 2016).

4. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Head and Neck Cancers, Version 1.2026.

5. Resteghini C, Baujat B, Bossi P,et al.; ESMO Guidelines Committee. Sinonasal malignancy: ESMO-EURACAN Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. ESMO Open. 2025;10:104121.

6. van Herpen C, Vander Poorten V, Skalova A, et al.; ESMO Guidelines Committee. Salivary gland cancer: ESMO-European Reference Network on Rare Adult Solid Cancers (EURACAN) Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. ESMO Open 2022; 7:100602.

7. Vošmik M, Klozar J, Laco J, et al. Konsensuální doporučení České kooperativní skupiny pro nádory hlavy a krku (2019): Definice resekčních okrajů, repor- tování krčních disekcí a vyšetřování HPV/p16, Cesk Patol. 2021; 57:53-56,

2. ZHOUBNÝ NOVOTVAR JÍCNU A GASTROEZOFAGEÁLNÍ JUNKCE (C15, C16.0)

Zahrnuje skvamozní karcinom (lokalizován zejména v proximálních 2/3 jícnu) a adenokarcinom (v distálním jícnu a gastroezofageální junkci). Posouzení strategie léčby probíhá cestou multidisciplinární komise. Primární léčba je založena na lokalizaci a rozsahu nádoru, histologickém typu, komorbiditách/PS pacienta. Všem pacientům by mělo být poskytnuto komplexní nutriční poradenství, od běžné plnohodnotné stravy, přes enterální až po kompletní parenterální výživu. Všem pacientům by rovněž měla být nabídnuta rehabilitační a psychoonkologická péče.

Kritéria ke konzultaci multidisciplinárního týmu:

• všichni noví pacienti 

• oligometastatické postižení, je-li zvažována lokální léčba – definice oligometastatického onemocnění: 
DOI: 10.1016/j.ejca.2024.114062

• pacienti zvažovaní k indikaci HIPEC či PIPAC   

 Doporučené léčebné postupy jsou kategorie 1, není-li uvedeno jinak.

Chirurgická léčba:

Chirurgická resekce karcinomu jícnu (ezofagektomie) je indikována u resekabilního nádoru jícnu a ezofagogastrické junkce (EGJ) ve stadiu I–IV a vždy po individuálním posouzení multidisciplinární komise. Za resekabilní se považuje primární nádor T1 až T4a (invaze do resekabilních struktur jako pleura, perikard či bránice). Za neresekabilní se považuje nádor T4b invadující okolité vitální či neresekabilní struktury (trachea, bronchy, srdce, obratel, velké cévy mediastina). Chirurgická léčba se týká všech oddílů jícnu s výjimkou krčního jícnu (horní okraj tumoru < 5 cm od horního jícnového svěrače dle ezofagoskopie), kde je preferována definitivní chemoradioterapie. Vyjímečně lze i zde volit chirurgické řešení, a to v případě nemožnosti podání definitivní CHRT, nebo lokální persistence či recidivě nádoru po definitivní CHRT – tzv. salvage ezofagektomie. Klíčovým faktorem úspěšnosti chirurgické resekce je vzhledem k náročnosti výkonu a zátěže pro pacienta optimální selekce pacientů schopných prodělat extenzivní chirurgický výkon. Mandatorní je zhodnocení kardiopulmonální rezervy a nutričního stavu pacienta. Důležitá je adekvátní předoperační příprava včetně rehabilitace a nutriční intervence. V případě kurativní léčby se nedoporučuje zavádět jícnový stent ani provádět PEG či chirurgickou gastrostomii (riziko poškození žaludečního konduitu). Doporučena je enterální nutrice cestou naso-enterální sondy nebo chirurgické jejunostomie, v případě těžší malnutrice a dysfagie. Rozsah resekce jícnu a typ výkonu je dán lokalizací nádoru a rozsahem nádorového postižení včetně uzlin. Dále zde hraje roli i expertíza operatéra. Preferované operační výkony jsou dvoudutinová transtorakální Ivor Lewis ezofagektomie s náhradou jícnu žaludečním konduitem a s konstrukcí anastomozy v hrudníku (indikovaná u nádorů EGJ a distálního jícnu) a transtorakální McKeown ezofagektomie, při které je anastomóza na žaludek lokalizovaná na krku (indikovaná u nádorů středního a horního hrudního jícnu, alternativně i distálního jícnu a EGJ). Další možné operační přístupy zahrnují levou torako-abdominální ezofagektomii (solitární operační přístup z levé torakofrenolaparotomie, vhodný zejména u objemných tumorů EGJ vyžadující gastrektomii a resekci distálního jícnu) a transhiatální ezofagektomii s krční anastomózou, která vynechává torakotomii a je spojena s nižší respirační pooperační morbiditou, ale taky nižší onkologickou radikalitou. V případě karcinomu EGJ kardie je indikace ezofagektomie jednoznačná u nádoru typu Siewert I, a u nádorů Siewert II, kde orální konec nádorů zasahuje více jak 3 cm nad ezofagogastrickou junkci. U nádorů Siewert II invadujících <3 cm jícnu není optimální postup vyjasněn (je možná ezofagektomie i proximálně extendovaná gastrektomie). Nádory typu Siewert III jsou léčeny jako primární nádory žaludku, tedy gastrektomií s rozšířením resekce na distální jícen transhiatálně. Ve výjimečných případech rozsáhlých nádorů postihujících žaludek i jícen bez významného postižení uzlin je možná ezofagogastrektomie. První volbou náhrady jícnu je žaludek (ve formě tubulizovaného konduitu), při nemožnosti jeho použití (stavy po resekci žaludku či prorůstání nádoru) může být použito jejunum nebo tlusté střevo, a to v původní lokalizaci v zadním mediastinu či retrosternálně. Technika konstrukce anastomózy je záležitostí preference chirurga, může být ručně šita, polomechanická s použitím lineárního stapleru či kompletně mechanická pomocí cirkulárního stapleru. Lokalizace anastomózy (hrudník vs krk) závisí na lokalizaci tumoru a preferenci chirurga. Krční anastomózy jsou spojeny s častějším, ale méně závažným anastomotickým leakem a častější parézou levého zvratného nervu. Nedílnou součástí operačního výkonu je lymfadenektomie. Standardní lymfadenektomie vždy zahrnuje disekci spádových abdominální uzlin v rozsahu D1+ a periezofageálních uzlin dolního mediastina včetně bifurkačních uzlin. Rozšířená lymfadenektomie zahrnuje disekci i horních mediastinálních uzlin vpravo nebo i vlevo podle lokalizace tumoru (střední a horní hrudní nádory) a klinické suspekce na lymfadenopatii. V indikovaných případech se může jednat o tzv. lymfadenektomii 3 polí, tj. včetně disekce krčních uzlin. Za adekvátní se považuje odstranění nejméně 15 lymfatických uzlin, u lokálně pokročilých tumoru T3-T4a optimálně i víc jak 20. U části pacientů lze jícen resekovat miniinvazivně (MIE), jedná se buď o čistě totálně miniivazivní (laparoskopie + torakoskopie) či kombinovanované (hybridní) výkony, kdy část operace je provedena miniinvazivně (typicky abdominální fáze laparoskopicky) a část otevřeně (torakotomie). Nejnovějším trendem je robotická ezofagektomie (RAMIE), jejíž podíl celosvětově narůstá. Miniinvazivní výkony jsou ve srovnání s otevřenými operacemi spojeny s nižší perioperační morbiditou, kratší délkou hospitalizace, lepší krátkodobou a střednědobou kvalitou života, při stejné onkologické radikalitě a srovnatelném dlouhodobém přežívání pacientů. Za předpokladu dostupné expertízy jsou preferovaným operačním přístupem. RAMIE je ve srovnání s MIE spojena s delším operačním časem, ale preciznější lymfadenektomií, zejména v horním mediastinu. Chirurgická léčba karcinomu jícnu a EGJ má být centralizovaná do velkoobjemových pracovišť provádějících alespoň 20 ezofagektomií ročně.

Limitované onemocnění (cT1-T2cN0M0)

Doporučení pro endoskopickou léčbu premaligních a časných maligních lézí jícnu jsou zpracovány a dostupné na
www.endoskopiste.cz/wp-content/uploads/2021/06/barrett-guidelines.pdf .

U pacientů s T1a adenokarcinomem je preferována endoskopická resekce. U pacientů s nádorem T1/T2N0 je primární léčba chirurgická, bez neoadjuvantní léčby. Není-li operace možná z důvodu komorbidit nebo nesouhlasu pacienta, je preferována kombinovaná chemoradioterapie, která má lepší výsledky než radioterapie samotná (u obou histologických typů). Význam perioperační nebo adjuvantní chemoterapie u pacientů s karcinomy T1b není prokázán, bez ohledu na postižení lymfatických uzlin. U pacientů s adenokarcinomem může být endoskopická resekce léčbou volby pro nádory v kategorii T1b, a to i přes zvýšené riziko recidivy.

V případě nádoru T2 je možné zvolit multimodální léčbu jako u lokálně pokročilého onemocnění. V této podskupině dosud nebyl prokázán významný přínos pro přežití a proto by doporučení multimodální léčby mělo být projednáno v multidisciplinárním týmu a výhody a nevýhody by měly být prodiskutovány s pacientem.

Lokálně pokročilé onemocnění (cT3-T4 nebo cN1-3 M0)

Neoadjuvantní léčba je indikována u operabilních pacientů.

Skvamozní karcinom

Neoadjuvantní chemoradioterapie následovaná operací a adjuvantní imunoterapií nivolumab v případě reziduální choroby (hodnoceno jako T+ a N+) v resekátu je standardem léčby u skvamozního karcinomu jícnu.

Preferovaným chemoterapeutickým režimem je režim studie CROSS (paklitaxel/karboplatina podávaný 1× týdně s radioterapií o dávce 41,4 Gy aplikované ve 23 frakcích), následovaný operací a nivolumabem v případě nedosažené patologické kompletní remise (CheckMate 577); mOS pro skvamozní karcinom byl signifikantně delší v rameni s nivolumabem.

Definitivní kurativní chemoradioterapie se doporučuje v případě krční lokalizace nádoru a je volbou u pacientů bez možnosti chirurgické léčby (T4b, neresekabilní nádor, komorbidity, odmítnutí pacientem). Po definitivní chemoradioterapii je indikováno sledování. V případě perzistence tumoru či lokální progrese může následovat elektivní chirurgický výkon. Tradičním standardním režimem definitivní chemoradioterapie jsou čtyři série chemoterapie založené na fluorouracilu (kapecitabinu) a cisplatině v kombinaci s radioterapií o dávce 50,4 Gy v 28 frakcích (nebo 50 Gy ve 25 frakcích). Dávka radioterapie >50,4 Gy nepřinesla lepší lokální kontrolu ani delší přežití, navíc dávky nad >55 Gy zvyšovaly postoperační mortalitu a morbiditu v případě salvage ezofagektomie. Alternativním chemoterapeutickým režimem je 6× FOLFOX nebo režim studie CROSS (týdenní paklitaxel s karboplatinou ale 6x). Tento režim je lépe tolerován a akceptován jako standard i v rámci definitivní chemoradioterapie.

Dle studie SKYSCAPER-07 publikované abstraktem na ESMO 2025 prodloužila udržovací terapie atezolizumabem celkovou dobu do progrese onemocnění. Byl rovněž pozorován benefit v OS, medián v rameni s atezolizumabem* zatím nebyl dosažen.

Tyto výsledky byly statisticky signifikantní a podporují použití udržovací imunoterapie po definitivní CRT, i když se jednalo pouze o deskriptivní analýzu. V této indikaci není úhrada ze zdravotního pojištění schválena.

Ve výjimečných případech (komorbidity, věk, snaha o rychlou lokální kontrolu u křehkého pacienta) lze neoperativní režim definitivní chemoradioterapie zvážit i u adenokarcinomu.

Adenokarcinom

Pro adenokarcinomy jícnu a gastroezofageální junkce je indikována perioperační chemoterapie režimem FLOT (4 cykly před a 4 cykly po operaci).

Recentně bylo prokázáno, že FLOT v kombinaci s imunoterapií durvalumab* signifikantně prodloužuje EFS a zlepšuje patologickou kompletní odpověď ve srovnání se samotnou chemoterapií (studie fáze III MATTERHORN) – nutné žádat schválení durvalumabu zdravotní pojišťovnou.

Role chemoradioterapie (CRT) v léčbě operabilního adenokarcinomu jícnu a GEJ

Data ze studie fáze III ESOPEC srovnávající perioperační FLOT s CRT (režim CROSS) u adenokarcinomu jícnu a GEJ favorizují jako léčebný standard perioperační chemoterapii. FLOT ve srovnání s CROSS zlepšuje 3leté OS a přežití bez progrese. Více lokoregionálních selhání bylo zaznamenáno v rameni s chemoterapií, naopak vzdálené recidivy se vyskytovaly u podstatně vyššího počtu pacientů ve skupině s předoperační CRT. Procento pacientů s R0 resekcí bylo téměř shodné v obou skupinách (přibližně 95 %). Výskyt pooperačních komplikací a úmrtnost po 90 dnech od operace byla v obou případech podobná.

Data z ESOPEC jsou podpořeny randomizovanou studií fáze III TOPGEAR, která ukázala, že přidání předoperační CRT k perioperační chemoterapii nezlepšilo OS u pacientů s resekabilními adenokarcinomy GEJ a žaludku.

Adjuvantní imunoterapie u lokálně pokročilého karcinomu jícnu a GEJ: ve studii CheckMate 577 prodloužila ad- juvantní imunoterapie nivolumabem dobu do relapsu onemocnění pacientů (DFS) s karcinomem jícnu a GEJ, kteří byli léčeni neoadjuvantní konkomitantní chemoradioterapií s následnou operací a nedosáhli kompletní remise . Recentně byla na ASCO 2025 prezentována data o OS, přínos v případě adenokarcinomu byl patrný pouze u pacientů s PD-L1 CPS ≥ 1.

Adjuvantní léčba po absenci předoperační léčby

Pacienti s lokálně pokročilým karcinomem GEJ, kteří podstoupili resekci bez předchozí léčby (např. v případě podhodnoceného stagingu), mohou být léčeni adjuvantní terapií v případě vysokého rizika relapsu při rozsáhlém postižení lymfatických uzlin (pN2-3). V současné době není jasné, zda je vhodnější adjuvantní chemoterapie nebo chemoradioterapie. Podle údajů z asijské studie fáze III však kombinovaná chemoradioterapie (45 Gy + cisplatina/kapecitabin) nevede k (dalšímu) zlepšení přežití bez recidivy ve srovnání s kombinovanou chemoterapií samotnou (cisplatina/kapecitabin) (studie ARTIST2).

Po resekcích R1 se doporučuje adjuvantní chemoradioterapie z důvodu vysokého rizika lokální recidivy. Po neoadjuvantní chemoradioterapii a resekci R+ je ke zvážení adjuvantní podávání nivolumabu (ačkoli není zahrnuto v CheckMate 577).

Lokálně neoperovatelné adenokarcinomy jícnu/GEJ

U pacientů s adenokarcinomem jícnu, kteří jsou funkčně neoperovatelní nebo jejichž nádory jsou technicky neoperovatelné, se zdá, že definitivní chemoradioterapie dosahuje výsledků srovnatelných s výsledky u spinocelulárního karcinomu.

Pro definitivní chemoradioterapii by měla být stanovena dávka radioterapie 50,4 Gy. Pro konkomitantní CRT jsou vhodné režimy s kombinací platiny a fluoropyrimidinu nebo karboplatiny a paklitaxelu.

Perioperační léčba u dMMR/MSI-H adenokarcinomů:

Dle retrospektivní metaanalýzy dat z pěti randomizovaných studií fáze III vedla perioperační chemoterapie založená na dvojkombinaci 5-fluorouracilu a platinovém derivátu u skupiny s MSI-H/MMR-D k horším výsledkům než samostatná chi- rurgie, a proto by tato skupina pacientů neměla být léčena perioperační dvojkombinací fluoropyrimidinu a platinového derivátu.

Prospektivní studie fáze II, a to francouzská NEONIPIGA (ipilimu- mab/nivolumab), a italská INFINITY (tremelimumab/durvalumab), dokladovaly u pacientů s lokálně pokročilým primárně operabilním dMMR/MSI-H adenokarcinomem GEJ/žaludku léčených samotnou neoadjuvantní imunoterapií dosažení patologické kompletní remise (pCR) až v 60 % případů (pT0N0). Podobně data ze studie fáze II DANTE ověřila přínos kombinace FLOT a atezolizumab. V současné době by v případech potvrzeného stavu MSI-high/dMMR měla být podávána perioperační imunoterapie – nejspíše durvalumabem v kombinaci s chemoterapií FLOT*– dle randomizované studie Matterhorn. Je otázkou, v jakých případech budou moci být pacienti léčeni pouze imunoterapií. Všichni pacienti s lokálně pokročilým adenokarcinomem by tedy měli být testováni na dMMR/MSI-H stav a v případě deficitu/instability konzultováni cestou multidisciplinárního týmu. V případě operabilního onemocnění může být zvážena primární chirurgická léčba. Je-li nutné docílit downstagingu, lze zvážit kombinaci FLOT s imunoterapií. Léčba checkpoint inhibitory v této indikaci však není hrazena a postup by měl být individuální.

Lokálně pokročilé neresekabilní či metastatické onemocnění

Systémová léčba

Výběr chemoterapeutického režimu v první linii závisí na celkovém stavu pacienta, komorbiditách, profilu nežádoucích účinků léčby. Systémová chemoterapie adenokarcinomu jícnu a GEJ je analogická léčbě adenokarcinomu žaludku. U skvamozního karcinomu je preferována kombinace na bázi fluorouracilu a platinového derivátu. Většina režimů u skvamozního karcinomu je přejata ze studií s adenokarcinomem, nicméně studie fáze II potvrdily standard kombinace cisplatiny a 5-FU. Infuzní fluorouracil a kapecitabin jsou volně zaměnitelné, stejně jako cisplatina a oxaliplatina. Starší a křehcí pacienti mohou být na základě dat ze studie fáze III GO2 léčeni režimem XELOX, případně FOLFOX, s redukcí dávky na 60 %. Tento režim prokázal stejnou účinnost s nižší toxicitou. Podobně, stejná studie prokázala benefit pro skupinu pacientů, u nichž byla zvažována pouze symptomatická terapie, OS byl nesignifikantně delší při použití chemoterapie versus BSC. Efektivita a dobrá tolerance irinotekanu byla prokázána ve francouzské studii f. III (French Intergroup Study). FOLFIRI je léčebnou alternativou k platinovému režimu v první linii metastatického onemocnění.

První linie léčby:

Skvamozní karcinom

Imunoterapie je v první linii účinná u obou histologických typů s lehce lepším efektem u skvamózního karcinomu. Studie fáze III CheckMate 648 randomizovala pacienty s lokálně pokročilým inoperabilním či metastatickým skvamozním karcinomem do ramene s nivolumabem, 5-fluorouracilem a cisplatinou nebo nivolumabem plus anti-CTLA-4 protilátkou ipilimumabem nebo chemoterapií samotnou. Pacienti léčeni nivolumabem, 5-fluorouracilem a cisplatinou měli prodloužený OS ve srovnání s chemoterapií samotnou, s maximem účinku ve skupině exprimující PD-L1 (hodnoceno dle TPS≥1%).

Nivolumab–ipilimumab také prodlužuje OS ve srovnání s chemoterapií (TPS≥1), avšak nikoliv dobu bez příznaků onemocnění (PFS), navíc bylo v rameni s kombinovanou imunoterapií zaznamenáno více časných úmrtí.

Na základě této studie je kombinace nivolumab s fluorouracilem a platinou či nivolumab/ipilimumab standardem první linie léčby u pacientů s TPS≥1 %. S ohledem na časná úmrtí v prvních měsících léčby samostatnou imunoterapií a nesignifikantní PFS je preferovaným režimem kombinace nivolumabu s chemoterapií.

Podobně pembrolizumab* a ostatní checkpoint inhibitory* (camrelizumab, tislelizumab, toripalimab, sintilimab etc.) mají data o účinnosti ze studií f. III. Tyto checkpoint inhibitory však nejsou v indikaci léčby první linie u skvamozního karcinomu v ČR hrazeny, tislelizumab a toripalimab mají registraci EMA.

Adenokarcinom

Léčba HER2 negativního a PD-L1 CPS≥5 neresekabilního nebo metastatického adenokarcinomu GEJ a žaludku

V podmínkách ČR je v případě HER 2 negativního onemocnění a PD-L1 exprese vyjádřené CPS≥5 indikována v první linii kombinace 5-fluorouracilu a platinového derivátu s nivolumabem (studie Checkmate 649).

Podobně pembrolizumab*, tislelizumab* a ostatní check point inhibitory mají data o účinnosti ze studií f. III. Tyto checkpoint inhibitory však nejsou v indikaci léčby první linie v ČR hrazeny.

Léčba HER2 pozitivního neresekabilního nebo metastatického adenokarcinomu karcinomu GEJ a žaludku

Dle evropských standardů (EMA) je HER2 pozitivita u karcinomu GEJ/žaludku definována jako přítomnost exprese proteinu s imunohistochemickým (IHC) skóre 3+ nebo IHC 2+ a současná genová amplifikace v in situ hybridizaci (ISH) s poměrem HER2/CEP17 ≥2,0. Diagnostika HER2 by měla být zhodnocena s centrální/certifikované laboratoři).

Léčba HER2 pozitivního a PD-L1 CPS <1 neresekabilního nebo metastatického adenokarcinomu GEJ a žaludku

Trastuzumab by měl být přidán k chemoterapii na bázi 5-fluorouracilu a platinového derivátu (např. CAPOX, FOLFOX nebo FLO) u pacientů s HER2-pozitivním pokročilým karcinomem žaludku. Doporučení vychází z údajů studie fáze III ToGA, která prokázala vyšší míru léčebných odpovědí a prodloužené přežití u chemoterapie trastuzumabem, cisplatinou a fluoropyrimidinem ve srovnání s chemoterapií samotnou u pacientů splňujících výše uvedená výběrová kritéria. Kombinace trastuzumabu a oxaliplatiny plus fluoropyrimidinu vedou k výsledkům srovnatelným s historickým režimem ToGA obsahujícím cisplatinu.

Léčba HER2 pozitivního a PD-L1 CPS≥1 neresekabilního nebo metastatického adenokarcinomu GEJ a žaludku

Ve studii fáze III KEYNOTE-811 vedlo přidání pembrolizumabu k trastuzumabu a chemoterapii k zlepšení celkové odpovědi na léčbu ORR, PFS a OS ve srovnání se samotným trastuzumabem-CHT. Pacienti s PD-L1 negativními nádory neměli z přidání pembrolizumabu žádný prospěch. Režim chemoterapie + trastuzumab a pembrolizumab je léčebným standardem u HER2 pozitivního PD-L1 CPS≥1 pozitivního neresekabilního nebo metastatického adenokarcinomu GEJ a žaludku.

Dle podmínek úhrady v ČR je chemoterapie s trastuzumabem s pembrolizumabem hrazena u IHC 3+ a PD-L1 CPS ≥ 1 pacientů s PS 0-1 do progrese nebo vyčerpání 35 cyklů.

Dle EMA a je stejná kombinace hrazena i u pacientů s IHC 2+/ISH amplifikací*(ISH; HER2/CEP17 poměr ≥2.0), v této indikaci je nutno o evropský standard žádat zdravotní pojišťovnu.

Léčba Claudin 18-2 pozitivního (CLDN 18.2 IHC 2+3+≥ 75 % nádorových buněk) karcinomu GEJ a žaludku

U pacientů s pokročilým neoperovatelným karcinomem žaludku/GEJ a expresí Claudin18.2 v ≥ 75 % nádorových buněk prodlužuje zolbetuximab*, chimérická monoklonální protilátka IgG1 cílená proti Claudin18.2, v kombinaci s chemoterapií FOLFOX OS (studie fáze III SPOTLIGHT). Výsledky studie SPOTLIGHT jsou do značné míry potvrzeny multinárodní studií fáze III GLOW a rovněž souhrnné údaje z obou studií prokázaly zlepšení PFS a OS. Hlavními vedlejšími účinky zolbetuximabu jsou nevolnost a zvracení, zejména během prvních několika aplikací (informace o managementu nauzey a zvracení v kapitole 29).

Druhá linie léčby

Skvamozní karcinom

U skvamozního karcinomu prokázal nivolumab* v druhé linii po předléčení fluoropyrimidinem a platinovým derivátem prodloužení celkového přežití a trvání léčebné odpovědi ve srovnání s paklitaxelem či docetaxelem. Podobně EMA schválila i použití tislelizumabu*. Z cytostatik je možno použít kombinaci FOLFIRI, nebyla-li použita v první linii, či monoterapii irinotekanem nebo taxanem.

Adenokarcinom

Chemoterapie dalších linií závisí na celkovém stavu pacienta a předchozí chemoterapii. Studie REGARD a RAINBOW zavedly standardní léčbu 2. linie – na základě těchto studií je ramucirumab* (CYRAMZA) od 12/2014 registrován EMA v této indikaci samostatně nebo v kombinaci s paklitaxelem*. Cytostatika s prokázanou aktivitou jsou taxany, irinotekan.

U HER2 pozitivních adenokarcinomů GEJ a žaludku je po progresi po předchozí léčbě režimem založeném na trastuzumabu indikován trastuzumab deruxtekan* (podrobněji viz adenokarcinom žaludku).

Třetí a vyšší linie

• Trifluridine/tipiracil* je cytostatická kombinace antimetabolitu trifluridinu a inhibitoru thymidinfosforylázy tipiracilu, jehož účinnost a bezpečnost byla zhodnocena studií III. fáze (TAGS) u pacientů s metastazujícím karcinomem žaludku (včetně adenokarcinomu gastroesofageální junkce), kteří byli dříve léčeni alespoň dvěma režimy systémové terapie pro pokročilé stádium onemocnění zahrnující chemoterapii založenou na fluoropyrimidinu, platině a buď taxanu nebo irinotekanu, spolu s odpovídající terapií anti HER2. Trifluridine/tipiracil vedl ke statisticky signifikantnímu zlepšení OS .

MSI-H/dMMR adenokarcinom GEJ a žaludku

Vzhledem k přesvědčivé účinnosti inhibitorů PD-1/PD-L1 by všem pacientům s MSI-HIGH/dMMR adenokarcinomy žaludku a GEJ měl být podáván jeden ze schválených checkpoint inhibitorů jako první linie léčby. Analýzy podskupin jsou pozitivní pro podávání inhibitoru imunitního kontrolního bodu v kombinaci s chemoterapií ve všech studiích relevantních pro schválení EMA (CheckMate 649, KEYNOTE-859) a také ve studiích, které nemohly být použity pro schválení (včetně KEYNOTE-062). Rovněž data z prospektivní studie Keynote 158 (pembrolizumab*) a ze studie NO LIMIT (ipilimumab/nivolumab*) nebo GARNET (dostarlimab-gxly*) potvrdila účinnost a možnost dosažení dlouhodobé remise při použití imunoterapie u metastatického onemocnění.

Pacienti, u nichž byla diagnostikována fúze NTRK genu, jsou kandidáty terapie NTRK inhibitory entrektinibem* a larotrektinibem*. Dále by měla být pacientům v dobrém výkonostním stavu ECOG PS 0,1 nabídnuta možnost NGS testování a konzultace Molekulárním tumour boardem, v případě targetabilní alterace je ke zvážení terapie cílenou léčbou zpravidla pro ESCAT I a II.

Prediktivní vyšetření

Pro skvamozní karcinom je podmínkou léčby první linií chemoterapie a nivolumabu, případně kombinací nivolumab/ ipilimumab hodnota TPS≥1%, pro léčbu pembrolizumabem* hodnota PD-L1 exprese vyjádřena CPS≥10.

U všech pacientů s adenokarcinomem GEJ a žaludku je doporučeno vyšetřit HER2 a MSI-H/MMR-D před stanovením strategie léčby, v (neo)adjuvantním záměru před zahájením chemoterapie.

Ve IV. klinickém stadiu je doporučeno před zahájením 1. linie systémové léčby vyšetřit i PD-L1 expresi a expresi Claudin 18. 2

Hodnocení PD-L1 exprese se liší dle histologického typu a použitého checkpoint inhibitoru. U adenokarcinomu je indi- kací k léčbě nivolumabem CPS≥5. Indikací k léčbě zolbetuximabem je hodnota Claudinu 18.2: střední či vysoká exprese v více než 75 % nádorových buněk (CLDN 18.2 IHC 2+3+≥ 75 % nádorových buněk)

V individuálních případech lze u pacientů ve IV. klinickém stadiu vyšetřit fúze NTRK (možnost terapie larotrektinibem a entrektinibem) a u pacientů v dobrém stavu při vyčerpání možností standartní léčby testování NGS a vyšetření TMB. Dále je doporučováno vyšetření DPYD k predikci toxicity chemoterapie fluoropyrimidiny.

*O úhradě přípravku ze zdravotního pojištění nebylo v této indikaci k 1. 3. 2026 rozhodnuto.

Obr.č.1 Algoritmus kurativní léčby skvamozního karcinomu jícnu, GEJ

Obr.č.2 Algoritmus kurativní léčby adenokarcinomu jícnu, GEJ

Obr.č.3 Algoritmus kurativní léčby adenokarcinomu jícnu, GEJ

Obr.č.4 Algoritmus první linie paliativní léčby adenokarcinomu jícnu, GEJ a žaludku

Obr.č.5 Algoritmus druhé a vyšší linie paliativní léčby adenokarcinomu jícnu, GEJ a žaludku

Karcinom jícnu – follow up po kurativní léčbě

Všichni pacienti by měli být sledováni systematicky, nicméně konsensus pro standardní follow-up neexistuje. Naše dopo- ručení vychází z evropských(ESMO) a amerických (NCCN) guidelines.

PET/CT a ezogagoduodenoskopie může být součástí follow-up, je-li klinické podezření na recidivu/relaps onemocnění.

U všech pacientů doporučujeme zvážit nutnost nutriční podpory.

Tabulka: Doporučené sledování dle stádia a s přihlédnutím k nejčastějším pozdním NÚL, adaptováno z NCCN 2. 2022, tabulka zahrnuje pouze sledování po komplexní onkologické léčbě (tedy vyjma časná stádia onemocnění)

rok

Vyšetření

Klinické stádium

1

2

3

4–5

6–10

Klinická kontrola
/striktury, plicní a kardiální symptomy/

2–4×

2–4×

2×

1×

1×

Laboratorní kontrola

Je-li klinicky indikováno, CEA není rutinní součástí sledování

Ezofagoduodenoskopie
/riziko striktury/

T1b jakékoliv N po ezofagektomii

Je-li klinicky či radiologicky indikováno

T1b jakékoliv N po ezofagektomii, u pacientů s Barrettovým jícnem po inkompletní resekci

4×

2–4×

1×

1×

Ezofagoduodenoskopie + EUS v případě zvažované záchranné operace

T1b jakékoliv N po konkomitantní CHT/RT

2–4×

2–4×

1x

1x

T2-T4, jakékoliv N po konkomitantní CHT/RT, operaci

Je-li klinicky indikováno

T2-T4N0-N+ po definitivní CHT/RT

2–4×

2×

Je-li klinicky indikováno

CT /riziko postradiační pneumonitidy/

T1b jakékoliv N po operaci (pouze, je-li pacient schopen kurativní terapie pro rekurenci)

1×

1×

1×

Je-li klinicky indikováno

T1b jakékoliv N po konkomitantní CHT/RT

2–4×

2–4×

1×

Je-li klinicky indikováno

T2-T4, jakékoliv N po definitivní konkomitantní CHT/RT a operaci (pouze, je-li pacient schopen kurativní terapie pro rekurenci)

2×

2×

Je-li klinicky indikováno

Literatura:

1. Guo H-M, Zhang X-Q, Chen M, Huang S-L, Zou X-P. Endoscopic submucosal dissection vs endoscopic mucosal resection for superficial esophageal cancer. World J Gastroenterol 2014;20:5540-5547. DOI:10.3748/wjg.v20.i18.5540

2. Thuss-Patience P, Vecchione L, Keilholz U. Should cT2 esophageal cancer get neoadjuvant treatment before surgery? J Thorac Dis 2017;9:2819-2823. DOI:10.21037/jtd.2017.08.143

3. Al-Batran S, Homann N, Pauligk C et al. Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): a randomized, phase 2/3 trial. Lancet 2019;393:1948-1957. DOI:10.1016/S0140-6736(18)32557-1

4. van Hagen P, Hulshof MCCM, van Lanschot JJB et al. Preoperative chemoradiotherapy for esophageal or junctional cancer. N Engl J Med 2012;366:2074-2084. DOI:10.1056/NEJMoa1112088

5. Eyck B, van Lanschot J, Maarten M et al. Ten-year outcome of neoadjuvant chemoradiotherapy plus surgery for esophageal cancer: the randomized controlled CROSS trial. J Clin Oncol 2021;39:1995-2004. DOI:10.1200/JCO.20.03614

6. Kelly RJ, Ajani JA, Kuzdzal J et al. Adjuvant nivolumab in resected esophageal or gastroesophageal junction cancer. N Engl J Med 2021;384:1191-1203. DOI:10.1056/NEJMoa2032125

7. Conroy T, Galais MP, Raoul JL et al. Definitive chemoradiotherapy with FOLFOX versus fluorouracil and cisplatin in patients with esophageal cancer (PRODIGE5/ACCORD17): final results of a randomized, phase 2/3 trial. Lancet Oncol 2014;15:305-314. DOI:10.1016/S1470-2045(14)70028-2

8. Doki Y, Ajani J, Kato K et al. Nivolumab combination therapy in advanced esophageal squamous-cell cancer. N Engl J Med 2022;368:449-462. DOI:10.1056/NEJMoa2111380

9. Janjigian Y, Shitara K, Moehler M et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2021;398:27-40. DOI:10.1016/S0140-6736(21)00797-2

10. Hall PS, Swinson D, Cairns DA et al. Efficacy of reduced-intensity chemotherapy with oxaliplatin and capecitabine on quality of life and cancer control among older and frail patients with advanced gastroesophageal cancer. The GO2 phase 3 randomized clinical trial. JAMA Oncol 2021;7:869-877. DOI:10.1001/jamaoncol.2021.0848

11. Shitara K, Doi T, Dvorkin M et al. Trifluridine/Tipiracil versus placebo in heavily pretreated gastric cancer (TAGS): a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2018;19:1437-1448. DOI:10.1016/S1470-2045(18)30739-3

12. Shitara K, Bang YJ, Iwasa S et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-positive gastric cancer. N Engl J Med 2020;382:2419-2430. DOI:10.1056/NEJMoa2004413

13. Shitara K, Shah MA, Lordick F et al. Zolbetuximab in gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma. N Engl J Med 2024;391:1159-1162. DOI:10.1056/NEJMc2409512

14. Wilke H, Muro K, Van Cutsem E et al. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomized phase 3 trial. Lancet Oncol 2014;15:1224-1235. DOI:10.1016/S1470-2045(14)70420-6

15. Fuchs CS, Tomasek J, Yong CJ et al. Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): an international, randomized, multicenter, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2014;383:31-39. DOI:10.1016/S0140-6736(13)61719-5

16. Marabelle A, Fakih M, Lopez J et al. Association of tumor mutational burden with outcomes in patients with advanced solid tumors treated with pembrolizumab: prospective biomarker analysis of the multicohort, open-label, phase 2 KEYNOTE-158 study. Lancet Oncol 2020;21:1353-1365. DOI:10.1016/S1470-2045(20)30445-9

17. Hoeppner J, Brunner T, Schmoor C et al. Perioperative chemotherapy or preoperative chemoradiotherapy in esophageal cancer. N Engl J Med 2025;392:323-335. doi: 10.1056/NEJMoa2409408.

18. Shitara K, Lordick F, Bang YJ et al. Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): a multicenter, randomized, double-blind, phase 3 trial. Lancet 2023;401:1655-1668. DOI:10.1016/S0140-6736(23)00620-7

19. André T, Tougeron D, Piessen G et al. Neoadjuvant nivolumab plus ipilimumab and adjuvant nivolumab in localized deficient mismatch repair/microsatellite instability-high gastric or esophagogastric junction adenocarcinoma: the GERCOR NEONIPIGA phase II study. J Clin Oncol 2023;41:255-265. DOI:10.1200/JCO.22.00686

20. Janjigian YY, Al-Batran SE, Wainberg ZA et al; MATTERHORN Investigators. Perioperative durvalumab in gastric and gastroesophageal junction cancer. N Engl J Med 2025;393:217-230. DOI:10.1056/NEJMoa2503701

21. Hoeppner J, Schmoor C, Brunner T et al. Recurrence patterns of esophageal adenocarcinoma in the phase III ESOPEC Trial comparing perioperative chemotherapy with preoperative chemoradiotherapy. J Clin Oncol 2025 Jul 9:JCO2500948. doi: 10.1200/JCO-25-00948.

22. Hall PS, Swinson D, Cairns DA et al. Efficacy of reduced-intensity chemotherapy with oxaliplatin and capecitabine on quality of life and cancer control among older and frail patients with advanced gastroesophageal cancer: the GO2 phase 3 randomized clinical trial. JAMA Oncol 2021;7:869-877. DOI:10.1001/jamaoncol.2021.0848

23. Kelly R, Ajani J, Kuzdzal J et al. Adjuvant nivolumab in resected esophageal or gastroesophageal junction cancer (EC/GEJC) following neoadjuvant chemoradiotherapy (CRT): First results of overall survival (OS) from CheckMate 577. J Clin Oncol 2025;43(16suppl). DOI:10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.4000

24. Shitara K, Van Cutsem E, Gümüş M et al; DESTINY-Gastric04 Trial Investigators. Trastuzumab deruxtecan or ramucirumab plus paclitaxel in gastric cancer. N Engl J Med 2025;393:336-348. DOI:10.1056/NEJMoa2503119

25. Tabernero J, Shitara K, Zaanan A et al. Trifluridine/tipiracil versus placebo for third or later lines of treatment in metastatic gastric cancer: an exploratory subgroup analysis from the TAGS study. ESMO Open 2021;6:100200. DOI:10.1016/j.esmoop.2021.100200

26. Obermannova R et al. ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 2022, S0923-7534(22)01850-6.

27. TNM klasifikace zhoubných novotvarů, 8.vydání, 2017

3. ZHOUBNÝ NOVOTVAR ŽALUDKU (C16)

Rozhodnutí o terapeutickém postupu by mělo být provedeno multidisciplinárním týmem. Primární léčba je založena na lokalizaci a rozsahu nádoru, histologickém typu, komorbiditách/PS pacienta. Doporučené léčebné postupy jsou kategorie 1, není-li uvedeno jinak.

Kritéria ke konzultaci multidisciplinárního týmu:

• všichni noví pacienti

• oligometastatické postižení, je-li zvažována lokální léčba – definice oligometastatického onemocnění: DOI: 10.1016/j.ejca.2024.114062

• pacienti zvažovaní k indikaci HIPEC či PIPAC

Endoskopická léčba a radikální chirurgický výkon by měly probíhat ve specializovaných (high volume) centrech. Doporučení pro endoskopickou léčbu premaligních a časných maligních lézí jícnu jsou zpracovány a dostupné na
www.endoskopiste.cz/wp-content/uploads/2021/06/barrett-guidelines.pdf .

Všem pacientům by mělo být poskytnuto komplexní nutriční poradenství, od běžné plnohodnotné stravy, přes enterální až po kompletní parenterální výživu. Všem pacientům by rovněž měla být nabídnuta rehabilitační a psychoonkologická péče.

Chirurgická léčba

Chirurgická resekční léčba má kurativní potenciál, tento se ale plně uplatňuje pouze ve velmi časných stádiích nemoci, většina pacientů relabuje, proto je chirurgie součástí multimodalitní léčby a chirurgický výkon je vždy konsultován v multidisciplinárním týmu. Chirurgická resekce (gastrektomie) může být parciální (distální, proximální, segmentální, lokální), subtotální či totální. O rozsahu resekce rozhoduje velikost nádoru, jeho lokalizace, stadium onemocnění, nádorová histopatologie, ale také celkový stav pacienta. Standardním typem resekčního výkonu je subtotální gastrektomie v případě distálního typu nádoru a totální gastrektomie u orálněji lokalizovaných karcinomů. U vybraných typů proximálních nádorů, resp. nádorů kardioezofageálního přechodu (Siewert 3 popřípadě 2) je možné zvážit proximální gastrektomii. U lokálně pokročilých nádorů žaludku a distálního jícnu je možná (výjimečně) ezofagogastrektomie. Dle posledních ESMO doporučení (ve shodě s poslední verzí Japonské asociace pro karcinom žaludku) by v případě expanzivního typu nádorového růstu (včetně intestinálních histotypů) měl být proximální okraj resekce lokalizován nejméně 3 cm od okraje nádoru, v případě infiltrativního růstu (špatně kohezivní/diffuzní typ nádoru) nejméně 5 cm. Nelze-li tyto parametry naplnit, je doporučeno vyšetření resekční linie v celé tloušťce „na zmrzlo“ (k potvrzení R0 resekce)

Nedílnou součástí operačního výkonu je lymfadenektomie, standardním výkonem je D2 lymfadenektomie (v případě T1 nádorů je možná D1+), zvláště v lokálně pokročilejších stadiích přináší benefit v délce přežívání a přesnějším stagingu nádorového onemocnění ve srovnání s D1 resekcí. Ve speciálních případech (lokální šíření nádoru) je možné zvážit extenzi lymfadenektomie v některém z D3 kompartmentů, tento postup ale není standardem. U nádorů s lokálním šířením bez známek generalizace je možná přidružená orgánová resekce (slezina, slinivka, játra), morbidita rozšířených resekcí je ovšem vyšší proti standardnímu výkonu.

V určitých (symptomatických) případech může být po indukční léčbě indikována gastrektomie současně s oligometastatickým postižením, dlouhodobý efekt je však nejistý. Rovněž nadějně se jeví efekt gastrektomie, cytoredukční chirurgie a HIPEC u limitované formy peritoneálního metastatického postižení, jednoznačné důkazy pro dlouhodobý efekt uvedených postupů zatím nejsou k dispozici.

Standardem v operativě žaludku zatím zůstává operace z laparotomického přístupu, je však možný i laparoskopický přístup, častěji při distální resekci žaludku, v rukách zkušeného laparoskopického chirurga je možná i totální gastrektomie s D2 lymfadenektomií s dlouhodobými výsledky srovnatelnými s otevřenou operací. Velmi perspektivní se jeví robotická chirurgie gastrektomie, ve východní Asii je již plně etablována, je ale frekventována již i v EU, v ČR se začíná rozvíjet. Miniinvazivní výkony je možné kombinovat s částečně otevřeným přístupem (hybridní operace).

Tis, T1a

– primární léčba je endoskopická, případně chirurgická.

T1b N0, M0

– primární léčba je chirurgická.

Klinické stádium ≥IB-III (>T1, a/nebo ≥N0 M0), potenciálně resekabilní karcinom žaludku a gastroesofageální junkce

Perioperační léčba

Standardem léčby resekabilního karcinomu žaludku je perioperační chemoterapie FLOT v kombinaci s checkpoint inhibitorem durvalumabem*.

Racionále k perioperační chemoterapii (CHT)

• Prodlužuje celkové přežití pacientů a je standardním léčebným postupem,

• efekt perioperační chemoterapie na bázi 5-fluorouracilu a cisplatiny/oxaliplatiny prokazují výsledky několika randomi- zovaných studií fáze III (studie MAGIC, EORTC 40954, ACCORD, FLOT4),

• režim FLOT zlepšil ve studii AIO celkové přežití pacientů s lokálně pokročilým onemocněním a je preferovaným standardem perioperační léčby ; pro starší pacienty s komorbiditami je alternativou dvojkombinace 5-fluorouracilu s oxaliplatinou,

• infuzní fluorouracil a kapecitabin jsou v použití rovnocenné stejně jako cisplatina s oxaliplatinou. S ohledem na toxicitu bolusového fluorouracilu se doporučuje jeho náhrada infuzním fluorouracilem či kapecitabinem.

• primární chirurgický výkon by měl být indikován jenom ve zvláštních případech jako je krvácející nádor a obstrukce způsobená tumorem.

Perioperační chemoterapie

Pro adenokarcinomy jícnu a gastroezofageální junkce je indikována perioperační chemoterapie režimem FLOT (4 cykly před a 4 cykly po operaci.

Perioperační chemoterapie + imunoterapie: FLOT plus durvalumab*

Recentně bylo prokázáno, že FLOT v kombinaci s imunoterapií durvalumab* signifikantně prodloužuje EFS a zlepšuje patologickou kompletní odpověď ve srovnání se samotnou chemoterapií (studie fáze III MATTERHORN) – nutné žádat schválení durvalumabu zdravotní pojišťovnou.

Perioperační léčba u HER2 pozitivních adenokarcinomů

U HER2-pozitivních nádorů nebyl dosud jednoznačně prokázán přínos kombinace perioperační chemoterapie a HER2 pro celkové přežití. Ve studii fáze II AIO-PETRARCA vedla kombinace FLOT a trastuzumab k vyšší míře histopatologické odpovědi a byl rovněž pozorován trend k lepšímu přežití bez progrese a celkovému přežití při kombinaci chemoterapie FLOT s trastuzumabem + pertuzumabem. Mezinárodní studie EORTC1203-INNOVATION dokladovala velmi slibnou míru odpovědí, zejména u kombinace FLOT + trastuzumab, zatímco FLOT + trastuzumab + pertuzumab neprokázal další přínos zejména pro zvýšenou toxicitu. Tyto údaje vyžadují ověření na větších a nezávislých kohortách. V individuálních případech a po projednání v multidisciplinární nádorové komisi lze však již nyní u pacientů s lokálně pokročilými HER2-pozitivními karcinomy žaludku nebo GEJ v případě sporné R0 resekability zvážit primární systémovou léčbu pomocí FLOT + trastuzumabu*.

Perioperační léčba u dMMR/MSI-H adenokarcinomů:

Dle retrospektivní metaanalýzy dat z pěti randomizovaných studií fáze III vedla perioperační chemoterapie založená na dvojkombinaci 5-fluorouracilu a platinovém derivátu u skupiny s MSI-H/MMR-D k horším výsledkům než samostatná chirurgie, a proto by tato skupina pacientů neměla být léčena perioperační dvojkombinací fluoropyrimidinu a platinového derivátu.

Prospektivní studie fáze II, a to francouzská NEONIPIGA (ipilimumab/nivolumab), a italská INFINITY (tremelimumab/durvalumab), dokladovaly u pacientů s lokálně pokročilým primárně operabilním dMMR/MSI-H adenokarcinomem GEJ/žaludku léčených samotnou neoadjuvantní imunoterapií dosažení patologické kompletní remise (pCR) až v 60 % případů (pT0N0). Podobně data ze studie fáze II DANTE ověřila přínos kombinace FLOT a atezolizumab. V současné době by v případech potvrzeného stavu MSI-high/dMMR měla být podávána perioperační imunoterapie – nejspíše durvalumabem v kombinaci s chemoterapií FLOT- dle randomizované studie MATTERHORN. Je otázkou, v jakých případech budou moci být pacienti léčeni pouze imunoterapií.

Všichni pacienti s lokálně pokročilým adenokarcinomem by tedy měli být testováni na dMMR/MSI-H stav a v případě deficitu/instability konzultováni cestou multidisciplinárního týmu. V případě operabilního onemocnění může být zvážena primární chirurgická léčba. Je-li nutné docílit downstagingu, lze zvážit kombinaci FLOT s imunoterapií. Léčba checkpoint inhibitory v této indikaci však není hrazena a postup by měl být individuální.

Adjuvantní chemoterapie při absenci předoperační léčby

Asijská studie f.III CLASSIC , prokázala u klinického stádia II-IIIB – po radikální resekci včetně D2 lymfadenektomie, že adjuvantní chemoterapie (oxaliplatina + kapecitabin XELOX 8 cyklů), signifikantně prodlužuje medián OS a DFS (2A), data u evropské populace jsou limitovaná, dle metaanalýzy z roku 2010 přináší adjuvantní chemoterapie benefit v OS 6 %.

Adjuvantní chemoradioterapie karcinomu žaludku

Prakticky jedinou pozitivní studií ve prospěch použití adjuvantní chemoradioterapie je americká studie z roku 2000 Intergroup INT0116 (prodloužení 3- letého přežití bez progrese). Také update studie po 10 letech prokázal stejný benefit. Nicméně studii je vyčítáno, že radioterapie pouze kompenzovala nedostatečný chirurgický výkon, poněvadž 54% pacientů podstoupilo D0 resekci a pouze 10 % D2 lymfadenektomii.

Ostatní studie fáze III (CRITICS a ARTIST) neprokázaly benefit v OS. Adjuvantní radioterapii lze zvážit při R1 resekci. I zde je však potřeba přihlédnout vyšší pravděpodobnosti vzdáleného relapsu onemocnění

Předchozí negativní data doplňuje i recentně publikovaná studie fáze III TOPGEAR (2025): přidání předoperační chemoradioterapie (CRT)ke standardní perioperační chemoterapii zlepšilo patologickou odpověď, ale nezlepšilo celkové přežití (OS) ani přežití bez progrese (PFS) ve srovnání s perioperační chemoterapií samotnou

Shora uvedené randomizované studie nepodporují použití adjuvantní radioterapie.

Perioperační chemoterapie a neoadjuvantní chemoradioterapie

Randomizovaná studie fáze III TOPGEAR, ověřovala, zda přidání předoperační CRT k perioperační chemoterapii nezlepší OS u pacientů s resekabilními adenokarcinomy GEJ a žaludku, výsledky studie neprokázaly benefit radioterapie ve sché- matu perioperační chemoterapie .

Lokálně pokročilé neresekabilní či metastatické onemocnění

Paliativní chemoterapie

zlepšuje kvalitu života a OS ve srovnání s nejlepší podpůrnou léčbou (BSC).

Single agent chemoterapie nemá vliv na přežívání.

Základními cytostatiky u pokročilého a metastatického karcinomu žaludku jsou: 5-fluorouracil (často v kombinaci s leukovorinem), jeho perorální prodrug kapecitabin, případně kombinovaný perorální fluoropyrimidinový derivát Teysuno, dále deriváty platiny (cisplatina a oxaliplatina), taxany (paclitaxel, docetaxel), irinotekan. Cisplatina i oxaliplatina stejně jako infuzní 5-fluorouracil a kapecitabin jsou volně zaměnitelné. Režim s kontinuálním 5- fluorouracilem nebo perorální léčba kapecitabinem jsou preferovány před podáváním bolusového 5-fluorouracilu, který má vysokou toxicitu. Režimy s oxaliplatinou jsou preferovány u pacientů ve věku nad 65 let.

Základními cílenými (biologickými) léky, jež používáme v této indikaci, jsou trastuzumab a protilátkový konjugát trasuzumab deruxtecan*, předpokladem použití obou léčiv je přítomná pozitivita HER2 (asi 12 % případů karcinomu žaludku a GEJ). Dále je k dispozici zolbetuximab*, protilátka proti Claudinu 18.2 (cca 35 % karcinomů žaludku), ramucirumab*, protilátka proti receptoru vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR2).

Radioterapie je indikována ke kontrole symptomů (krvácení, bolest, obstrukce).

Paliativní endoskopické výkony zahrnují endoluminální laserovou terapii, zavedení endoluminálního stentu, gastrojejunostomii jako součást řešení nádorové obstrukce.

Paliativní chirurgické metody zahrnují paliativní resekci, která je indikována v případě nádorové obstrukce, krvácení či zavedení výživové jejunostomie, vysoce paliativním výkonem je zavedení derivační gastrostomie.

První linie metastatického onemocnění

Preferovaná je dvojkombinace na bázi fluorouracilu a platinového derivátu. Z režimů dvojkombinace používáme FOLFOX či FLO, 5-FU/cisplatina nebo kapecitabin/cisplatina nebo oxaliplatina a jejich modifikace (studie ML 17032). Trojkombinaci, zpravidla FLOT, indikujeme u mladých pacientů, u pacientů s cílem dosažení rychlé kontroly symptomů nebo u pacientů s oligometastatickým onemocněním, kde zvažujeme operabilitu.

Francouzská studie fáze III prokázala významně delší přežití bez progrese a významně delší celkové přežití u tripletu platina-fluoropyrimidin-docetaxel (modifikovaný FLOT, tzv. T-FOX) ve srovnání s dubletem FOLFOX. Je nutné zdůraznit, že všichni pacienti byli docetaxel-naivní a že benefit nebyl pozorován u pacientů starších 65 let, u pacientů s výkonnostním stavem dle ECOG > 0 a u karcinomů intestinálního typu. Vhodnou indikací modifikované trojkombinace chemoterapie FLOT/T-FOX jsou pacienty s velkým rozsahem onemocnění a snahou dosažení rychlého zmenšení nádorové masy a pacienti s nádory s absencí prediktivních markerů k cílené terapii nebo imunoterapii. Standardem zůstává platinovo-fluoropyrimidinový dublet.

Režim s redukovanou dávkou oxaliplatiny a capecitabinu na 60 % byl ve skupině starších a křehkých pacientů léčených pro inoperabilní lokálně pokročilý či metastatický gastroezofageální karcinom lépe tolerován se srovnatelným dosaženým efektem – výsledky studie GO2.

S1(Teysuno)je možno kombinovat s cisplatinou i oxaliplatinou, účinnost je srovnatelná, ale profil nežádoucích účinků se liší ve prospěch S1.

Irinotekan, zvlášť v kombinaci s flurouracilem, je vhodný i do první linie léčby metastatického onemocnění, kdy je indikován v situaci, kdy není možno použít platinový derivát. (studie f. III FOLFIRI s režimem ECF). Medián TTF byl signifikantně delší v rameni s FOLFIRI, režim FOLFIRI byl také lépe tolerován, i když medián PFS a OS byl srovnatelný.

Léčba HER2 negativního a PD-L1 pozitivního neresekabilního nebo metastatického adenokarcinomu GEJ a žaludku

Kombinace fluoropyrimidinu a oxaliplatiny s nivolumabem je léčebným standardem pro pacienty s PD-L1 expresi CPS≥5 (studie fáze III CheckMate 649). Podobně i pembrolizumab* v kombinaci s chemoterapií zlepšuje celkové přežití pacientů s PD-L1 pozitivními nádory, benefit je vyšší dle míry CPS (CPS≥10 > CPS≥1; studie fáze 3 KEYNOTE-859). Tislelizumab* v kombinací s chemoterapií je dalším checkpoint inhibitorem, který je doporučen EMA u populace pacientů s HER2 negativním PD-L1 TAP≥ 5 (tumor area pozitivity).

Léčba HER2 pozitivního neresekabilního nebo metastatického adenokarcinomu karcinomu GEJ a žaludku

Dle evropských standardů (EMA) je HER2 pozitivita u karcinomu GEJ/žaludku definována jako přítomnost exprese proteinu s imunohistochemickým (IHC) skóre 3+ nebo IHC 2+ a současná genová amplifikace v in situ hybridizaci (ISH) s poměrem HER2/CEP17 ≥2,0, v podmínkách ČR je však v indikaci IHC2+/amplifikace nutno o evropský standard žádat zdravotní pojišťovnu. Diagnostika HER2 by měla bát zhodnocena s centrální/ certifikované laboratoři).

Léčba HER2 pozitivního a PD-L1 CPS <1 neresekabilního nebo metastatického adenokarcinomu GEJ a žaludku

Trastuzumab by měl být přidán k chemoterapii na bázi 5-fluorouracilu a platinového derivátu (např. CAPOX, FOLFOX nebo FLO) u pacientů s HER2-pozitivním pokročilým karcinomem žaludku. Doporučení vychází z údajů studie fáze III ToGA, která prokázala vyšší míru léčebných odpovědí a prodloužené přežití u chemoterapie trastuzumabem, cisplatinou a fluoropyrimidinem ve srovnání s chemoterapií samotnou u pacientů splňujících výše uvedená výběrová kritéria. Kombinace trastuzumabu a oxaliplatiny plus fluoropyrimidinu vedou k výsledkům srovnatelným s historickým režimem ToGA obsahujícím cisplatinu.

Trastuzumab je indikován v nasycovací dávce 8 mg/kg a pokračující 6 mg/kg v případě třítýdenního podání, a v dávce 6 mg/kg a pokračující 4 mg/kg v případě 2týdenní aplikace. V případě průkazu amplifikace a nepředléčenosti trastuzu- mabem v 1. linii je možné trastuzumab aplikovat i v 2. linii*.

Léčba HER2 pozitivního a PD-L1 CPS≥1 neresekabilního nebo metastatického adenokarcinomu GEJ a žaludku

Ve studii fáze III KEYNOTE-811 vedlo přidání pembrolizumabu k trastuzumabu a chemoterapii ke zlepšení ORR, PFS a OS ve srovnání se samotným trastuzumabem-CHT. Pacienti s PD-L1 negativními nádory neměli z přidání pembrolizumabu žádný prospěch. Režim chemoterapie + trastuzumab a pembrolizumab je léčebným standardem u HER2 pozitivního PD-L1 CPS≥1 pozitivního neresekabilního nebo metastatického adenokarcinomu GEJ a žaludku.

Dle podmínek úhrady v ČR je chemoterapie s trastuzumabem s pembrolizumabem hrazena u IHC 3+ a PD-L1 CPS ≥ 1 pacientů s PS 0-1 do progrese nebo vyčerpání 35 cyklů.

Dle EMA a je stejná kombinace hrazena i u pacientů s IHC 2+/ISH amplifikací*(ISH; HER2/CEP17 poměr ≥2.0), v této indikaci je nutno o evropský standard žádat zdravotní pojišťovnu.

Léčba Claudin 18-2 pozitivního (CLDN 18.2 IHC 2+3+≥ 75 % nádorových buněk) karcinomu GEJ a žaludku)

U pacientů s pokročilým neoperovatelným karcinomem žaludku/GEJ a expresí Claudin18.2 v ≥ 75 % nádorových buněk prodlužuje zolbetuximab*, chimérická monoklonální protilátka IgG1 cílená proti Claudin18.2, v kombinaci s chemoterapií FOLFOX OS (studie fáze III SPOTLIGHT). Výsledky studie SPOTLIGHT jsou do značné míry potvrzeny multinárodní studií fáze III GLOW a rovněž souhrnné údaje z obou studií prokázaly zlepšení PFS a OS.

Hlavními vedlejšími účinky zolbetuximabu jsou nevolnost a zvracení, zejména během prvních několika aplikací. Pacienti by proto měli být zajištěni antiemetickou profylaxí, jak je doporučeno u vysoce emetogenní chemoterapie (viz kapitola 29), minimálně před a během prvních cyklů, a dále je důležité zpomalení rychlosti infuze zolbetuximabu, pokud se nevolnost a zvracení objeví.

*O úhradě přípravku ze zdravotního pojištění nebylo v této indikaci k 1. 3. 2026 rozhodnuto.

MSI-H/dMMR inoperabilní a metastatický adenokarcinom GEJ a žaludku

Vzhledem k přesvědčivé účinnosti inhibitorů PD-1/PD-L1 by všem pacientům s MSI-HIGH/dMMR adenokarcinomy žaludku a GEJ měl být podáván jeden ze schválených checkpoint inhibitorů jako první linie léčby. Analýzy podskupin jsou pozitivní pro podávání inhibitoru imunitního kontrolního bodu v kombinaci s chemoterapií ve všech studiích relevantních pro schválení EMA (CheckMate 649, KEYNOTE-859) a také ve studiích, které nemohly být použity pro schválení (včetně KEYNOTE-062). Rovněž data z prospektivní studie Keynote 158 (pembrolizumab*) a ze studie NO LIMIT (ipilimumab/nivolumab*) nebo GARNET (dostarlimab-gxly) potvrdila účinnost a možnost dosažení dlouhodobé remise při použití imunoterapie u metastatického onemocnění.

*O úhradě přípravku ze zdravotního pojištění nebylo v této indikaci k 1. 3. 2026 rozhodnuto.

Chemoterapie 2. linie

Standardem je terapie irinotekanem, paklitaxelem či docetaxelem (1). Režim FOLFIRI je možno použít u pacientů v dob-rém stavu – data jsou extrapolována z první linie.

Druhá linie léčby HER 2 pozitivního onemocnění

U HER2 pozitivních adenokarcinomů GEJ a žaludku je po progresi po předchozí léčbě režimem založeném na trastuzumabu indikován trastuzumab deruxtekan* (T-DXd). Ve studii Destiny-Gastric01 u asijské populace bylo celkové přežití delší s trastuzumab deruxtekanem než s chemoterapií. Podobně i u západní populace prokázal T-DXd klinickou účinnost a zvládnutelný bezpečnostní profil u HER2+ neresekovatelného/metastatického onemocnění po selhání na předchozí léčbě trastuzumabem a v neposlední řadě jsou k dispozici data z přímého srovnání ramucirumabu a paclitaxelu versus trastuzumab deruxtecan (studie DESTINY-Gastric04), která jednoznačně favorizují použití trastuzumabu deruxtecanu* po selhání režimu s trastuzumabem

Druhá linie léčby HER 2 negativního onemocnění

Ve studiích fáze II a III prokázala účinnost cytostatika irinotekan (v monoterapii či v kombinaci s fluoropyrimidinem), paklitaxel a docetaxel. Jejich zařazení do druhé linie vedlo k prodloužení přežití pacientů s metastatickým onemocněním o 1,5 měsíce.

Ramucirumab* je lidská monoklonální protilátka proti receptoru pro vaskulární endoteliální růstový faktor VEGFR2, jejíž podávání vede k blokádě vazby ligandů VEGF A, VEGF B. Účinnost ramucirumabu v léčbě karcinomu žaludku dosud testovaly dvě studie - REGARD a RAINBOW.

Ramucirumab v monoterapii mírně zlepšuje OS ve srovnání s placebem (studie fáze III REGARD)

Kombinace ramucirumabu s paklitaxelem rovněž zlepšuje OS a je v evropským standardem, v ČR není tato léčba schválena (studie fáze III RAINBOW)

Třetí a další linie v léčbě metastatického onemocnění

Použití další linie by mělo být individualizováno dle celkového stavu pacienta a chemosenzitivity onemocnění. Délka léčby má vliv na celkové přežití pacientů. Trifluridine/tipiracil* je cytostatická kombinace antimetabolitu trifluridinu a inhibitoru thymidinfosforylázy tipiracilu, jehož účinnost a bezpečnost byla zhodnocena studií III. fáze (TAGS) u pacientů s metastazujícím karcinomem žaludku (včetně adenokarcinomu gastroesofageální junkce), kteří byli dříve léčeni alespoň dvěma režimy systémové terapie pro pokročilé stádium onemocnění zahrnující chemoterapii založenou na fluoropyrimidinu, platině a buď taxanu nebo irinotekanu, spolu s odpovídající terapií anti HER2. Trifluridine/tipiracil vedl ke statisticky signifikantnímu zlepšení OS.

Preferována je účast v klinických studiích, dále je možná léčba režimem s docetaxelem, paklitaxelem, irinotekanem, pokud tyto přípravky nebyly použity v předchozích liniích.

Pacienti, u nichž byla diagnostikována fúze NTRK genu jsou kandidáty terapie NTRK inhibitory entrektinibem* a larotrektinibem*.

Na základě konzultace molekulární nádorové komise/tumor boardu (MTB) lze ve vybraných případech upřednostnit i dosud neschválenou léčebnou možnost, zejména pokud lze doporučení založit na stupnici ESMO pro klinickou účinnost molekulárních cílů (ESCAT) úrovně I nebo II.

*O úhradě přípravku ze zdravotního pojištění nebylo v této indikaci k 1. 3. 2026 rozhodnuto.

Prediktivní vyšetření

U všech pacientů s adenokarcinomem GEJ a žaludku je doporučeno vyšetřit HER 2 a MSI-H/MMR-D před stanovením stra- tegie léčby, v (neo)adjuvantním záměru před zahájením chemoterapie. Před zahájením paliativní terapie je dále nutno vyšetřit Claudin 18.2 a PD-L1 expresi. Indikací k léčbě zolbetuximabem* je exprese IHC 2+ nebo 3+ ve ≥ 75 % nádorových buněk. Hodnocení PD-L exprese se liší dle histologického typu a použitého checkpoint inhibitoru. U adenokarcinomu je indikací k léčbě nivolumabem CPS ≥ 5, k léčbě pembrolizumabem* CPS ≥ 1 a *tislelizumabem* TAP ≥ 5 %.

V individuálních případech lze u pacientů ve IV. klinickém stadiu vyšetřit fúze NTRK (možnost terapie larotrektinibem a entrektinibem) a u pacientů v dobrém stavu při vyčerpání možností standartní léčby testování NGS a vyšetření TMB. Na základě konzultace molekulární nádorové komise/tumor boardu (MTB) lze ve vybraných případech upřednostnit i dosud neschválenou léčebnou možnost, zejména pokud lze doporučení založit na stupnici ESMO pro klinickou účinnost molekulárních cílů (ESCAT) úrovně I nebo II.

Dále je doporučováno vyšetření DPYD k predikci toxicity chemoterapie fluoropyrimidiny.

Karcinom žaludku – follow up po kurativní léčbě

Všichni pacienti by měli být sledováni systematicky, nicméně konsensus pro standardní follow- up neexistuje. Naše doporučení vychází z evropských(ESMO) a amerických(NCCN) guidelines.

PET/CT a gastroskopie po totální gastrektomii může být součástí follow-up, je-li klinické podezření na recidivu/relaps onemocnění

• u všech pacientů zvážit nutnost nutriční podpory

• po totální gastrektomii, případně i po subtotálním výkonu je indikována monitorace hladiny B12 a železa a případná substituce, je-li diagnostikována nedostatečná hladina

Vyšetření

Klin. st.

Rok

1

2

3

4–5

6–10

Klinická kontrola

4×

4×

1–2×

1–2×

1×

Laboratorní kontrola

Je-li klinicky indikováno

Gastroskopie
po endoskopické resekci

Tis

2×
první rok

dále 1×
ročně

dále 1×
ročně

Je-li klinicky indikováno

Je-li klinicky indikováno

T1a

2× první rok

dále 1× ročně

dále 1× ročně

1× ročně

Gastroskopie
po chirurgické resekci

I

Je-li klinicky indikováno či je-li suspekce z radiologické metody

II, III
po subtotální
gastrektomii

Je-li klinicky indikována či je-li suspekce z radiologické metody

II, III
po totální
gastrektomii

Je-li klinicky indikována či je-li suspekce z radiologické metody

CT hrudníku, břicha

I

Je-li klinicky indikováno

II, III

2× ročně

2×

1×

1×

Je-li klinicky indikováno

Zdroj: NCCN2.2023, ESMO 2022

Obr. č. 1. Algoritmus léčby časného karcinomu žaludku

Obr. č. 2 Algoritmus první linie paliativní léčby adenokarcinomu jícnu, GEJ a žaludku

Obr. č. 3. Algoritmus druhé linie léčby lokálně pokročilého neresekabilního či metastatického karcinomu žaludku

Obr. č. 4. Algoritmus třetí linie léčby lokálně pokročilého neresekabilního či metastatického karcinomu žaludku

Literatura:

1. Hall PS, et al. Optimazing therapy for frail and elderly patients(pts) with advanced gastroesophageal cancer(GOAC):The GO2 phase III trial, J Clin Oncol 2019; 37:4006

2. Janjigian YY, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesopha- geal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2021 Jul 3;398(10294):27-40

3. Janjigian, Yelena Y., et al. “The KEYNOTE-811 trial of dual PD-1 and HER2 blockade in HER2-positive gastric cancer.” Nature 600.7890 (2021): 727-730 Janjigian YY et al Pembrolizumab in HER2-Positive Gastric Cancer. N Engl J Med 2024 Oct 10;391(14):1360-1362

4. Japanese Gastric Cancer Association. Japanese gastric cancer treatment guidelines 2018 (5th edition). Gastric Cancer. 2021 Jan;2451):1-21. doi: 10.1007/ s10120-020-01042-y. Epub 2020 Feb 14. PMID: 32060757; PMCID: PMC7790804.

5. Lordick F, et al. ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2022 Oct;33(10):1005-1020. doi: 10.1016/j.an- nonc.2022.07.004. Epub 2022 Jul 29. PMID: 35914639.

6. NCCN Guidelines-v.1.6. Gastric Cancer.

7. Shitara K, Shah MA, Lordick F, et al. Zolbetuximab in Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma. N Engl J Med. 2024 Sep 26;391(12):1159-1162.

8. Zaanan A et al. 5-fluorouracil and oxaliplatin with or without docetaxel in the first-line treatment of HER2 negative locally advanced (LA) unresectable or metastatic gastric or gastro-esophageal junction (GEJ) adenocarcinoma (GASTFOX-PRODIGE 51): A randomized phase III trial sponsored by the FFCD. LBA77, ESMO 2023

9. André T, Tougeron D, Piessen G et al. Neoadjuvant nivolumab plus ipilimumab and adjuvant nivolumab in localized deficient mismatch repair/microsatellite instability-high gastric or esophagogastric junction adenocarcinoma: the GERCOR NEONIPIGA phase II study. J Clin Oncol 2023;41:255-265. DOI:10.1200/JCO.22.00686

10. Janjigian YY, Al-Batran SE, Wainberg ZA et al; MATTERHORN Investigators. Perioperative durvalumab in gastric and gastroesophageal junction cancer. N Engl J Med 2025;393:217-230. DOI:10.1056/NEJMoa2503701

11. Shitara K, Van Cutsem E, Gümüş M et al; DESTINY-Gastric04 Trial Investigators. Trastuzumab deruxtecan or ramucirumab plus paclitaxel in gastric cancer. N Engl J Med 2025;393:336-348. DOI:10.1056/NEJMoa2503119

12. Tabernero J, Shitara K, Zaanan A et al. Trifluridine/tipiracil versus placebo for third or later lines of treatment in metastatic gastric cancer: an exploratory subgroup analysis from the TAGS study. ESMO Open 2021;6:100200. DOI:10.1016/j.esmoop.2021.100200

13. Obermannova R et al. ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 2022, S0923-7534(22)01850-6.

14. TNM klasifikace zhoubných novotvarů, 8.vydání, 2017

4. ZHOUBNÝ NOVOTVAR KOLOREKTA (C18-20)

Kritéria k projednání pacientů s kolorektálním karcinomem v multidisciplinárním týmu:

Všichni pacienti po endoskopické resekci karcinomu T1

Karcinom rekta:

• všichni noví pacienti

• všechny indikace k robotickému výkonu

Metastatický kolorektální karcinom:

• oligometastatické onemocnění (včetně peritonea)

• pokud je zvažována lokálně ablativní léčba metastáz nebo metastazektomie;

Prediktivní vyšetření u kolorektálního karcinomu

Doporučujeme vyšetřit stav MSI/MMR u všech nemocných s pokročilým či metastatickým onemocněním před stanovením strategie léčby, v adjuvantním záměru před nasazením systémové léčby na bázi fluoropyrimidinů.

U všech pacientů ve IV. klinickém stadiu je doporučeno před zahájením 1. linie systémové léčby vyšetřit aktivační mutace genů rodiny RAS (KRAS, NRAS) a aktivační mutaci V600E genu BRAF. Ke zvážení je testování HER-2 a v případě pozitivity podání anti HER-2 terapie.

V individuálních případech lze u pacientů ve IV. klinickém stádiu vyšetřit fúze NTRK (možnost terapie larotrektinibem a entrektinibem) a u pacientů v dobrém stavu při vyčerpání možností standartní léčby testování NGS.

Pomocí NGS lze prokázat mutaci POLE/POLD1, která je spojena s hypermutačním stavem a vysokou efektivitou imunoterapie.

Doporučujeme vyšetření DPYD/DPD před nasazením fluoropyrimidinů; u irinotekanu zvážit genotypizaci UGT1A1 (zjednodušeně „test na Gilbertův syndrom“), zejména při vyšších dávkách. Cílem je snížení rizika závažné toxicity léčby.

4.1 Kolon stadium 0 (Tis, N0, M0)

• Chirurgie: lokální excize nebo polypektomie do zdravé tkáně.

• Adjuvantní terapie: není indikována.

4.2 Kolon stadium I (T1-2, N0, M0, Dukes´A)

4.2.1 Endoskopická léčba T1 kolorektálního karcinomu (KRK)

• Po endoskopické resekci/disekci histologicky verifikovaného T1 karcinomu s invazí do submukózy by měla povedena tato hodnocení:

a. určení R0 a R1 resekce

b. vyhodnocení histopatologických rizikových faktorů a určení, zda jde o karcinom s nízkým rizikem (low-risk) nebo vysokým rizikem (high-risk)

• R0 resekce

a. prokazatelně negativní horizontální okraj (HO) i vertikální okraj (VO) resekátu

• R1 resekce:

a. pozitivní horizontální okraj (HO) a/nebo vertikální okraj (VO) resekátu

• low-risk karcinom:

a. dobře nebo středně diferenciovaný adenokarcinom (G1 nebo G2)

b. nepřítomnost lymfovaskulární invaze (LVI-)

c. nepřítomnost buddingu

d. nepřítomnost perineurální invaze (PNI)

e. pouze povrchová invaze < 1000 μm, sm1 u nestopkatých lézí a Haggitt 1-3 u stopkatých lézí

• high-risk karcinom

a. špatně diferenciovaný nebo nediferencovaný karcinom (G3 nebo G4)

b. přítomnost lymfovaskulární invaze (LVI+)

c. přítomnost buddingu vyššího stupně (Bd2 nebo Bd3)

d. přítomnost perineurální invaze (PNI)

e. hluboká submukózní invaze (deep submucosal invasion = DSI) ≥ 1000 μm, sm2 – 3 u nestopkatých lézí a Haggitt 4 u stopkatých lézí

• doporučený postup:

a. prezentace všech pacientů po endoskopické resekci T1 KRK na multidisciplinárním indikačním semináři

b. zohlednění prognózy nemocného z důvodu komorbidit, perioperačního rizika a lokalizace neoplázie (rektum versus volný tračník)

c. R1 resekce nebo pokud nelze určit R0 resekci (Rx)
i. chirurgická resekce s lymfadenektomií

d. R0 resekce u high-risk KRK, kdy je přítomen alespoň jeden rizikový faktor
i. chirurgická resekce s lymfadenektomií
ii. v případě hluboké submukózní invaze (≥ 1000 μg) jako jediného rizikového faktoru lze zvážit těsnou dispenzarizaci

e. v případě R0 resekce u low-risk KRK
i. je docíleno kurativní resekce
ii. následná radikální chirurgická léčba není indikována
iii. dispenzární koloskopie by měly být provedeny v intervalu 1-3-5 let

4.2.2 Karcinomy T2

• chirurgie

• adjuvantní terapie není indikována

4.3 Kolon stadium II A, B, C (T3 N0 M0, T4 a-b N0 M0)

• chirurgie,

• adjuvantní chemoterapie: (6 měsíců), vyšetření DPD genotypu a MSI/MMR před zahájením

– pT3, N0, M0 bez rizikových faktorů: – adjuvantní chemoterapie není indikována (sledování)

– pT3, N0, M0 intermediate risk podskupina: 5-fluorouracil /LV nebo kapecitabin jsou preferované režimy u vysoce rizikových případů FOLFOX nebo CAPOX (preferován kontinuální režim před bolusovým 5FU).

Hlavní parametry pro zhodnocení intermediate risk podskupiny II. klinického stadia: G3 tumor; vaskulární invaze; lymfatická invaze; perineurální invaze; nádorová obstrukce v době dg; vysoké CEA perioperačně.

– pT4, N0, M0 a pT3, N0, M0 high risk podskupina: FOLFOX (6 měsíců) nebo CAPOX (3 měsíce) jsou preferované režimy před monoterapií fluoropyrimidiny (6 měsíců).

Hlavní parametry pro zhodnocení high risk podskupiny II. klinického stadia: <12 vyšetřených lymfatických uzlin; pT4 stádium včetně perforace, kumulace rizikových faktorů uvedených pro intermediate risk skupinu.

Pokud je zvažována adjuvantní chemoterapie ve II. klinickém stadiu, je nutné molekulární vyšetření mikrosatelitové instability (MSI), resp. MMR (mismatch repair) v nádorové tkáni. MSI-high (dMMR) je markerem dobré prognózy ve II. klinickém stadiu CRC. Pacienti II. klinického stadia s deficiencí MMR (dMMR, tedy MSI-high) nemají prospěch z adjuvantní chemoterapie.

4.4 Kolon stadium III (jakékoliv T, N1, N2, M0, Dukes´C)

• chirurgie,

• adjuvantní chemoterapie: vyšetření DPD genotypu a MSI/MMR před zahájením:

– kont. 5-fluorouracil/LV nebo kapecitabin nebo FOLFOX nebo CAPOX. Kontinuální režimy preferovány před bolusovými,

– FOLFOX/CAPOX nebo kapecitabin nebo 5-fluorouracil/LV. Kombinované režimy jsou preferovány před monoterapií.

U operabilního lokálně pokročilého karcinomu tračníku (cT3–4 ± N+, M0) lze v individuálních případech zvážit krátkou neoadjuvantní chemoterapii např. podle studie FOxTROT (6 týdnů oxaliplatina + fluoropyrimidin před operací, poté chirurgie a dokončení systémové léčby), která vedla k výraznému downstagingu a k lepší 2leté kontrole onemocnění (reziduální/recidivující onemocnění 16,9 % vs 21,5 %; rate ratio 0,72). Přístup je vhodný zejména u „vyššího“ lokálního rizika a měl by být indikován individuálně, ideálně po zhodnocení resekability a rizik v MDT; u nádorů dMMR/MSI-H se přínos neoadjuvantní chemoterapie jeví jako omezený.

Doporučená délka adjuvantní léčby karcinomu colon (neplatí pro rektum)

1. U pacientů ve stádiu III s nižším rizikem, definovaným jako pT1-3 pN1, byla prokázaná non-inferiorita režimu CAPOX podávaného 3 měsíce ve srovnání se 6měsíčním podáváním této chemoterapie. Chemoterapie CAPOX podávaná 3 měsíce (tj. 4 cykly) je tudíž standardem pro tuto skupinu pacientů.

2. U nemocných s vyšším rizikem (pT4 nebo pN2) nebyla pro režim CAPOX 3 vs 6 měsíců statisticky exaktně prokázaná non-inferiorita, ale vzhledem k minimálnímu rozdílu v přežití bez recidivy a snížené toxicitě lze i v tomto případě zvážit podání 3měsíční léčby CAPOX a po 3 měsících s pacientem probrat možnost prodloužení adjuvance až na 6 měsíců. Prodloužením adjuvance se zdvojnásobuje riziko toxicity, mírně se snižuje riziko relapsu (DFS).

3. U režimu FOLFOX nebyla u pacientů pT1-3 pN1 prokázaná non-inferiorita 3měsíčního podávání. Statistický rozdíl v DFS pacientů léčených 3 a 6 měsíců byl však minimální. V tomto případě lze zvážit 3měsíční léčbu po diskusi s pacientem podobě jako v bodu 2.

4. V případě pacienta s vysokým rizikem (pT4 nebo pN2) se 3měsíční terapie režimem FOLFOX nedoporučuje, standardem pro tento režim tedy zůstává 6měsíční léčba.

Tříměsíční léčebné režimy výrazným způsobem snižují dlouhodobé nežádoucí následky terapie, zejména potenciálně ireverzibilní neuropatii.

Adjuvantní léčba u III. klinického stadia nádorů dMMR/MSI-high

Po resekci karcinomu tračníku III. klinického stadia dMMR/MSI-high lze zvážit na základě klinické studie ATOMIC (Alliance A021502) možnost adjuvantní chemo-imunoterapie. Studie porovnala standardní adjuvantní chemoterapii (mFOLFOX6) oproti kombinaci mFOLFOX6 + atezolizumab (s pokračováním atezolizumabu po dokončení chemoterapie) a prokázala signifikantní zlepšení přežití bez známek onemocnění (DFS) ve prospěch ramene s atezolizumabem (relativně přibližně ~50% snížení rizika recidivy/úmrtí; absolutní rozdíl ve 3leté DFS zhruba kolem 10 %). Data pro celkové přežití byla v době prezentace studie nezralá; dlouhodobý přínos a optimální selekce pacientů se dále upřesňují.

4.5 Rektum

4.5.1 Karcinom rekta – diagnostika

Pro přesnou lokální diagnostiku a staging nádorů konečníku je nutné provedení kolonoskopie (případně také rektoskopie), MRI pánve (nutné u všech pokročilejších nádorů), individuálně EUS, vždy CT hrudníku, břicha (eventuálně PETCT k vyloučení diseminace v případě extensivní EMVI, vysokých hodnot CEA, či nejasnému nálezu na CT). Individuálně gynekologické vyšetření a cystoskopie.

Rektum se podle vzdálenosti tumoru od análního okraje dělí na:

dolní rektum < 5 cm

střední rektum 5–10 cm

horní rektum > 10–15 cm

V rámci stagingu by měla být stanovena TNM klasifikace, přítomnost/nepřítomnost invaze do mesorektální fascie (MRF +nebo -), extramurální vaskulární invaze (EMVI +nebo -) a pro navržení optimálního postupu je užitečné také zhodnocení radiálního cirkumferenčního okraje (CRM= circumferential resection margin) podle MRI. Doporučujeme vyšetření MMR/MSI především u nádorů, kde hrozí amputace rekta.

4.5.2 Karcinom rekta – možnosti léčby

Plán léčby by měl být stanoven v prostředí multidisciplinárního týmu na pracovišti, kde je komplexní léčba nádorů rekta rutinně prováděna. Při rozhodování o léčbě je potřeba brát v úvahu anatomické poměry konkrétního pacienta, komorbidity a celkový stav. Terapie nádorů rekta je níže zmíněna jen schematicky. Přesná indikace a popis operačních technik a technik radioterapie je mimo rozsah tohoto doporučení. Je nutno brát v úvahu pacientovy preference a předpokládanou compliance.

• U velmi časných stadií T1sm1 N0 M0 (G1-2, bez cévní invaze) s průměrem do 3 cm zvážit provedení transanální endoskopické mikrochirurgie (TEM), cílem je R0 resekce. Pokud není R0 resekce dosaženo nebo jsou přítomny rizikové faktory (G3, L1, V1, hlubší infiltrace do submukózy – sm ≥ 2), je riziko lokální recidivy vysoké a mělo by následovat radikální resekční řešení (TME).

• U časných nádorů T1–T2; T3a/b středního a horního rekta, N0 (N1 u horního rekta) je varianta primárně chirurgického řešení bez neoadjuvance, ale pouze za předpokladu kvalitně provedené totální mezorektální excize (čisté mezorektální fascie) a pokud není přítomna EMVI. V případě neočekávaných rizikových faktorů v definitivním resekátu (CRM+, extranodální postižení/N2) se doporučuje adjuvantní chemoradioterapie (CRT).

• U pokročilejších nádorů rekta (≥T3 a/nebo N+) je doporučována neoadjuvantní onkologická léčba – krátký kurz radioterapie (SCRT) nebo chemoradioterapie (CRT; 50,4 Gy s 5-fluorouracilem či kapecitabinem) a u vybraných pacientů také totální neoadjuvantní terapie (TNT). V rámci TNT je předoperačně aplikována kompletní protinádorová léčba, jak radioterapie, tak systémová chemoterapie v různých schématech; adjuvantní chemoterapie je poté podávána jen individuálně. TNT byla předmětem několika randomizovaných studií. Je důležité, že do studií byli zařazováni pacienti spíše mladšího věku (medián kolem 60 let) a v dobrém výkonnostním stavu ECOG PS 0–1.

Praktická stratifikace podle lokalizace a rizikových faktorů:

• U nádorů dolního a středního rekta ve stadiu cT2 N+, cT3 N0 nebo cT3 N1, pokud nejsou přítomny rizikové faktory a je plánován operační výkon, by měla být indikována neoadjuvantní SCRT nebo CRT, zatímco TNT je v této situaci méně vhodná. Za rizikové faktory (high-risk) jsou považovány zejména cT4a/cT4b, MRF+ (ohrožení mezorektální fascie/CRM), cN2 (≥4 postižené LU), EMVI+ a postižení laterálních pánevních lymfatických uzlin.

• TNT je indikována u nádorů dolního/středního rekta, pokud jsou přítomny uvedené high-risk faktory a u nádorů horního rekta při přítomnosti cT4a/b nebo MRF+

• V případě zvažovaného orgán-záchovného postupu (zejména dolní/střední rektum) je vhodná individualizace se záměrem maximalizovat pravděpodobnost dosažení klinické kompletní odpovědi (cCR): u cT1–2 N0 lze volit SCRT nebo CHRT, u cT1–2 N+ nebo cT3 je preferována TNT, alternativně lze zvážit CRT + endorektální brachyterapii. Pokud jsou přítomna high-risk kritéria, měla by být volena vždy TNT. Pro zvýšení pravděpodobnosti dosažení cCR je doporučována upfront CRT následovaná konsolidační chemoterapií; s ohledem na horší výsledky z hlediska lokální kontroly u některých TNT režimů (vyšší četnost lokoregionálních recidiv) je u situací, kde je prioritou lokální kontrola, vhodné preferovat CRT před SCRT.

Do studie III. fáze RAPIDO byli zařazeni pacienti, kteří splnili nejméně jedno z kritérií (rizikových faktorů): tumor cT4a nebo cT4b nebo extramurální vaskulární invaze (EMVI+) nebo N2 nebo invaze do mezorekta (MRF+) nebo zvětšené laterální pánevní uzliny.
Schéma studie RAPIDO: krátký kurz radioterapie (5×5 Gy) následovaný chemoterapií FOLFOX4 (9×) nebo CAPOX (6×) před operačním výkonem. Kontrolním ramenem byla chemoradioterapie. Použití režimu RAPIDO u vysoce rizikových karcinomů rekta ale zpochybňují 5leté výsledky sledování, které ukazují na statisticky vyšší míru lokoregionální recidivy (10 %) v experimentální větvi oproti standardní chemoradioterapii (6 %).

Do studie III. fáze PRODIGE 23 byli zařazováni pacienti cT3/cT4, postižení uzlin nebo jiný rizikový faktor nebyly podmínkou.
Schéma studie PRODIGE 23: mFOLFIRINOX (3 měsíce) následovaný dlouhým kurzem chemoradioterapie před operačním výkonem, pak možnost adjuvantní chemoterapie mFOLFOX6 nebo kapecitabin 3 měsíce. Kontrolním ramenem byla chemoradioterapie.

Do studie II. fáze OPRA byli zařazeni pacienti klinického stadia II a III. Byli randomizováni do ramene s indukční chemoterapií trvající 16 týdnů (CAPOX 5× nebo FOLFOX 8×) s následnou chemoradioterapií oproti chemoradioterapii následované konsolidační chemoterapií (CAPOX 5× nebo FOLFOX 8×). Medián doby restagingu byl 7,8 týdne po skončení TNT. Pacientům, kteří dosáhli kompletní remise nebo „near-complete response“ byla nabídnuta možnost sledování (78 %), ostatním byla doporučena radikální operace (26 %). Skoro u třetiny pacientů ve sledování došlo k lokální progresi (re-growth), což si vynutilo radikální operaci.

Přehled vybraných studií s totální neoadjuvancí u Ca rekta

STUDIE

RAPIDO

PRODIGE 23

OPRA
CHT-indukce

OPRA

CHT-konsolidace

Režim

SCRT → FOLFOX nebo CAPOX
18 týdnů

FOLFIRINOX
12 týdnů → CHRT → adjuv CHT

FOLFOX nebo CAPOX 16 týdnů → CHRT

CHRT → FOLFOX nebo CAPOX 16 týdnů

pCR

28 % vs 14 %

28 % vs 12 %

-

-

5 let OP

-

-

39 %

54 %

5 let LR

12 % vs 8 %

5 % vs 6 %

94 % (LRFS)

90 % (LRFS)

5 let M1

23 % vs 30 %

18 % vs 27 %

82 % (DMFS)

79 % (DMFS)

5 let DFS

72 % vs 66 %

73 % vs 66 %

71 %

69 %

5 let OS

82 % vs 80 %

87 % vs 80 %

88 %

88 %

pCR patologická kompletní remise

5 let OP % pacientů s orgán záchovným postupem po 5 letech

5 let LR % pacientů s lokálním relapsem po 5 letech

5 let LRFS % pacientů bez lokálního relapsu po 5 letech

5 let M1 % pacientů se vzdálenými metastázami po 5 letech

5 let OS celkové přežití po letech

Adaptivní koncept neoadjuvantní léčby karcinomu rekta s možností vynechat chemoradioterapii testovala klinická studie III. fáze PROSPECT. Byli do ní zařazováni pacienti se středně pokročilými nerizikovými karcinomy středního a horního rekta cT2N+, cT3N-, cT3N+, (maximálně 3 zvětšené uzliny), vzdálenost CRM ≥ 3 mm. Zařazeni mohli být jen pacienti vhodní pro nízkou přední resekci rekta (LAR). Pacienti byli léčeni 6 cykly chemoterapie mFOLFOX6, pak následovalo přešetření. Pokud došlo k regresi více než 20 %, následovala resekce bez radioterapie. Pokud k takové regresi nedošlo, byla selektivně aplikována chemoradioterapie a pak v obvyklém intervalu operace. Tento postup byl srovnáván s neoadjuvantní chemoradioterapií (50,4 Gy s 5-fluorouracilem, či kapecitabinem) a snahou bylo dokázat noninferioritu FOLFOX chemoterapie se selektivním podáním chemoradioterapie. Primárním cílem bylo přežití bez progrese a tento cíl byl splněn. RT či RCT lze tedy vynechat u nádorů horního a středního rekta, jestliže jsou splněna kritéria definovaná studií PROSPECT.

Adjuvantní radioterapie ± chemoterapie je vhodná jen pro jednotlivé případy, kdy předoperační léčba provedena nebyla, pokud jsou přítomny rizikové faktory (pozitivita CRM, pT4b, pN2 s extrakapsulárním šířením do blízkosti MRF nebo v případě nízké kvality TME). Adjuvantní chemoradioterapii lze vynechat v případech pT1-3N1 a pT3N0, pokud nejsou přítomny rizikové faktory (lymfovaskulární invaze, perineurální invaze, neuspokojivá kvalita totální mezorektální excize). Pokud nebyla provedena totální neoadjuvance, tak podobně jako u karcinomů kolon může být podána adjuvantní chemoterapie u nádorů rekta III. klinického stadia a rizikových nádorů II. klinického stadia, ale úroveň důkazů o účinnosti je zde výrazně menší než u nádorů kolon. V případě podání adjuvantní chemoterapie je celková doporučovaná doba neoadjuvantní chemoradioterapie a adjuvantní chemoterapie 6 měsíců.

Pokud je po neoadjuvantní léčbě dosaženo kompletní odpovědi (klinicky, endoskopicky, MR), tak lze u dobře informovaných a motivovaných pacientů volit pečlivé sledování ve specializovaných centrech.

U pacientů s karcinomem rekta dMMR/MSI high (především pokud hrozí amputace rekta s trvalou stomií) je vhodné zvážit možnost neoadjuvantní léčby imunoterapií (checkpoint inhibitory). Je velká pravděpodobnost dosažení kompletní remise a možnost watch and wait strategie. Doposud publikované výsledky klinických studií a reálné praxe jsou zcela přesvědčivé. Tato léčba nemá v současnosti stanovenu úhradu z prostředků zdravotního pojištění.

Doporučené schéma sledování pacientů s karcinomem rekta po dosažení CR nechirurgickou léčbou

Rok

CEA

p.r.

Endoskopie

MR pánve

CT hrudníku a břicha

1–2

4×

4×

4×

4×

2×

3

3×

3×

3×

2×

1×

4–5

2×

2×

2×

2×

1×

Kolonoskopie během 1. a 4. roku

4.5.1 Léčebné přípravky použité v léčbě kolorektálního karcinomu a jejich doporučená schémata

4.5.2 Prevence infuzní rekce při podání cetuximabu

Není žádné jednotné schéma premedikace před podáním cetuximabu, v souladu s SPC jde o kombinaci antihistaminik a kortikoidů, která je podána nejméně hodinu před aplikací cetuximabu.

Uvádíme možné premedikační schéma, na kterém se shodl panel odborníků (kliničtí onkologové, imunolog, klinický farmaceut).

Večer před aplikací cetuximabu:

• dexamethason 8 mg tbl. p.o.

• pokud zapomene, tak podat ráno dexamethazon 8 mg i.v. nejméně 1 h před podáním infuze (optimálně 3–4 h předem).

Premedikace v den aplikace cetuximabu:

Dexamethason 8 mg, i.v. (lze i p.o.), minimálně 1 hodinu před zahájením infuze.

H1 antihistaminika: např. bisulepin (Dithiaden), nejlépe i.v. nebo i.m. 1 mg, případně 2 mg p.o., nebo jiný antagonista H1 receptoru, například levocetirizin (Analergin, Xyzal) 5 mg tbl

H2 antagonista: např. ranitidin (Ranisan) 75 mg p.o. nebo 50 mg i.v. nebo jiný antagonista H2 receptoru – famotidin (Famosan)

COX 2 inhibitor: např. nimesulid 100 mg p.o. Při kontraindikaci COX 2 inhibitoru je vhodné podat paracetamol v dávce 500 mg p.o. (Cyklooxygenáza 2 je enzym, který se podílí na syntéze prostaglandinů a prostacyklinu, působků, které hrají hlavní roli v patogenezi alergické reakce).

Pokud se infuzní reakce neobjeví, lze dávky kortikoidů v následujících cyklech redukovat.

4.6 Stadium IV (jakékoliv T, jakékoli N, M1) + lokálně pokročilé inoperabilní onemocnění

Základní rozdělení pacientů s mCRC – adaptováno podle ESMO

4.6.1 Systémová paliativní terapie

Základním nositelem protinádorového účinku v časných liniích léčby je u nádorů pMMR/MSS chemoterapie, cílená léčba tento účinek zvyšuje. Je možné použít režimy s bevacizumabem, cetuximabem, panitumumabem afliberceptem, a ramucirumabem. Cetuximab lze kombinovat s režimy FOLFIRI, FOLFOX nebo irinotekanem v monoterapii. Panitumumab je možné kombinovat v 1. linii s FOLFOX a FOLFIRI a v 2. linii s FOLFIRI. Nevhodná je kombinace cetuximabu a panitumumabu s kapecitabinem. Aflibercept lze kombinovat s FOLFIRI ve 2. linii léčby po progresi na režimu s oxaliplatinou. Pro léčbu ramucirumabem v 2. linii je požadována předléčenost bevacizumabem, oxaliplatinou a fluoropyrimidinem. Po progresi na 1. linii chemoterapie s bevacizumabem lze podat bevacizumab s chemoterapií také v 2. linii.

Pokud z důvodů intolerance dojde v průběhu kombinační léčby k ukončení/přerušení podávání chemoterapie, je léčba bevacizumabem, cetuximabem, panitumumabem nebo afliberceptem možná do progrese.

Při použití režimů s oxaliplatinou a bevacizumabem nebo anti-EGFR je vhodné po 4 měsících léčby zvážit vysazení oxaliplatiny a pokračovat v léčbě udržovací s fluoropyrimidinem a bevacizumabem nebo anti-EGFR. Cílem je redukce neurotoxicity. Režim FOLFIRI s cílenou léčbou používáme obvykle do progrese. Pokud v rámci udržovací terapie dojde k progresi, lze se vrátit k původně účinnému kompletnímu režimu.

Přípravek tegafur/gimeracil/oteracil (Teysuno) lze použít v monoterapii nebo v kombinaci s oxaliplatinou nebo irinotek nem, s bevacizumabem nebo bez něj, k léčbě pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, u nichž není možné pokračovat v léčbě jiným fluorpyrimidinem kvůli syndromu ruka-noha nebo kardiovaskulární toxicitě, která se objevila při adjuvantní nebo metastatické léčbě.

U pacientů, kteří byli dříve léčeni standardními režimy chemoterapie, anti-VEGF a anti-EGFR léčbou, ev. u pacientů kteří nejsou vhodní pro tyto dostupné terapie, je doporučen trifluridin/tipiracil (Lonsurf ) v kombinaci s bevacizumabem, který výrazně zvyšuje jeho efektivitu (prodloužení OS) nebo lze použít trifluridin/tipiracil nebo regorafenib (Stivarga) v monoterapii.

Pro hodně předléčené pacienty je vhodný fruchintinib (Fruzaqla), který  je jako monoterapie indikován u pacientů, kteří byli dříve léčeni dostupnými typy léčby, včetně chemoterapie na bázi fluorpyrimidinu, oxaliplatiny a irinotekanu, anti-VEGF látek a anti-EGFR látek, a u kterých došlo k progresi nebo netolerují léčbu trifluridinem s tipiracilem nebo regorafenibem.

Pro kvalifikované rozhodnutí o typu cílené léčby pokročilého metastatického kolorektálního karcinomu je nutné znát stav MMR/MSI, mutační stav onkogenů rodiny RAS (KRAS, NRAS) a BRAF, ke zvážení je testování HER-2 a NTRK. Tato informace umožní plánovat dopředu léčbu ve více liniích. Onkogeny RAS představují negativní prediktivní marker pro použití cílené anti-EGFR léčby, kterou lze podat pouze v případě nemutovaného stavu onkogenů RAS (wild type). Účinnost inhibitorů EGFR cetuximabu a panitumumabu v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu je obdobná. V případě progrese na jednom inhibitoru EGFR není indikováno podání druhého. Prediktivní parametry nejsou v praxi zavedeny pro bevacizumab, aflibercept, ramucirumab, regorafenib, trifluridin/tipiracil, fruchintinib. Pokud není dostupná nádorová tkáň k testování RAS, lze využít tekuté biopsie.

Mutaci KRAS je vhodné konkretizovat, je předpoklad, že výhledově budou dostupné inhibitory KRAS G12C.

U křehkých pacientů bez mutace RAS, pro které není vhodná kombinovaná chemoterapie, lze zvážit podání anti-EGFR v monoterapii v 1. linii léčby, tato indikace nemá stanovenu úhradu z prostředků zdravotního pojištění.

4.6.2 Zvláštní podskupiny kolorektálního karcinomu ve IV. klinickém stadiu

4.6.2.1 Nádory dMMR/MSI-high

Pembrolizumab je registrován v monoterapii v první linii k léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu dMMR/MSI-high.

Nivolumab v kombinaci s ipilimumabem je indikován k léčbě pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem dMMR/MSI- high v první linii nebo po předchozí kombinované chemoterapii na bázi fluoropyrimidinu. Po 4 cyklech této kombinace následuje monoterapie nivolumabem.

4.6.2.2 Nádory s mutací V600E  BRAF

Prognosticky nepříznivou podskupinou jsou nádory s prokázanou mutací BRAF V600E, kde byla u pacientů ve velmi dobrém klinickém stavu upřednostňována jako úvodní léčba triplet FOLFOXIRI + anti-VEGF terapie, případně dublet + anti-VEGF. Pro předléčené pacienty s mutací BRAF V600E je indikována cílená léčba enkorafenib v kombinaci s cetuximabem. Na základě výsledků studie BREAKWATER je optimální již v *1. linii zvažovat podání cetuximabu a enkorafenibu v kombinaci s režimem na bázi fluorouracilu, přičemž aktuálně nejsilnější data jsou pro kombinaci s FOLFOX.

U nádorů s mutací BRAF V600E a zároveň dMMR/MSI-high je preferováno dřívější podání imunoterapie.

4.6.2.3 Nádory s fúzním genem  NTRK 

Pacienti s nádory s fúzním genem NTRK genu jsou kandidáty terapie NTRK inhibitory *entrektinibem nebo larotrektinibem*.

1. linie

– monoterapie nebo kombinovaná léčba (viz schémata). Volba monoterapie nebo kombinované léčby závisí na komorbiditách, prognostických a prediktivních faktorech. Účinnější jsou kombinované kontinuální režimy. Léčba podaná v 1. linii se hodnotí po 2–3 měsících léčby. Pokud je onemocnění po 3 měsících léčby v kompletní remisi (CR), parciální remisi (PR) nebo stabilní (SD), pak je možné v ní dále pokračovat. Pro 1. linii lze rovnocenně použít cytostatika v intravenózní i perorální formě: 5-fluorouracil, kapecitabin, oxaliplatinu, irinotekan, (výjimečně raltitrexed) a cílenou léčbu: bevacizumab, cetuximab, panitumumab. Nevhodná je kombinace cetuximabu a panitumumabu s kapecitabinem.

Vliv lokalizace primárního tumoru v pravé nebo levé polovině tračníku na volbu cílené léčby.

Lokalizace primárního nádoru je jedním z parametrů, které je potřeba brát v úvahu při volbě cílené léčby. Retrospektivní analýza několika velkých randomizovaných klinických studií prokazuje, že lokalizace primárního nádoru v pravé nebo levé části tračníku má silný prognostický a prediktivní význam. Nádory v pravé části mají prognózu výrazně horší a vyžadují proto agresivní léčbu. Hranice mezi pravou a levou částí tračníku je v oblasti distální třetiny příčného tračníku. Úsek od lienální flexury po rektum (včetně) tvoří levou část. Podkladem rozdílů je pravděpodobně nerovnoměrné zastoupení různých molekulárních subtypů kolorektálního karcinomu v pravé a levé části tračníku. Účinnost inhibitorů EGFR v první linii terapie je v případě nádorů (wt-RAS) v pravé části tračníku u většiny pacientů malá a nemáme v současnosti parametr, který by identifikoval pacienty, kteří prospěch z léčby inhibitory EGFR mají. Naopak v levé části je účinnost inhibitorů EGFR ve srovnání s pravostrannou lokalizací vyšší. Anti-EGFR léčbu lze použít u pravostranných nádorů, pokud je cílem dosažení regrese, typicky před následnou resekcí nebo ablací metastáz. V případě mutace BRAF V600E nemá lokalizace primárního tumoru prediktivní význam pro léčbu kombinací enckorafenib +cetuximab.

Vyšší linie

Léčbu ve vyšších liniích je třeba posoudit individuálně s ohledem na PS (≤ 2), rozsah onemocnění, předchozí odpověď na léčbu, výskyt nežádoucích účinků, komorbidity. V léčbě se pokračuje do progrese onemocnění. Přešetření účinnosti léčby je indikováno vždy po 2–3 měsících.

Níže uvedená schémata systémové léčby jsou jen orientační, vycházející ze současných trendů léčby ve světě. Kontinuální režimy s 5-fluorouracilem jsou méně toxické a jsou více účinné proti režimům bolusovým, proto by měly být kontinuální režimy jednoznačně preferovány. Kontinuální 5-fluorouracil lze především v kombinaci s oxaliplatinou nahradit kapecitabinem (CAPOX).

Přesné číselné pořadí dalších linii léčby nelze arbitrárně stanovit a volba léčebné sekvence musí vycházet z konceptu personalizovaného léčebného přístupu kontinuálně podávané léčby (continuum care). Je tak možný např. návrat k původnímu intenzivnímu režimu po progresi na udržovací chemoterapii nebo reindukce již použitého režimu, u kterého byla zaznamenána léčebná odpověď, číselné označování léčebných linií tak ztratilo svůj význam.

U vybraných pacientů, u kterých bylo v předchozích liniích dosaženo léčebné odpovědi lze zvážit možnost rechallenge anti-EGFR na základě testování stavu RAS tekutou biopsií, tato indikace ale nemá stanovenu úhradu z prostředků zdravotního pojištění.

4.6.3 Komplexní léčba metastáz kolorektálního karcinomu

Optimální léčebný postup by měl být stanoven po projednání v multidisciplinárním týmu (MDT) se zápisem závěru v dokumentaci pacienta. U oligometastatického onemocnění a při metastázách pouze v játrech a/nebo v plicích je projednání v MDT nutné. O oligometastatické onemocnění se jedná, pokud jsou metastázy přítomny v jedné nebo dvou lokalizacích (orgánech) a pokud je počet metastáz maximálně 5 (výjimečně více). Cílem komplexní léčby metastáz je radikální resekce a/nebo ablace všech makroskopicky patrných metastatických ložisek se zachováním dobré funkce resekovaných orgánů. Chirurgická resekce má většinou přednost před ablačními metodami, možná je kombinace. Při zvažování chirurgické léčby metastáz je nutné posoudit jak chirurgická (technická) kritéria výkonu, tak „onkologická“ (prognostická). K prognos- tickým kritériím patří: počet metastáz a jejich velikost, rozsah extrahepatického postižení, synchronní metastázy, krátký interval do relapsu po resekci primárního nádoru (<12 měsíců), vysoká hladina CEA (> 200 ug/l).

Transplantace jater u mCRC

U vysoce selektované skupiny nemocných s metastatickým KRK s metastázami omezenými pouze na játra, u nichž není dosažitelná kurativní resekce/ablace, lze zvažovat transplantaci jater jako potenciálně kurativní postup. Indikace se opírá o norské studie (SECA) a novějších randomizované studie (TransMet).

Transplantaci jater lze zvažovat u pacientů, u kterých došlo v rámci léčby 1. linie během prvních 4-6 měsíců léčby k regresi metastáz. Pro transplantaci nejsou vhodní pacienti s karcinomy dMMR/MSI-high a/nebo s mutací BRAF V600E. Transplantační program pro tuto diagnózu probíhá v IKEM v Praze.

Podrobnosti viz samostatná kapitola číslo 49: Transplantace u primárních a sekundárních nádorů jater.

Dále uvedená doporučení mají schématický charakter.

Léčba oligometastatického onemocnění:

Použít maximálně intenzivní léčebný režim s cílem dosáhnout léčebné odpovědi. Přešetření po 2 měsících léčby a posouzení resekability s možným využitím ablačních metod (RFA, MWA, embolizační techniky, SBRT…).

Po radikální resekci/ablaci zvážit pokračování v systémové léčbě do celkové doby 6 měsíců.

Pokud jsou pouze peritoneální metastázy, tak zvažovat cytoredukční operaci v kombinaci s intraperitoneální hypertermickou chemoterapií (HIPEC) na specializovaném pracovišti.

Resekabilní metastázy

Chirurgická léčba s možností následné „adjuvantní“ chemoterapie (FOLFOX/CAPOX) nebo perioperační chemoterapie (3 měsíce FOLFOX/CAPOX před resekcí a 3 měsíce po resekci). Je nutné přešetření po 6–8 týdnech a resekovat dříve, než dojde k vymizení ložisek na zobrazovacích metodách, protože je velké riziko vitálního rezidua metastáz. V případě jednoznačně resekabilních metachronních metastáz je upřednostňován chirurgický výkon. V adjuvantní ani perioperační indikaci není indikována cílená (biologická) léčba.

Hraničně resekabilní metastázy

Maximálně účinný režim chemoterapie s cílenou léčbou (FOLFOX/CAPOX, FOLFIRI + inhibitor EGFR nebo bevacizumab), FOLFOXIRI ± bevacizumab. Přešetření za 2 měsíce a při dosažení resekability indikovat ihned chirurgickou léčbu. Dlouhodobá chemoterapie zvyšuje morbiditu resekcí.

Neresekabilní metastázy

Agresivitu chemoterapie v kombinaci s cílenou léčbou volit podle léčebného záměru, zda je nebo není důležité dosažení cytoredukce. Možnost transplantace jater při pouze jaterních nesresekabilních metastázách zmíněna výše.

Synchronní metastázy

Je nutné posoudit rozsah a symptomy primárního nádoru, především riziko obstrukce případně krvácení a rozsah a resekabilitu metastáz. Podle toho bude volena strategie léčby. Resekce primárního nádoru u metastatického onemocnění může být nutná v případě symptomů z obstrukce střeva nebo při krvácení. Pokud je primární tumor asymptomatický a metastázy jsou hodnoceny jako neresekabilní, tak jeho resekce obvykle nutná není.

Možný je také postup „liver first“, resekce jater a následně resekce primárního nádoru.

Karcinom rekta se synchronními metastázami

Individuálně zvažovat postup podle pokročilosti primárního nádoru a rozsahu metastatického postižení, v prostředí MDT se zápisem rozhodnutí MDT v dokumentaci pacienta. V případě resekabilních nebo hraničně resekabilních metastáz lze zahájit 2–3 měsíci systémové chemoterapie (FOLFOX, CAPOX, FOLFIRI) ± cílená léčba s následnou resekcí primárního nádoru a metastáz (synchronně nebo fázově) nebo před resekcí primárního nádoru vložit radioterapii nebo chemoradioterapii na oblast pánve a chirurgickou léčbu odstupu následně. Lze také zahájit chemoradioterapií s následnou resekcí primárního nádoru a metastáz a adjuvantní chemoterapií. Možný je také postup „liver first“ a před resekcí primárního nádoru zvážit možnost radioterapie ± chemoterapie.

Poznámka:

Nutno dodržovat aktuální indikační omezení a způsob úhrady stanované SÚKL.
http://www.sukl.cz/modules/medication/search.php.

Ramucirumab nemá stanovenu úhradu z prostředků zdravotního pojištění.

4.7. Doporučené zásady sledování pacientů v CR po radikální léčbě

4.7.1. Sledování pacientů v časných stadiích

Cílem follow up je včasný záchyt relapsu s cílem prodloužení přežití. Volit méně intenzivní sledování u pacientů věku > 75 let a při závažnějších komorbiditách, které vylučují intenzivní léčbu relapsu.

Klinické vyšetření: zaměřit se na možné symptomy relapsu a nežádoucí účinky proběhlé léčby.

V I. klinickém stadiu (T1,T2 N0 M0) indikováno pouze kolonoskopické vyšetření – podrobnosti níže – odstavec 4.7.3.

Sledování pacientů v II. a III. klinickém stadiu CRC po léčbě

a/ Rizikový adenom: vilozní, polyp >1cm, high grade dysplazie.

b/ Rizikové faktory: např. lymfatická nebo žilní invaze, špatná diferenciace

UZ (CEUS) může nahradit CT.

Nebyl prokázán benefit ze sledování jiných laboratorních parametrů. Pokud byl předoperačně vyšší marker Ca 19–9, je vhodné ho sledovat. Další vyšetření volit přísně individuálně se zohledněním symptomů. Po 5 letech není doporučeno sledování žádného laboratorního parametru ani zobrazovacího vyšetření. Vyhovuje klinické vyšetření ročně, kolonoskopie jednou za 5 let, pokud nejsou rizikové polypy.

4.7.2 Sledování pacientů ve IV. klinickém stadiu po radikální metastazektomii

CT hrudníku, břicha a pánve jednou za (3)–6 měsíců 2 roky, pak jednou za 6–12 měsíců do 5 let. Těsné sledování v případě, že by byl pacient schopen další operace.

Sledování CEA jednou za 3–6 měsíců 3 roky, pak jednou za 6 měsíců do 5 let. Kolonoskopie jak u časných stadií. Ošetřující lékař plánuje sledování individuálního pacienta podle potřeby.

4.7.3 Dispenzární koloskopie

Dispenzární koloskopie je indikována v následujících situacích:

I. Po endoskopické léčbě benigních kolorektálních lézí (adenomy, pilovité léze)

1. stratifikace pacienta dle nálezu na první (indexové) koloskopii do skupiny s nízkým a vysokým rizikem vzniku KRK dle parametrů:

• histopatologický nález
• adenom
• pilovitá léze
- hyperplastický polyp (HP)
- sesilní pilovitá léze (SSL)
- tradiční pilovitý adenom (TSA)
• přítomnost intraepiteliální neoplázie = IN
- nízkého stupně (low-grade IN = LGIN)
- vysokého stupně (high-grade IN = HGIN)

• velikost léze

• počet lézí

Riziko

Adenom

Pilovitá léze

histopatologický nález

Nízké

< 10 mm

velikost

1-4

počet

LGIN

bez IN

histopatologický nález

Vysoké

≥ 10 mm nebo

velikost

≥ 5 nebo

počet

HGIN

IN (SSL bez IN)

histopatologický nález

2. určení dispenzárního intervalu, volby mezi 3 a 10 roky

Převzato z Falt P. et al. Doporučené postupy České gastroenterologické společnosti ČLS JEP pro diagnostickou a terapeutickou koloskopii – aktualizované vydání 2024. Gastroenterol Hepatol 2024;78(3): 197-235

II. Po endoskopické nebo chirurgické resekci maligních kolorektálních lézí:

1. pokud nebyla koloskopie provedena před operací, tak je doporučeno ji provést během 6 měsíců po chirurgické léčbě

2. dispenzární koloskopie je indikována u všech pacientů, u kterých byla provedena operace s kurativním záměrem a podstupují onkologickou léčbu

3. koloskopické sledování je doporučeno po dobu 9 let od operace, v intervalech 1-3-5 let při negativním nálezu na dispenzárních koloskopiích. Při pozitivním nálezu kolorektální neoplázie lze intervaly zkrátit

4. po R0 endoskopické resekci pT1 KRK s nízkým rizikem jsou stejné dispenzární intervaly jako po operaci KRK

III. U pacientů s vysokým rizikem vzniku kolorektálního karcinomu (KRK):

1. pozitivní rodinná anamnéza KRK (familiární KRK)

2. Familiární adenomatózní polypóza (FAP)

3. Hereditární nepolypózní kolorektální karcinom (HNPCC, součást Lynchova syndromu)

4. Peutz – Jeghersův syndrom (PJS)

5. Syndrom juvenilní polypózy (JPS)

Skupina

Upřesnění

Dispenzární koloskopie

začátek (věk)

interval (roky)

specifika

Familiární KRK

KRK příbuzní 1. st.
- 2×, jakýkoliv věk
- 1×, věk < 50 let

40 let

5

dispenzarizace po endoterapii jako u adenomu (5 let)

FAP

klasická

12–14 let

1–2

po kolektomii → á 1–2 rok
+ resekce lézí > 5 mm reziduálního rekta/pouche

bialelická MUTYH-
asociovaná polypóza

18 let

HNPCC (Lynchův syndrom)

mutace MLH1 a MSH2

25 let

2

inkompletní koloskopie, neadekvátní příprava → opakování za 3 měsíce

mutace MSH6 a PMS2

35 let

Peutz-Jeghersův syndrom (PJS)

(8 let)
18 let

1–3

první koloskopie v 8 letech, pokud negativní, pak pravidelná dispenzarizace od 18 let

Syndrom juvenilní polypózy (SJP)

mutace SMAD4
a BMPR1A

12–15 let

1–3

IV. Ukončení koloskopické dispenzarizace

• koloskopická dispenzarizace by měla být ukončena ve věku 80 let nebo dříve s přihlédnutím k předpokládané délce přežití v důsledku komorbidit

Literatura:

1. Argiles G, Tabernero J, Labianca R et al. Localised Colon Cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up Ann Oncol . 2020 Oct;31(10):1291-1305. doi: 10.1016/j.annonc.2020.06.022.

2. Cervantes A, Adam R, Roselló S et al. Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol . 2023 Jan;34(1):10-32. doi: 10.1016/j.annonc.2022.10.003.

3. KDP-AZV-01-SGO Časný kolorektální karcinom (klinická stádia I. a II.) – diagnostika a léčba

4. KDP-AZV-07-SGO Pozdní kolorektální karcinom (klinická stádia III. a IV) – diagnostika a léčba

5. Falt P. et al. Doporučené postupy České gastroenterologické společnosti ČLS JEP pro diagnostickou a terapeutickou koloskopii – aktualizované vydání 2024. Gastroenterol Hepatol 2024;78(3): 197-235

6. Hassan C. et al. Endoscopic surveillance after surgical or endoscopic resection for colorectal cancer: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) and European Society of Digestive Oncology (ESDO) Guideline. Endoscopy. 2019 Mar;51(3):C1

7. Zwager LW et al. Deep Submucosal Invasion Is Not an Independent Risk Factor for Lymph Node Metastasis in T1 Colorectal Cancer: A Meta-Analysis. Gas- troenterology. 2022 Jul;163(1):174-189

8. André T, Elez E, Van Cutsem E, et al; CheckMate 8HW Investigators. Nivolumab plus Ipilimumab in Microsatellite-Instability-High Metastatic Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2024 Nov 28;391(21):2014–2026.

9. Hofheinz R-D, Fokas E, Benhaim L, Price TJ, Arnold D, Beets-Tan R, et al; ESMO Guidelines Committee. Localised rectal cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2025 Sep;36(9):1007–1024.

5. ZHOUBNÝ NOVOTVAR ŘITI A ŘITNÍHO KANÁLU (C21)

Diagnostické metody: endoskopie, CT hrudníku, břicha a pánve, MR pánve, gynekologické vyšetření, individuálně PET/CT, TRUS. Ke zvážení vyšetření HIV, p16/HPV.

Zásady terapie: Léčba se zásadně liší od postupů u adenokarcinomu dolního rekta. Standardem léčby nemetastatického onemocnění je chemoradioterapie, při které dochází ke kompletní odpovědi u 80–90 % případů. Multidisciplinární pří- stup k léčbě je mandatorní. Chirurgická léčba má své místo jako salvage terapie a při léčbě komplikací jako je destrukce svěrače, inkontinence nebo stenóza.

Léčba dle klinického stadia

Nádory análního kanálu:

• Chirurgická léčba jako primární modalita je obecně kontraindikována

• Stadium I, II a III: chemoradioterapie s 5-FU a mitomycinem

• Stadium IV: paliativní chemoterapie CDDP/5-FU, CBDCA/paklitaxel, CAPOX, FOLFOX, ve druhé a další linii je možností imunoterapie (checkpoint inhibitory).

Nádory análního okraje:

• Stadium I: dobře diferencované: lokální excize (reexcize nebo chemoradioterapie pokud je pozitivní nebo těsná resekční linie), špatně diferencované: chemoradioterapie

• Stadium II, III: chemoradioterapie s 5-FU a mitomycinem

• Stadium IV: paliativní chemoterapie CDDP/5-FU, CBDCA/paklitaxel. Není definována léčba pro 2. linii.

Postupná regrese nádoru po skončení chemoradioterapie může trvat několik měsíců, hodnocení odpovědi na chemora- dioterapii za 8–12 týdnů, definitivní výsledek léčby lze hodnotit po 6 měsících. Pacienti v kompletní remisi jsou sledováni první 2 roky v intervalu 3–6 měsíců, pak jednou za 6–12 měsíců do 5 let. Jde především o kontrolu lokálního nálezu digitálním vyšetřením a palpací inguinálních uzlin, endoskopické vyšetření análního kanálu. Zobrazovací vyšetření volit individuálně, regionální relaps je častější než vzdálené meta.

Sledování pacientů v kompletní remisi:

První 2 roky každých 3–6 měsíců klinické vyšetření včetně vyšetření per rectum a palpace tříselných uzlin, později každých 6–12 měsíců do 5 let. Anoskopie à 6–12 měsíců do 3 let. Pacienti s původně lokálně pokročilými nádory mohou profitovat z častějšího MR vyšetření během prvních 12 měsíců. CT hrudníku, břicha a pánve á 12 měsíců do 3 let, individuálně MR nebo PET/CT. Relapsy po více než 3 letech jsou vzácné (< 1 %), přínos zobrazovacích metod po této době je minimální.

Indikační kritéria pro prezentaci pacientů s análním karcinomem na multidisciplinární komisi

Všichni pacienti s nově diagnostikovaným análním karcinomem.

Molekulární prediktivní vyšetření u análního karcinomu

V rámci standartní léčby se nepoužívá.

Literatura:

1. Rao S, Guren MG, Khan K et al. Anal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol . 2021 Sep;32(9):1087-1100

6. Primární nádory jater, žlučníku a žlučových cest (C22-24)

Primární karcinomy jater vznikají z hepatocytů (hepatocelulární karcinom – HCC) nebo z nitrojaterních žlučovodů (intra- hepatální cholangiokarcinom – ICC).

6.1 Hepatocelulární karcinom (HCC)

Všichni noví pacienti s HCC před zahájením léčby musí mít staging onemocnění.

Pacienti ve stádiu BCLC 0-B, musí projít mezioborovou indikační komisí (chirurg, gastroenterolog, radiolog, radiační a klinický onkolog – MDT) před zahájením léčby.

Pacienti indikovaní k systémové léčbě (stadium BCLC C) – zvážit jejich prezentaci na MDT také.

Hepatocelulární karcinom je nejčastějším primárním zhoubným nádorem jater. Téměř ve všech případech onemocnění vzniká v terénu jaterní cirhózy. V případě chronické HBV infekce a méně často nealkoholové steatohepatitidy může dojít ke vzniku HCC i v precirhotických stadiích. Pacienti s cirhózou a chronickou HBV i v precirhotických stadiích jsou proto indikováni k provádění surveillance HCC – ultrasonografickému vyšetření jater v pravidelném intervalu 6 měsíců. Za provádění surveillance rizikových pacientů odpovídá dispenzarizující specialista (nejčastěji hepatogastroenterolog). Při nálezu suspektního ložiska většinou následuje doplnění kontrastního CT břicha a/nebo MR jater s kontrastní látkou. V případě typického vzorce sycení a vymývání kontrastní látky v ložisku lze pouze u pacientů s cirhózou považovat diagnózu HCC za jistou. U nemocných bez cirhózy nelze tato neinvazivní radiologická kritéria uplatnit a ložisko by mělo být histologicky ověřeno cílenou biopsií. Alfa-fetoprotein (AFP) má spíše význam pro odhad biologického chování nádoru a sledování efektu léčby u pacientů, u kterých byl vstupně zvýšený. Pro surveillance není vhodný a nemá být rutinně používán.

Diagnostické metody:

Zobrazovací metody:

Ultrazvuk jater:

• Surveillance HCC u rizikových skupin pacientů.

• Elastografie k diagnostice jaterní cirhosy a odhadu přítomnosti portální hypertenze.

Kontrastní CT břicha a hrudníku:

• Stanovení počtu, velikosti ložisek a jejich vztahu k cévním strukturám, vyloučení extrahepatálního postižení (metastáz) – staging.

MR jater s kontrastní látkou: Stanovení počtu, velikosti ložisek a jejich vztahu k cévním strukturám, zpřesnění charakteru ložisek a jejich diferenciální diagnostika.

Podrobnosti viz samostatná kapitola číslo 49: Transplantace u primárních a sekundárních nádorů jater.

Endoskopie horního GIT:

• Diagnostika jícnových varixů u pacientů dle výsledku elastografie.

- E > 20 kPa – endoskopie

- E 15–20 kPa + trombocyty <110×109/litr) – endoskopie

PET-CT: indikace v individuálních případech k diagnostice vzdálených metastáz.

Nádorový marker AFP: V rámci primární diagnostiky je význam malý, vhodný k odhadu biologického chování nádoru a k monitoraci vývoje onemocnění v některých případech.

Serologie k vyloučení infekční hepatitidy: HBV, HCV.

Biopsie: V případě typického vzorce sycení a vymývání kontrastní látky v ložisku lze u pacientů s vysokým rizikem vzniku HCC považovat diagnózu HCC za jistou. Jde typicky o pacienty s jaterní cirhózou, chronickou hepatitidou B nebo o pacienty u kterých byl HCC v minulosti již diagnostikován (po resekci). U nemocných s chronickým jaterním onemocněním bez cirhózy (s výjimkou hepatitidy B) nelze tato neinvazivní radiologická kritéria uplatnit a ložisko by mělo být histologicky ověřeno cílenou biopsií.

Staging:

Při rozhodování o léčbě HCC je nutno zvažovat hledisko onkologické (rozsah a lokalizace postižení nádorem), funkční stav jaterního parenchymu (vyjádřeného třídou Child-Turcotte-Pugh klasifikace) a celkový stav pacienta (performance status). Všechny tyto parametry v sobě zahrnuje tzv. barcelonská klasifikace (BCLC – Barcelona Clinic Liver Cancer).

6.1.1 Léčebné schéma dle rozsahu onemocnění, adaptováno podle BCLC – Barcelona Clinic Liver Cancer

Možnosti radiologických onko-intervenčních metod jsou rozebrány v samostatné kapitole č. 37.

Ramucirumab a cabozantinib ve druhé linii léčby nemají stanovenou úhradu z prostředků zdravotního pojištění.

Metaanalýza tří velkých randomizovaných kontrolovaných studií fáze 3 imunoterapie u pacientů s pokročilým HCC: CheckMate-459: nivolumab versus sorafenib v první linii léčby, IMbrave150: atezolizumab plus bevacizumab versus sorafenib v první linii léčby a KEYNOTE-240: pembrolizumab versus placebo ve druhé linii léčby prokázala, že imunoterapie zlepšila přežití v celkové populaci (HR 0,77; 95% CI 0,63–0,94). Přežití bylo lepší než v kontrolním rameni u pacientů s HCC souvisejícím s HBV (n=574; p=0,0008) a HCC souvisejícím s HCV (n=345; p=0,04). Přežití nebylo lepší než v kontrolním rameni u pacientů s nevirovým HCC (n=737; p=0,39). U pacientů s jícnovými varixy je v rámci první linie léčby kromě TKI (sorafenib, lenvatinib) na základě výsledků studie HIMALAYA doporučována kombinace tremelimumab/durvalumab nebo durvalumab v monoterapii. Tato kombinace v přímém srovnání se sorafenibem prodloužila celkové přežití v celé populaci (HR 0,78; 95% CI 0,67–0,92). Účinnost durvalumabu s tremelimumabem a durvalumabu v monoterapii byla prokázána jak u virové tak u nevirové etiologie HCC.

Imunoterapie v indikaci léčby HCC nemá úhradu ani registraci.

Léčba

Pokud by důvodem klasifikace byla makroangioinvaze, je určitě na místě 2. čtení zkušeným radiologem k odlišení trombózy od nádorového trombu. Teoreticky lze těmto pacientům také nabídnout při rozpacích bioptické ověření nádorové povahy trombu. Vysloveně výběrově pro perspektivní nemocné se dá uvažovat i o SBRT.

Pacienti indikovaní k symptomatické terapii (BCLC D) musí mít hepatologické vyšetření, pokud je důvodem této klasifikace nízká funkce jater, nikoli jen pokročilý PS.

Léčebné modality:

Chirurgická léčba

Jedinou potenciálně kurativní léčbou je chirurgická léčba – transplantace a resekce jater.

Resekce jater:

Resekce jater je metodou první volby pro léčbu HCC v necirhotických játrech. Resekci lze výběrově zvažovat u dobře kompenzovaných pacientů s cirhózou při vyloučení klinicky významné portální hypertenze (anamnéza vaskulární de- kompenzace, přítomnost jícnových varixů, zlatým standardem je měření gradientu mezi jaterní a portální žílou – HVPG). Recidiva HCC po resekci bývá u cirhotiků častá.

Transplantace jater:

Podrobnosti viz samostatná kapitola číslo 49: Transplantace u primárních a sekundárních nádorů jater.

Lokoregionální ablační metody: Transarteriální chemoembolizace a radiofrekvenční ablace jsou rozebrány v kapitole č. 37.

Doporučení pro systémovou léčbu HCC pro pacienty v dobrém stavu PS 0-2, Child Pugh A-B

V první linii systémové léčby HCC lze podat sorafenib nebo lenvatinib nebo atezolizumab s bevacizumabem. V přímém srovnání kombinace atezolizumab/bevacizumab oproti sorafenibu vedla k prodloužení mediánu celkového přežití o 6 měsíců, tj. 19,2 verzus 13,4 měsíce. Další možností léčby kromě TKI, zvláště pro pacienty s jícnovými varixy, je kombinace tremelimumab/durvalumab nebo durvalumab monoterapie. O úhradu je však nutné žádat. Nejsou data podporující podávání kombinované léčby tj. pooperační podání TKI či kombinaci nebo sekvenční podání TACE a TKI nebo jiné systémové léčby. Při progresi na lokálně ablativních metodách, nebo pokud nejsou technicky vhodné, lze zahájit léčbu systémovou i ve stadiu B. Při progresi na sorafenibu lze dobře vybraným pacientům v dobrém výkonnostním stavu (PS≤1) podat regorafenib nebo cabozantinib nebo ramucirumab (ramucirumab jen při AFP ≥400 ng/ml). Podmínkou je předpoklad dobré spolupráce. Systémová chemoterapie v adjuvantní indikaci a v indikaci paliativní nezlepšuje výsledky přežití.

Sledování:

Pacienti po radikální léčbě by měli být sledování pro jaterní funkce a zobrazovacími metodami CT nebo MR jater v intervalu 3 měsíce první 2 roky, následně v intervalu a 6 měsíců. Pacienti v průběhu systémové paliativní léčby v intervalu 3 měsíce.

6.2 Zhoubný novotvar žlučníku a žlučových cest

Všichni pacienti musí mít před zahájením léčby kompletní staging. Pacienti ve stádiu I.–III. musí projít mezioborovou indikační komisí.

Chirurgická resekce je jedinou, potenciálně kurativní metodou léčby nádorů žlučníku a žlučových cest. Onemocnění má nepříznivou prognózu s uváděným přežitím 5 let v 5 –15 % případů. Důvodem je častý vznik lokální recidivy či generalizace onemocnění. Vzhledem k nízké incidenci tohoto typu nádoru a odlišné charakteristice jednotlivých podtypů (žlučník, intrahepatální karcinom, perihilární karcinom a distální karcinom žlučových cest) jsou jen velmi limitovaná data o efektivitě adjuvantní léčby. Většina studií je retrospektivních.

6.2.1. Diagnostika a staging

Nádory žlučníku jsou diagnostikovány často náhodně v resekátu po cholecystektomii, tj. po skončení operačního výkonu. U pacientů tohoto typu s nálezem pT1b a větším je indikována časná reoperace s doplněním lymfadenektomie, resekce jaterního lůžka se snahou o dosažení negativních resekčních okrajů. Před plánovaným resekčním výkonem u pacientů se známou diagnózou karcinomu žlučníku je doporučováno vyšetření jaterních funkcí, CT vyšetření břicha, CT vyšetření plic ke stanovení rozsahu onemocnění. Pro pacienty s ikterem či jako předoperační vyšetření u pacientů s operabilním nádorem žlučových cest je indikováno vyšetření MRCP k potvrzení operability. ERCP je metoda k získání vzorku tkáně k vyšetření či došetření stenóz nejasné etiologie, včetně řešení obstrukčního ikteru zavedením stentu. Diagnostické a terapeutické metody u nádorů žlučových cest byly v posledních letech rozšířeny o transpapilární cholangioskopii. Přímou endoskopickou vizualizací žlučových cest lze posoudit charakter stenózy, provést i cílenou biopsii suspektního nálezu apod. Předoperační stanovení markerů CEA a CA 19-9. U nádorů v rámci chirurgické léčby stagingová laparoskopie.

6.3. Léčba nádorů žlučníku a žlučových cest.

Jedinou potenciálně kurativní metodou léčby je léčba chirurgická. Benefit adjuvantní léčby byl prokázán hlavně u pacientů s R1 resekčním výkonem či pozitivními uzlinami (N+). Relativně novým přístupem je indikace nemocných s hilovým cholangiocelulárním karcinomem (též Klatskinův nádor) k transplantační léčbě. Podrobnosti k transplantační léčbě nádorů žlučových cest viz samostatná kapitola číslo 49: Transplantace u primárních a sekundárních nádorů jater.

Brachyterapie: Indikací k léčbě pomocí brachyterapie jsou maligní striktury žlučovodů, které mohou být kanylovány a zároveň nejsou vhodné k resekci. Další indikací je brachyterapie na oblast zavedeného stentu žlučových cest jako prevence obstrukce (prorůstání) stentu tumorem. Existují dvě možné techniky dle přístupu do žlučových cest – perkutánní drenáží či transduodenálním endoskopickým přístupem.

6.3.1 Schéma léčby CCC

CCC – cholangiocelulární karcinom, GBC – karcinom žlučníku, ECC – extrahepatální cholangiokarcinom

6.3.2 Stadium I

Po radikálním odstranění karcinomu žlučníku nebo žlučových cest u stadia I (T1N0M0) bez další léčby.

6.3.3 Stadium II

Po radikální resekci (R0) karcinomu žlučníku u stadia II (T2N0M0) je indikovaná adjuvantní chemoradioterapie s podáním 5-fluorouracil, alternativou je systémová chemoterapie na bázi fluoropyrimidinů či gemcitabinu.

V případě intrahepatálního či extrahepatálního karcinomu žlučových cest je po R0 resekci standardem dispenzarizace. Chemoradioterapie není indikovaná.

6.3.4 Stadium III

Po zajištění derivace žluči je indikovaná paliativní chemoterapie založena na 5-fluorouracilu či gemcitabinu nebo paliativní chemoradioterapie s podáním 5-fluorouracil. Z multivariační analýzy vyplynul největší benefit z adjuvantní léčby u pacientů s positivními lymfatickými uzlinami nebo zachyceným karcinomem v resekčním okraji (R1).

6.3.5 Stadium IV

U stadia IV je u pacientů v dobrém celkovém stavu indikovaná paliativní chemoterapie založena na kombinaci platiny a gemcitabinu. Kombinace gemcitabinu s cisplatinou prokázala vyšší efektivitu jako monoterapie a pro pacienty ve velmi dobrém celkovém stavu je doporučována tato kombinace jako léčebný standard. Nově durvalumab v kombinaci s gemcitabinem a cisplatinou je nejefektivnější léčbou v první linii u dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím karcinomem žlučových cest se zlepšením celkového přežití o 24 %. Jako alternativu lze v této indikaci použít pemrolizumab. V obou případech je nutné žádat o úhradu.

Vzhledem k vysoké variabilitě molekulárních prediktorů a vzácnosti onemocnění je indikováno testování NGS. Výsledek testování může v případě prokázání „targetovatelných“ mutací zásadně ovlivnit výběr léčby do druhé linie. Nejčastěji se jedná o FGFR2 fúzi (10–16 %), IDH1/ IDH2 mutaci (19 %), NTRK fúzi (4 %), HER-2 overexpresi (4–16 %) a BRAF V600E mutaci (1–5 %), MSI-H (2–5 %).

Možnosti léčby pro jednotlivé molekulární varianty adaptované podle ESMO 2025 doporučení. Žádný z níže uvedených léků nemá stanovenu úhradu z prostředků zdravotního pojištění pro léčbu karcinomu žlučových cest.

IDH1 mutace

FGFR2 fúze nebo přestavba

BRAF V600E mutace

MSI high /
dMMR

HER-2 overexprese/amplifikace

NTRK fúze

RET fúze

BRCA1/2
nebo PALB2 mutace

ivosidenib

pemigatinib futibatinib

dabrafenib trametinib

pembrolizumab

trastuzumab deruxtecan

entrektinib larotrektinib

selperkatinib

PARP
inhibitory

Další možností do druhé linie léčby je kombinace FOLFOX.

6.3.6. Podpůrná léčba

Obstrukce žlučových cest – pokud není řešitelné endoskopickým zavedením stentu, pak je možné řešení cestou PTC. Případná léčba cholangoitidy či léčba bolesti probíhá dle standardních postupů.

6.3.7. Sledování

Pacienti po kurativním výkonu jsou sledováni včetně markerů a CT v intervalu 3 měsíce po dobu 2 let, následně v intervalu 6 měsíců, po 5 letech lze prodloužit interval sledování na jedenkrát ročně.

V průběhu paliativní léčby je doporučeno sledování v intervalu 2–3 měsíce.

Literatura:

1. Llovet JM, Kelley RK, Villanueva A et al. Hepatocellular carcinoma. Nature Reviews 2021.

2. Vogel A, Cervantes A, Chau I et al. ESMO Guidliness Committee. Updated treatment recommendation fo hepatocelular carcinoma (HCC) from the ESMO Clinical Practice Guidlines.

3. Pfister D, Núñez NG, Pinyol R, et al. NASH limits anti-tumour surveillance in immunotherapy-treated HCC. Nature. 2021 Apr;592(7854):450-456.

4. Reig, M, Forner A., Rimola L, et al. (2022). “BCLC strategy for prognosis prediction and treatment recommendation: The 2022 update.” J Hepatol 76(3): 681- 693.

5. Javle M, Bekaii-Saab T, Jain A, Wang Y, et al. Biliary cancer: Utility of next-generation sequencing for clinical management. Cancer. 2016 Dec 15;122(24):3838- 3847.

6. Subbiah V, Lassen U, Élez E, et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAFV600E-mutated biliary tract cancer (ROAR): a phase 2, open-label, sin- gle-arm, multicentre basket trial. Lancet Oncol. 2020 Sep;21(9):1234-1243.

7. Marin JJG, Prete MG, Lamarca A, et al. working group 6 of the COST-action 18122 (Euro-Cholangio-NET) as part of the European Network for the study of Cholangiocarcinoma (ENSCCA). Current and novel therapeutic opportunities for systemic therapy in biliary cancer. Br J Cancer. 2020 Sep;123(7):1047-1059.

8. Oh D.Y., He A.R., Qin S., et al. A phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled study of durvalumab in combination with gemcitabine plus cisplatin (GemCis) in patients (pts) with advanced biliary tract cancer (BTC): TOPAZ-1. J. Clin. Oncol. 2022, 40, 378.

10. Kelley RK., et al. Pembrolizumab in combination with gemcitabine and cisplatin compared with gemcitabine and cisplatin alone for patients with advanced biliary tract cancer (KEYNOTE-966): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2023; 401: 1853–65

11. Vogel A, Ducreux M. ESMO Clinical Practice Guideline interim update on the management of biliary tract cancer. ESMO Open. 2025 Jan;10(1):104003. doi: 10.1016/j.esmoop.2024.104003.

7. Zhoubný novotvar slinivky břišní (C25)

Indikační kritéria pro prezentaci pacienta na multioborovém týmu:

• všichni pacienti s lokalizovaným karcinomem pankreatu

• pacienti s metastatickým onemocněním únosní kombinované terapie, u kterých se předpokládá NGS testování nebo multioborový přístup

Doporučená prediktivní vyšetření u kandidátů na systémovou léčbu:

• vstupní genetická konzultace je indikována u všech pacientů s nově diagnostikovaným karcinomem pankreatu (u pacientů s BRCA1, BRCA2 nebo PALB2 mutací preferovat léčbu platinovým derivátem)

• u vybraných pacientů s metastatickým onemocněním únosných cílené terapie imunohistochemické vyšetření mikrosatelitní instability (MSI) event. NTRK a somatické testování mutací BRCA1, BRCA2 a KRAS, případně testování větším panelem NGS zejména v případě KRAS wild type pacientů

Uvedená doporučení se týkají především systémové léčby adenokarcinomu pankreatu (PDAC), okrajově jsou zmíněny i možnosti radioterapie a léčby chirurgické. Před zahájením onkologické léčby musí být proveden staging onemocnění. Jedinou potenciálně kurativní léčebnou metodou je radikální chirurgická resekce tumoru, která by měla být prováděna pouze ve vybraných centrech specializovaných na operativu nádorů pankreatu.

Primární resekce je indikována u pacientů s iniciálně resekabilním onemocněním, přičemž definice resekability vychází především ze vztahu nádoru k vena portae, vena mesenterica superior, truncus coeliacus, arteria mesenterica superior a arteria hepatica communis, zohledněna by měla být i hodnota CA 19-9 a celkový stav pacienta. Mezi základní typy radikálních operačních výkonů patří u nádorů hlavy pankreatu hemipankreatoduodenektomie (HPDE nebo PDE), u nádorů těla a kaudy pankreatu levostranná/distální pankreatosplenektomie (RAMPS) a u pokročilejších nádorů pak totální pankreatektomie s lymfadenektomií a splenektomií (po které dochází ke kompletní endokrinní i exokrinní insuficienci pankreatu s rozvojem obtížně zvladatelného diabetu mellitu). Po splenektomii je vhodná následná vakcinace proti obvyklým patogenům.

U všech pacientů je rovněž nutné věnovat zvýšenou pozornost podpůrné léčbě, zejména zajištění drenáže žlučových cest, terapie bolesti, kompenzaci diabetu, nutriční podpoře a suplementaci pankreatických enzymů.

7.1 Resekabilní a hraničně resekabilní karcinom pankreatu

Stadium 0, IA, IB, IIA, IIB

• Po radikální operaci je doporučena adjuvantní chemoterapie (CHT) po dobu 6 měsíců. U pacientů v dobrém celkovém stavu (PS 0-1) je režimem první volby mFOLFIRINOX (dle výsledků studie PRODIGE 24/CCTG PA.6), který oproti gemcitabinu prokázal výrazné prodloužení mediánu celkového přežití (medián OS 54,4 vs 34,8 měsíců) a přežití bez známek onemocnění (medián DFS 21,6 vs 12,8 měsíců). U pacientů v horším celkovém stavu nebo ve věku nad 75 let zůstává standardem gemcitabin v monoterapii, případně režim gemcitabin + kapecitabin (nicméně vzhledem k toxicitě je využití velmi omezené).

• Podle metaanalýzy adjuvantní chemoradioterapie (CHRT) nezlepšovala dobu do relapsu ani celkové přežití ve srovnání se samotným operačním zákrokem a její místo v adjuvantní léčbě není v současnosti jasné. Pooperační CHRT je možné indikovat po R1 resekci (zejména u pacientů kteří nesnesou mFOLFIRINOX).

• U hraničně resekabilních pacientů je doporučeno podání indukční CHT případně CHRT jako alternativy primární operace. Používají se režimy mFOLFIRINOX nebo gemcitabin + nab-paklitaxel jako u metastatického onemocnění. V pečlivě vybraných případech lze v expertních centrech zvážit nově publikovaný režim PAXG (cisplatina + nab-paklitaxel + kapecitabin + gemcitabin). Režim prokázal v klinické studii fáze III CASSANDRA publikované na ASCO 2025 oproti režimu mFOLFIRINOX prodloužení EFS (času do jedné z následujících událostí: progrese či rekurence onemocnění, dvě po sobě jdoucí elevace CA 19-9 o min. 20 % stanovené po min. 4 týdnech, neresekabilita, přítomnost metastáz během operace nebo úmrtí pacienta).

Pozn.: nab-paklitaxel má úhradu pouze u metastatického PDAC

7.2 Lokálně pokročilý (neresekabilní) karcinom pankreatu

Stadium III

• Doporučována je paliativní CHT režimy mFOLFIRINOX nebo gemcitabin + nab-paklitaxel jako u metastatického onemocnění.

• Studie porovnávající CHRT se samotnou CHT přináší rozporuplné výsledky. Ke zvážení je CHRT nebo stereotaktické radioterapie u vybraných pacientů bez progrese po minimálně 3měsíční léčbě iniciální CHT.

Pozn.: nab-paklitaxel má úhradu pouze u metastatického PDAC

7.3 Metastatický karcinom pankreatu

Stadium IV

Paliativní systémová léčba je doporučena u pacientů s výkonnostním stavem PS 0-2 (viz algoritmus).

• U nemocných PS 0-2 je vhodné zahájení paliativní CHT bezprostředně po potvrzení diagnózy, CHT není možné zahájit bez histologické, ev. cytologické verifikace. Nicméně v případě, kdy se bioptická verifikace karcinomu 2× po sobě nezdaří, ale klinický nález, nález na CT a hladina nádorového markeru CA 19-9 odpovídají diagnóze PDAC, není dle recentních ESMO guidelines další biopsie indikována a je možné začít s onkologickou léčbou.

• FOLFIRINOX resp. lépe tolerovaný mFOLFIRINOX je terapií volby u pacientů v dobrém celkovém stavu (PS 0–1), mladších 75 let, s normální hodnotou bilirubinu a bez limitujících komorbidit (1, 2). V klinické studii režim FOLFIRINOX signifikantně prodlužuje přežití pacientů oproti gemcitabinu v monoterapii. Medián OS: 11,1 vs 6,8 měs. HR: 0,57 (95 % CI: 0,45–0,73; P <0,001).

• NALIRIFOX (pegylovaný lipozomální irinotekan v kombinaci s 5-FU, leukovorinem a oxaliplatinou) je terapií volby v první linii léčby u pacientů v dobrém celkovém stavu (PS 0-1) (1,2). V klinické studii režim NALIRIFOX signifikantně prodloužil přežití oproti režimu gemcitabin + nab-paclitaxel. Medián OS 11,1 vs 9,2 měs. HR: 0,83 (95 % CI: 0,70-0,99; p = 0,04). Do klinické studie byli zařazováni pacienti bez věkového omezení, 28 % pacientů bylo starších 70 let.

• Gemcitabin + nab-paklitaxel je terapií volby u pacientů v dobrém celkovém stavu (PS 0–2). Kombinace signifikantně prodlužuje přežití oproti gemcitabinu v monoterapii (1). Medián OS: 8,5 vs 6,7 měs. HR: 0,72 (95 % CI: 0,62-0,78; P<0,001). Do klinické studie byli zařazováni pacienti bez věkového omezení.

• Gemcitabin v monoterapii se doporučuje u pacientů v horším celkovém stavu a/nebo s limitujícími komorbiditami (1).

• Gemcitabin + cisplatina je terapeutickou alternativou pro vybrané pacienty s patogenními mutacemi v genech homologní rekombinace – především BRCA1, BRCA2 nebo PALB2.

• Maintenance terapie Olaparibem je indikována u pacientů v dobrém celkovém stavu (PS 0-1) s prokázanou germinální mutací BRCA1/2 při absenci progrese po minimálně 16 týdnech iniciální chemoterapie s platinovým derivátem (např. FOLFIRINOX). Olaparib oproti placebu signifikantně prodloužil medián PFS (7,4 vs 3,8 měs., HR 0,53, p = 0,004) (1).

• Nali-IRI (pegylovaný lipozomální irinotekan) v kombinaci s 5-FU a leukovorinem prokázal benefit v přežití oproti chemoterapii 5-FU/leukovorin samotné a je indikován ve druhé a dalších liniích léčby při progresi po terapii založené na gemcitabinu. Medián OS: 6,1 vs 4,2 měs., HR 0,67 (95 % CI: 0,49-0,92; p=0,012).

• Ve druhé linii léčby lze použít režim s kontinuálním 5-FU (případně v kombinaci s oxaliplatinou) u pacientů, kteří byli v první linii léčeni režimem s gemcitabinem a naopak gemcitabin v monoterapii či v kombinaci u nemocných léčených v první linii režimem s 5-fluorouracilem.

• Ve třetí a případně v dalších liniích léčby lze použít režim FOLFOX, Nali-IRI + 5-FU / LV, kapecitabin nebo kontinuální 5-FU v závislosti na předléčenosti pacienta. Tato léčba nemá oporu v datech z randomizovaných klinických studií a může být zvážena v individuálních případech dle předchozího biologického chování nádoru a u pacientů v dobrém celkovém stavu.

Poznámky:

Vzhledem k stále omezeným terapeutickým možnostem léčby metastazujícího onemocnění je doporučeno:

• při detekci MSI-H zahájit léčbu inhibitory PD-1

• při detekci mutací BRCA1/BRCA2 (případně dalších DDR genů – např. PALB2) zahájit léčbu chemoterapií na bázi platiny a následně zvážit u germinálních mutací BRCA1/BRCA2 udržovací terapii PARP inhibitory (olaparibem)

• při detekci NTRK fůze zvážit léčbu NTRK inhibitory (entrectinib/larotrectinib)

• při detekci BRAF mutace zvážit léčbu BRAF/MEK inhibitory (encorafenib + binimetinib)

• při detekci KRAS G12C mutace zvážit léčbu KRAS G12C inhibitory (sotorasib)

• při detekci HER2 amplifikace zvážit léčbu anti-HER2 (trastuzumab + pertuzumab, trastuzumab deruxtecan)

• při detekci FGFR2 fůze zvážit léčbu FGFR2 inhibitory (pemigatinib)

• při detekci NRG1 fůze zvážit léčbu zenocutuzumabem

• při detekci ALK fůze zvážit léčbu ALK inhibitory (crizotinib, alexitinib)

• při detekci RET fůze zvážit léčbu inhibitory RET (selpercatinib, pralsetinib)

Indikace NGS testování i cílené léčby by se měly opírat o doporučení molekulárního tumor boardu (MTB) příslušného onkologického centra.

Vyšetřovací algoritmus při aktivní léčbě metastazujícího onemocnění (mimo klinické studie):

• Hodnocení efektu léčby za 2–3 měsíce od inicializace systémové léčby.

• Kontrastní multifázová MDCT je preferovanou zobrazovací modalitou.

• CA 19-9 je jediný sérový marker pro hodnocení léčebné odpovědi.

Doporučení pro dispenzarizaci u pacientů po radikální resekci:

• klinické vyšetření + CA 19–9 první 2–3 roky à 3–6 měsíců, následně minimálně 1× ročně

• CT vyšetření na zvážení při symptomech a elevaci CA 19-9

Literatura:

1. Conrory T, Pfeiffer P, Vilgrain V et al. Pancreatic cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2023 Nov;34(11):987-1002

2. Tempero MA et al. NCCN Guidelines Version 1.2024 Pancreatic Adenocarcinoma, dostupné z: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/pancreatic.pdf

8. Zhoubný novotvar bronchu, plíce, pleury a thymu (C34, C33, C37)

8.1 Nemalobuněčný karcinom

Rozhodnutí o indikaci cílené léčby nebo imuno(chemo)terapie je bezpodmínečně závislé na histologické typizaci nádoru a následném stanovení prediktivních markerů na molekulární úrovni. Prediktivní testování v současné době zahrnuje reflexní testování dle platných algoritmů pro hodnocení mutačního stavu genu EGFR, chromozomálních translokací zasahujících gen ALK, ROS1 a imunohistochemické vyšetření exprese PD-L1. Testování probíhá již v době stanovení diagnózy, bez ohledu na typ bioptického materiálu (u resekátu i malého bioptického vzorku probíhá automatické vyšetření prediktorů EGFR, ALK, ROS1, PD-L1 indikované patologem dle stejného algoritmu). Další metodou je komplexní molekulární testování pomocí NGS. Jedná se o komplexní vyšetření somatických aberací na úrovni DNA a RNA, které je prováděno na základě indikce multidisciplinárního indikačního semináře KOC (MDT). Testování metodou NGS je prováděno na žádost onkologa buď v průběhu onemocnění, nebo hned v rámci primodiagnózy (Podrobněji viz www.patologie.info/soubory/all/NGS.pdf)

Pacienti klinického stádia I-III, kteří jsou schopni podstoupit protinádorovou léčbu, by vždy měli být prezentováni v rámci MDT KOC.

8.1.1 Stadium I (IA1 = T1a, IA2 = T1b, IA3 = T1c nebo IB = T2a, vše N0 M0)

U operabilních pacientů je indikována chirurgická léčba. Standardem je lobektomie se systematickou mediastinální lymfadenektomií, preferenčně videoasistovaná torakotomie (VATS) nebo roboticky asistovaná torakotomie (RATS). U malých periferních tumorů lze akceptovat systematický sampling nejméně 3 uzlinových stanic dle ESTS (European Society of Thoracic Surgery). Torakotomický přístup je možný v případě nepříznivé anatomické lokalizace tumoru, při adhesích apod. U malých periferních nádorů ≤ 2 cm je doporučována segmentární resekce ev. multisegmentární resekce (dle lokalizace a charakteru tumoru) s lymfadenektomií. U vysoce rizikových pacientů lze provést klínovitou (neanatomickou) resekci, radikalita uvedeného výkonu je však zřejmě obdobná, jako je tomu v případě stereotaktické radioterapie.

V případě R1 nebo R2 resekce je preferována reresekce. Pokud není reresekce indikována, pak je indikována radioterapie. U inoperabilních pacientů (ve stadiu I a z indikace interních komorbidit, případně při odmítnutí chirurgické léčby) je indikována radioterapie, přednostně stereotaktická radioterapie (stereotactic body radiation therapy, SBRT). Adjuvantní chemoterapie není ve stadiu IA indikována.

Ve stadiu IB je možné zvážit podání adjuvantní chemoterapie v případě rizikových faktorů jako je angioinvaze, grade 3, invaze pleury, klínovitá resekce a pNX. Po úplné resekci nádoru ve stadiu IB s průkazem delece exonu 19 nebo substituční mutaci exonu 21 (L858R) receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) je indikován adjuvantní osimertinib.

8.1.2 Stadium II
(UICC 8: IIA = T2bN0, IIB = T1a-cN1, T2a,b N1, T3N0, vše M0)
(UICC9: IIA = T2bN0 nebo T1a-cN1, IIB = T2a,bN1 nebo T3N0 nebo T1a-CN2a, vše M0)

Operabilní: Ve stadiu IIA je podobně jako ve stadiu I indikována anatomické resekce, nejčastěji lobektomie se systematickou mediastinální lymfadenektomií nebo mediastinální lymfadenektomií. V případě nutnosti resekce většího rozsahu je preferován parenchym šetřící výkon (sleeve lobektomie) před pneumonektomií. I v tomto případě je možné preferovat miniinvazivní přístupy. Stadium IIB T3N0M0 může zahrnovat resekci hrudní stěny s její náhradou (včetně Pancoastova tumoru v plicním hrotu), ale může zahrnovat i VATS či RATS lobektomii v případě malého satelitního tumoru ve stejném laloku, jako je primární nádor.

V případě R1 nebo R2 resekce je indikována reresekce, pokud je kontraindikace reresekce, pak je indikována radioterapie (u malých N0 nádorů, přednostně SABR), u větších nádorů nebo N1-2a chemoradioterapie podle standardu inoperabilního stadia III.

Ve stadiu II je indikována kromě lokální léčby léčba systémová, a to neoadjuvantní imunochemoterapie nebo perioperační imunochemoterapie nebo adjuvantní léčba chemoterapií, imunoterapií nebo cílená léčba osimertinibem nebo alektinibem, výjimečně neoadjuvantní chemoterapie samotná.

Předoperační (neoadjuvantní) imunochemoterapie v kombinaci 3 cyklů checkpoint inhibitoru a chemoterapie na bázi platiny.

Nivolumab v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny je indikován k neoadjuvantní léčbě dospělých pacientů s resekovatelným NSCLC stádia IB-IIIA (dle 7. TNM klasifikace), který má expresi PD-L1 ≥ 1 % (CheckMate 816). Neoadjuvantní nivolumab s chemoterapií vedl k významně delšímu celkovému přežití, přežití bez progrese nádoru a vyššímu procentu pacientů s patologickou kompletní odpovědí než samotná chemoterapie. Přidání nivolumabu k neoadjuvantní chemoterapii nezvýšilo incidenci nežádoucích účinků ani neztížilo proveditelnost operace.

Perioperační imunochemoterapie v kombinaci 4 cyklů checkpoint inhibitoru a chemoterapie na bázi platiny předoperačně a následná pooperační imunoterapie.

Pembrolizumab* je v kombinaci s chemoterapií obsahující platinu v neoadjuvantní léčbě a následně v monoterapii po dobu 13 cyklů v adjuvantní léčbě indikován k léčbě resekovatelného nemalobuněčného karcinomu plic s vysokým rizi- kem recidivy (klinického stádia II-IIIB dle 8. klasifikace) u dospělých bez ohledu na přítomnost nebo výši exprese PD-L1 na základě studie Keynote-671. Studie prokázala statisticky významná zlepšení OS, EFS, pCR a mPR u pacientů randomizovaných do ramene s pembrolizumabem.

Nivolumab* je indikován v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny k neoadjuvantní léčbě následované adjuvantní léčbou nivolumabem v monoterapii po dobu 13 cyklů u dospělých pacientů s resekovatelným nemalobuněčným karcinomem plic s vysokým rizikem recidivy, jejichž nádory mají expresi PD-L1 ≥ 1 % na základě studie CA209-77T. Studie prokázala statisticky významné zlepšení EFS a v průběžné analýze zlepšení OS u pacientů randomizovaných do ramene s nivolumabem.

Durvalumab* je v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny jako neoadjuvantní léčba (maximálně 4 cykly) a následně po operaci v monoterapii jako adjuvantní léčba (maximálně 12 cyklů) indikován k léčbě dospělých pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic s vysokým rizikem recidivy a bez mutací EGFR nebo přestavby ALK. Studie AEGEAN prokázala významné zlepšení EFS a pCR u pacientů randomizovaných k léčbě durvalumabem ve srovnání s léčbou placebem.

Tislelizumab* je v kombinaci s chemoterapií obsahující platinu v neoadjuvantní léčbě (3–4 cykly) a následně v monoterapii v adjuvantní léčbě (až 8 cyklů) indikován k terapii resekovatelného nemalobuněčného karcinomu plic s vysokým rizikem recidivy u dospělých. Studie BGB-A317-315 prokázala statisticky významné zlepšení MPR, EFS, pCR a OS u pacientů randomizovaných do ramene s tislelizumabem ve srovnání s ramenem s placebem.

Imunoterapie v adjuvantní léčbě:

Atezolizumab je na podkladě výsledků studie IMpower010 indikován po dobu 1 roku po úplné resekci a chemoterapii na bázi platiny k adjuvantní léčbě dospělých pacientů, kteří mají nádory s expresí PD-L1 na ≥ 50 % nádorových buněk (TC) a kteří nemají NSCLC s aktivačními mutacemi EGFR nebo přestavbami ALK.

Pembrolizumab* je v monoterapii indikován po dobu 1 roku k adjuvantní léčbě dospělých s NSCLC, kteří mají vysoké riziko recidivy po kompletní resekci a léčbě chemoterapií na bázi platiny na základě studie PEARLS/Keynote-091 bez ohledu na hodnotu exprese PD-L1.

Terčová léčba u EGFR mutovaných NSCLC:

Osimertinib je indikován po úplné resekci nádoru s průkazem delece exonu 19 nebo substituční mutace exonu 21 (L858R) (studie ADAURA), po ukončení adjuvantní chemoterapie nebo bez ní, po dobu až 3 let.

Terčová léčba u NSCLC s translokací genu ALK:

Alectinib je indikován v monoterapii jako adjuvantní léčba po úplné resekci nádoru u dospělých pacientů s ALK pozitivním NSCLC s vysokým rizikem rekurence po dobu až dvou let.

Adjuvantní chemoterapie je indikována v případě kontraindikace imunoterapie v dávce 4 cykly kombinace založené na cisplatině nebo karboplatině (podle klinického stavu).

Výjimečně může být indikována předoperační (neoadjuvantní) chemoterapie 3–4 cykly kombinace založené na cisplatině nebo karboplatině, opět jen u případů, kde je nevhodná kombinace s imunoterapií.

Inoperabilní: konkomitantní chemoradioterapie nebo sekvenční chemoradioterapie nebo radioterapie samostatná při kontraindikaci chemoterapie. U stadia T2bN0M0 lze také uvažovat o stereotaktické radioterapii. Zásady chemoradioterapie jsou stejné jako u inoperabilního stadia III.

*K 1. 3. 2026 nebyla v ČR pro pembrolizumab, nivolumab, durvalumab a tislelizumab v perioperační ani v adjuvantní léčbě stanovena úhrada.

8.1.3 Stadium III
(UICC8: IIIA = T1-2N2, T3N1, T4N0-1; IIIB = T3-4N2, T1-2N3; IIIC = T3-4N3, vše M0)
(UICC9: IIIA = T1N2b, T2N2a, T3N1-2a, T4N0-1; IIIB = T1N3, T2N2b-3, T3N2b, T4N2a-b; IIIC = T3-4N3

8.1.3.1 Stadium III operabilní dle multidisciplinárního týmu

Ve stadiu IIIA, eventuálně ve stadiu IIIB, je opět dle individuálního posouzení multidisciplinárním týmem možná chirurgická léčba v podobě anatomické resekce, nejčastěji lobektomie se systematickou mediastinální lymfadenektomií. V případě nutnosti většího rozsahu resekce je preferován parenchym šetřící výkon (sleeve lobektomie, případně „double sleeve“, tj. resekce bronchu i plicní tepny) před pneumonektomií, která je ovšem u lokálně pokročilého nádoru někdy nezbytná. Standardní přístup torakotomický je v expertních rukách stále častěji nahrazován výkony miniinvazivními (VATS či RATS). Operabilní stadium T4N0-2 patří do rukou velmi zkušeného týmu hrudních chirurgů s kompletním zázemím (ECMO, trysková ventilace, špičková intenzivní péče). V případě stadia T4 s invazí se jedná o plicní resekce kombinované s resekcemi velkých cév s jejich náhradou, srdeční síně, resekce průdušnice, kariny (sleeve pneumonektomie), obratlových těl atd.

Ve stadiu III je vždy indikována kromě lokální léčby léčba systémová, stejně jako ve stadiu II. Navíc jsou možné kombinace s radioterapií, jako:

Předoperační konkomitantní chemoradioterapie – zejména u nádorů horního sulku (Pancoast). Aplikuje se dávka 40–50 Gy/ 20–25 frakcí.

Pooperační radioterapie je indikována v případě R1(R2) resekce. Dle radikality operace se aplikují dávky 50–66 Gy/ 25–33 frakcí. Při postižení mediastinálních uzlin (N2+) není pooperační radioterapie mediastina paušálně indikována na podkladě negativního výsledku studie LungART, kde nebylo prokázáno prodloužení celkového přežití ani doby do progrese. Adjuvantní radioterapie může být individuálně zvažována při rizikových faktorech u pN2+ jako jsou extrakapsulární extenze, víceetážové postižení, neadekvátní mediastinální lymfadenektomie, kontraindikace nebo intolerance adjuvantní systémové terapie.

Předoperační (neoadjuvantní) imunochemoterapie, perioperační imunochemoterapie, adjuvantní imunoterapie, adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapie a adjuvantní terčová léčba má stejná pravidla jako u stadia II.

8.1.3.2 Stadium III inoperabilní dle multidisciplinárního týmu

Standardem je konkomitantní chemoradioterapie (přednostně u nemocných s PS 0-1) nebo sekvenční chemoradioterapie (komorbidity) nebo paliativní radioterapie (pravděpodobnost radikality samostatné radioterapie u inoperabilního stadia III je minimální, ale taktika léčby je věcí radioterapeuta) nebo paliativní chemoterapie.

V případě konkomitantní chemoradioterapie se standardně aplikuje dávka 60–66 Gy/30–33 frakcí. Ozařování by mělo být zahájeno ideálně s 1. až 2. cyklem CHT.

V případě indikace sekvenční chemoradioterapie se doporučují před ozářením 2 cykly chemoterapie s bezprostřední časovou návazností radioterapie, při podávání 3 a více cyklů hrozí u chemorezistentních případů progrese bez možnosti následné radikální RT (Curran, Fournel, Zatloukal) (IIA). Konkomitantní chemoradioterapie by měla být podávána ve spolupráci radioterapeutického centra a pneumoonkologického pracoviště. V případě samostatné (paliativní) nebo sekvenční radioterapie lze zvážit akcelerované režimy (např. 18–20× 2,75 Gy, 20–22× 2,5 Gy).

Konsolidační (adjuvantní) imunoterapie:

Durvalumab v monoterapii je indikován k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým, neoperovatelným nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s expresí PD-L1 ≥1 % nádorových buněk, u kterých nedošlo k progresi onemocnění po konkomitantní radiochemoterapii s CHT na bázi platiny. Léčba se doporučuje do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity nebo maximálně 12 měsíců.

Sugemalimab* je v monoterapii indikován k léčbě neresekabilního NSCLC stadia III bez senzibilizujících mutací EGFR nebo genomových aberací ALK, ROS1 u dospělých, jejichž nádory exprimují PD-L1 na ≥ 1 % nádorových buněk a u jejichž onemocnění nedošlo k progresi po chemoradioterapii s CHT na bázi platiny (GEMSTONE-301). Maximální doba léčby v rámci studie byla dva roky nebo do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Imunoterapie u pacientů s NSCLC stádia III nevhodných k definitivní chemoradiační léčbě:

Cemiplimab* je indikován k léčbě lokálně pokročilého NSCLC nevhodného k definitivní chemoradiační léčbě v monoterapii v případě exprese PD-L1 ≥ 50 % nebo v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny v případě exprese PD-L1 ≥ 1 %.

Anti-EGFR léčba po chemoradiační léčbě:

Osimertinib* je indikován k léčbě neoperabilního lokálně pokročilého NSCLC s mutací EGFR del19 nebo L858R po definitivní chemoradiační léčbě (studie LAURA)

* K 1. 3. 2026 nebyla v ČR pro osimertinib po definitivní chemoradiační léčbě, sugemalimab a cemiplimab stanovena úhrada

8.1.4 Stadium IV (IVA =T jakékoli, N jakékoli, M1a,b, IVB = M1c) a stadium IIIB nebo IIIC (pokud není možná souběžná chemoradioterapie nebo je radioterapie kontraindikována)

8.1.4.1 Léčba pacientů s průkazem řídících mutací

8.1.4.1.1 Léčba pacientů s prokázanou aktivační mutací EGFR

První linie léčby u pacientů s prokázanou aktivační mutací EGFR

U nemocných s prokázanou aktivační mutací EGFR jsou v první linii léčby indikovány inhibitory tyrozinkinázy EGFR.

• Afatinib je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC s aktivačními mutacemi EGFR dosud neléčených EGFR-TKI.

• Dakomitinib* je v monoterapii indikován k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC s aktivačními mutacemi EGFR.

• Erlotinib je indikován v první linii léčby pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC s aktivačními mutacemi EGFR, anebo k převedení na udržovací léčbu pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC s aktivačními mutacemi EGFR a stabilizací nemoci po standardní chemoterapii první linie*.

• Erlotinib v kombinaci s bevacizumabem* je indikován k první linii léčby pacientů s pokročilým, metastatickým nebo rekurentním neskvamózním NSCLC s aktivačními mutacemi EGFR.

• Gefitinib v monoterapii je indikován k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC s aktivačními mutacemi EGFR.

• Lazertinib v kombinaci s amivantamabem je indikován v první linii léčby dospělých pacientů s pokročilým NSCLC s aktivační mutací EGFR del19 nebo L858R v exonu 21.

• Osimertinib je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC s aktivační mutací EGFR a/nebo k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC s přítomnou mutací EGFR T790M.

• Osimertinib v kombinaci s platinovou chemoterapií a pemetrexedem je indikován v první linii léčby dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým NSCLC s aktivačními mutacemi EGFR del19 nebo L858R v exonu 21.

* K 1. 3. 2026 nebylo v České republice rozhodnuto o úhradě erlotinibu v udržovací léčbě, kombinace erlotinibu + bevacizumabu a dakomitinibu.

Druhá a další linie léčby u EGFR mutovaných NSCLC po léčbě TKI I., II. nebo III. generace

• T790M pozitivita po léčbě EGFR TKI I. nebo II. generace:

Osimertinib je indikován k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC, u kterých došlo k progresi při léčbě EGFR TKI I. nebo II. generace, u kterých byla prokázána mutace T790M.

• T790M negativita po léčbě EGFR TKI I. nebo II. generace:

V případě T790M negativity je indikována chemoterapie na bázi platiny nebo amivantamab s chemoterapií na bázi platiny, nebo imuno(chemo) terapie viz. níže.

• Po selhání EGFR TKI:

Amivantamab v kombinaci s chemoterapií karboplatinou a pemetrexedem je indikován k léčbě pokročilého NSCLC s mutací EGFR delece v exonu 19 nebo L858R v exonu 21 po selhání předchozí terapie, včetně EGFR TKI.

Atezolizumab** (bez ohledu na míru exprese PD-L1) v monoterapii nebo v kombinaci s bevacizumabem, paklitaxelem a karboplatinou, může být u pacientů s aktivačními mutacemi EGFR nebo ALK pozitivním NSCLC indikován po selhání vhodných možností cílené léčby.

Pembrolizumab** v monoterapii je indikován u pacientů s expresí PD-L1 ≥ 1 % a pozitivními nádorovými mutacemi EGFR nebo ALK, kteří musí být předtím léčení cílenou terapii.

EGFR inzerce v exonu 20 (Ex20Ins):

• Amivantamab v kombinaci s chemoterapií karboplatinou a pemetrexedem je indikován k první linii léčby pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic s aktivační mutací EGFR Ex20Ins.

• Amivantamab v monoterapii* je indikován k léčbě dospělých pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic s aktivační mutací EGFR Ex20Ins po selhání léčby na bázi platiny.

* K 1. 3. 2026 nebyla v ČR pro amivantamab v monoterapii v léčbě NSCLC s Ex20Ins po selhání systémové léčby stanovena úhrada.

** K 1. 3. 2026 nebyla v ČR pro atezolizumab v kombinaci s bevacizumabem, paklitaxelem a karboplatinou ani pro atezolizumab nebo pembrolizumab v monoterapii po selhání cílené léčby stanovena úhrada.

8.1.4.1.2 Léčba pacientů s prokázanou translokaci genu ALK

• Alektinib je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s pokročilým ALK pozitivním NSCLC v první linii léčby; nebo po předchozí léčbě krizotinibem.

• Brigatinib je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s pokročilým ALK pozitivním NSCLC v první linii léčby; nebo po předchozí léčbě krizotinibem.

• Ceritinib* je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s pokročilým ALK pozitivním NSCLC v první linii léčby; nebo po předchozí léčbě krizotinibem.

• Krizotinib je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s pokročilým ALK pozitivním NSCLC v první linii nebo pacientů již dříve léčených.

• Lorlatinib je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s pokročilým ALK pozitivním NSCLC v první linii léčby; nebo po progresi onemocnění po léčbě alektinibem nebo ceritinibem; nebo po léčbě krizotinibem a nejméně jedním dalším ALK TKI.

1. linie ALK + NSCLC

2. linie ALK + NSCLC

3. linie ALK + NSCLC

Alektinib
Brigatinib
Ceritinib*
Krizotinib
Krizotinib
Krizotinib
Lorlatinib

Lorlatinib

Lorlatinib
Alektinib
Ceritinib
Brigatinib

Lorlatinib
Lorlatinib
Lorlatinib

*K 1. 3. 2026 nebyla v ČR pro ceritinib v první linii léčby ALK pozitivních nádorů stanovena úhrada.

Po selhání ALK TKI:

• Standardní volbou po selhání ALK TKI je léčba chemoterapií na bázi platiny.

• Atezolizumab* (bez ohledu na míru exprese PD-L1) v monoterapii nebo v kombinaci s bevacizumabem, paklitaxelem a karboplatinou, může být u pacientů s aktivačními mutacemi EGFR nebo ALK pozitivním NSCLC indikován po selhání vhodných možností cílené léčby.

• Pembrolizumab* v monoterapii je indikován u pacientů s expresí PD-L1 ≥ 1 % a pozitivními nádorovými mutacemi EGFR nebo ALK, kteří musí být předtím léčení cílenou terapii.

* K 1. 3. 2026 nebyla v ČR pro atezolizumab v kombinaci s bevacizumabem, paklitaxelem a karboplatinou ani pro atezolizumab nebo pembrolizumab v monoterapii po selhání cílené léčby stanovena úhrada.

8.1.4.1.3 Léčba pacientů s prokázanou translokací genu ROS1

• Entrektinib je v monoterapii indikován k léčbě dospělých pacientů s ROS1 pozitivním pokročilým NSCLC bez předchozí léčby inhibitory ROS1.

• Krizotinib* v monoterapii je indikován jako léčba dospělých pacientů s ROS1-pozitivním pokročilým NSCLC.

• Repotrektinib* je indikován k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým ROS1 pozitivním NSCLC.

*K 1. 3. 2026 nebyla v ČR pro krizotinib a repotrektinib v léčbě ROS1 pozitivních nádorů stanovena úhrada.

8.1.4.1.4 Léčba pacientů s prokázanou alterací genu BRAF

• Enkorafenib* v kombinaci s binimetinibem je indikován k léčbě dospělých pacientů s pokročilým NSCLC s mutací V600E genu BRAF.

• Dabrafenib* v kombinaci s trametinibem je indikován k léčbě dospělých pacientů s pokročilým NSCLC s mutací V600 genu BRAF.

* K 1. 3. 2026 nebyla v ČR pro dabrafenib v kombinaci s trametinibem a enkorafenib v kombinaci s binimetinibem k léčbě BRAFV600E pozitivních NSCLC stanovena úhrada.

8.1.4.1.5 Léčba pacientů s prokázaným fúzním genem NTRK1,2,3

• Entrektinib* je v monoterapii indikován k léčbě dospělých a pediatrických pacientů od 12 let se solidními nádory s fúzí genu neurotrofního tyrosinkinázového receptoru (NTRK), kteří mají lokálně pokročilé, metastazující onemocnění nebo kde chirurgická resekce může vyústit v závažnou morbiditu, nebo kteří neobdrželi předchozí léčbu inhibitorem NTRK, a nebo kteří nemají jiné vhodné možnosti léčby.

• Larotrektinib* je indikován k léčbě dospělých a pediatrických pacientů se solidními nádory, které s fúzní genu NTRK, kteří mají lokálně pokročilé, metastatické onemocnění nebo u nichž by chirurgická resekce pravděpodobně vedla k závažné morbiditě a pro které neexistují uspokojivé možnosti léčby.

• Repotrektinib* je indikován k léčbě dospělých a pediatrických pacientů od 12 let se solidními nádory s fúzí genu NTRK ve stádiu metastatickém nebo lokálně pokročilém u nichž by chirurgická resekce vedla k závažné morbiditě, u kterých došlo k progresi onemocnění po přechozí onkologické léčbě nebo pro ně neexistuje uspokojivá léčebná alternativa.

* K 1. 3. 2026 nebyla v ČR pro larotrektinib, entrektinib a reptotrektinib u pacientů s nádory s prokázaným fúzním genem NTRK stanovena úhrada.

8.1.4.1.6 Léčba pacientů s prokázanou fúzí genu RET

• Selperkatinib je indikován k léčbě dospělých pacientů s pokročilým NSCLC s pozitivitou RET fúze v první linii léčby nebo po předchozí léčbě imunoterapií a/ nebo chemoterapií založenou na platině.

8.1.4.1.7 Léčba u pacientů s prokázanou mutací genu KRAS p.G12C

• Adagrasib* je indikován k léčbě dospělých pacientů s pokročilým NSCLC s prokázanou mutací KRAS p.G12C po alespoň jedné předchozí linii systémové léčby.

• Sotorasib je indikován k léčbě dospělých pacientů s pokročilým NSCLC s prokázanou mutací KRAS p.G12C po alespoň jedné předchozí linii systémové léčby.

* K 1. 3. 2026 nebyla v ČR pro adagrasib u pacientů s prokázanou mutací KRAS p.G12C stanovena úhrada.

8.1.4.1.8 Léčba u pacientů s prokázanou skipping mutací exonu 14 v genu MET

• Kapmatinib* je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s pokročilým NSCLC s prokázanou mutací METex14 po předchozí léčbě imunoterapií a/nebo chemoterapií založené na platině.

• Tepotinib je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s pokročilým NSCLC s prokázanou mutací METex14 v první linii léčby nebo po předchozí léčbě imunoterapií a/nebo chemoterapií založené na platině.

* K 1. 3. 2026 nebyla v ČR pro léčbu kapmatinibem stanovena úhrada.

8.1.4.1.9 Léčba pacientů s prokázanou aktivační mutací HER2

• Trastuzumab deruxtekan* je indikován k léčbě dospělých pacientů s pokročilým NSCLC s prokázanou aktivační mutací HER2 po předchozí léčbě imunoterapií a/nebo chemoterapií založené na platině.

* K 1. 3. 2026 nebyla v ČR pro léčbu trastuzumabem deruxtecanem stanovena úhrada.

8.1.4.2 Léčba pacientů bez průkazu řídících mutací

Vzhledem k registraci a úhradě imunoterapie inhibitory kontrolních bodů (check-point inhibitorů), kdy některé indikace vyžadují potvrzení přítomnosti nebo určité výše exprese ligandu PD-L1, je doporučeno provádět reflexní testování této exprese u skvamózních i neskvamózních NSCLC.

U oligometastatických pacientů je na zvážení MDT doplnění systémové léčby o lokoregionální terapii.

V případě užití platinového doubletu u pacientů nad 75 let je preferováno využití carboplatiny.

U všech pacientů by k celkové léčbě měla být časně zařazena léčba podpůrná. Pro pacienty s ECOG PS 0-2 platí doporučení viz níže (s tím, že dostupnost imunoterapie je obvykle omezena na ECOG PS 0-1), pro pacienty s ECOG PS 3-4 volíme obvykle symptomatický postup.

8.1.4.2.1 První linie léčby u pacientů s neskvamózním NSCLC

Imunomonoterapie u PD-L1 exprese ≥ 50 %:

• Atezolizumab v monoterapii je indikován k první linii léčby dospělých pacientů s metastazujícím NSCLC, kteří mají nádory s expresí PD-L1 na ≥ 50 % nádorových buňkách (TC) nebo ≥ 10 % na tumor infiltrujících imunitních buňkách (IC) a kteří nemají NSCLC s mutacemi EGFR nebo přestavbami ALK.

• Cemiplimab* v monoterapii je indikován v první linii léčby dospělých pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) exprimujícím PD-L1 (na ≥ 50 % nádorových buňkách), bez aberací EGFR, ALK nebo ROS1, kteří mají lokálně pokročilý NSCLC a nejsou vhodní k definitivní chemoradiaci, nebo metastazující NSCLC

• Pembrolizumab je v monoterapii indikován v první linii k léčbě metastazujícího neskvamózního NSCLC u dospělých, jejichž nádory exprimují PD-L1, se skóre nádorového podílu (tumour proportion score – TPS) ≥ 50 % bez pozitivních nádorových mutací EGFR nebo ALK.

• Tislelizumab* je indikován, v kombinaci s chemoterapií obsahující pemetrexed a platinu, jako první linie léčby dospělých pacientů s nespinocelulárním NSCLC, jejichž nádory mají expresi PD-L1 na ≥ 50 % nádorových buněk bez pozitivních mutací EGFR nebo ALK a kteří mají lokálně pokročilý NSCLC a nejsou vhodní pro chirurgickou resekci nebo chemoradiaci s platinou nebo mají metastazující NSCLC.

Imunochemoterapie bez ohledu na expresi PD-L1:

• Atezolizumab* v kombinaci s bevacizumabem, paklitaxelem a karboplatinou je indikován k první linii léčby dospělých pacientů s metastazujícím neskvamózním NSCLC. U pacientů s aktivačními mutacemi EGFR nebo ALK pozitivním NSCLC je v této kombinaci indikován až po selhání vhodných možností cílené léčby.

• Atezolizumab* v kombinaci s nab-paklitaxelem a karboplatinou je indikován k první linii léčby dospělých pacientů s metastazujícím neskvamózním NSCLC bez aktivačních mutací EGFR nebo bez přestavby ALK.

• Cemiplimab* je v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny indikován v první linii léčby dospělých pacientů s NSCLC exprimujícím PD-L1 (u ≥1 % nádorových buněk) bez aberací EGFR, ALK nebo ROS1, kteří mají lokálně pokročilý NSCLC a nejsou vhodní k definitivní chemoradiaci, nebo mají metastazující NSCLC.

• Durvalumab je v kombinaci s tremelimumabem* a chemoterapií na bázi platiny indikován k první linii léčby dospělých pacientů s metastatickým NSCLC bez senzitizujících mutací EGFR nebo přítomnosti mutací ALK.

• Nivolumab** je v kombinaci s ipilimumabem a dvěma cykly chemoterapie na bázi platiny indikován k léčbě metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic v první linii u dospělých s nádory bez senzitizující mutace EGFR nebo translokace ALK.

• Pembrolizumab je v kombinaci s chemoterapií pemetrexedem a platinou indikován v první linii k léčbě metastazujícího neskvamózního NSCLC u dospělých, jejichž nádory nevykazují pozitivní mutace EGFR nebo ALK.

• Sugemalimab* je v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny indikován v první linii léčby dospělých s metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) bez senzibilizujících mutací EGFR a bez aberací genomu ALK, ROS1 nebo RET.

• Atezolizumab* je indikován v monoterapii v první linii léčby pacientů, kteří nejsou způsobilí k léčbě chemoterapií na bázi platiny, kritéria na základě ECOG, věku či komorbidit viz. spc (studie IPSOS, median OS 10,3 vs. 9,2 měsíců; HR: 0,78 [0·63–0·97]).

* K 1. 1. 2026 v České republice nebylo o úhradě rozhodnuto.

** Kombinace ipilimumab, nivolumab a 2 cykly chemoterapie jsou hrazeny u pacientů s expresi PD-L1 0–49 %.

Chemoterapie při kontraindikaci imunoterapie

U nemocných s neskvamózním NSCLC bez aktivační mutace je pak dalším rozhodovacím kritériem nepřítomnost kontraindikace podávání bevacizumabu, který je možno podat s chemoterapeutickým režimem založeným na platinovém derivátu.

Základem chemoterapie u nemocných s neskvamózním NSCLC bez aktivační mutace je obvykle platinový derivát (cisplatina, karboplatina) + lék s prokázanou účinností u NSCLC (vinorelbin, gemcitabin, paklitaxel, docetaxel, pemetrexed).

Cisplatinu není vhodné podávat u těchto pacientů: kreatininová clearance <60 ml/min., srdeční selhávání NYHA class II-III, ztráta sluchu> G2.

U pacientů kontraindikovaných k léčbě platinovým doubletem (zejména z důvodu horšího výkonnostního stavu pacienta) je indikována monochemoterapie. Ev. je možné použít metronomickou terapii vinorelbinem (50 mg 3× týdně, jeden cyklus léčby jsou 3 týdny, do progrese onemocnění, nebo do neakceptovatelné toxicity).

8.1.4.2.2 První linie léčby u pacientů se skvamózním NSCLC

Imunomonoterapie u PD-L1 exprese ≥ 50 %:

• Atezolizumab v monoterapii je indikován k první linii léčby dospělých pacientů s metastazujícím NSCLC, kteří mají nádory s expresí PD-L1 na ≥ 50 % nádorových buňkách (TC) nebo ≥ 10 % na tumor infiltrujících imunitních buňkách (IC) a kteří nemají NSCLC s mutacemi EGFR nebo přestavbami ALK.

• Cemiplimab* v monoterapii je indikován v první linii léčby dospělých pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) exprimujícím PD-L1 (u ≥ 50 % nádorových buněk), bez aberací EGFR, ALK nebo ROS1, kteří mají lokálně pokročilý NSCLC a nejsou vhodní k definitivní chemoradiaci, nebo metastazující NSCLC.

• Pembrolizumab v monoterapii je indikován v první linii k léčbě metastazujícího skvamózního NSCLC u dospělých, jejichž nádory exprimují PD-L1, se skóre nádorového podílu (tumour proportion score – TPS) ≥ 50 % bez pozitivních nádorových mutací EGFR nebo ALK.

Imunochemoterapie bez ohledu na expresi PD-L1:

• Cemiplimab* je v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny indikován v první linii léčby dospělých pacientů s NSCLC exprimujícím PD-L1 (u ≥1 % nádorových buněk) bez aberací EGFR, ALK nebo ROS1, kteří mají lokálně pokročilý NSCLC a nejsou vhodní k definitivní chemoradiaci, nebo mají metastazující NSCLC.

• Durvalumab v kombinaci s tremelimumabem*** a chemoterapií na bázi platiny je indikován k první linii léčby dospělých pacientů s metastatickým NSCLC bez senzibilizujících mutací EGFR nebo přítomnosti mutací ALK.

• Nivolumab** je indikován v kombinaci s ipilimumabem a dvěma cykly chemoterapie na bázi platiny k léčbě metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic v první linii u dospělých s nádory bez senzitizující mutace EGFR nebo translokace ALK.

• Pembrolizumab** je v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem nebo nab-paklitaxelem indikován v první linii k léčbě metastazujícího skvamózního NSCLC u dospělých.

• Sugemalimab* je v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny indikován v první linii léčby dospělých s metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) bez senzibilizujících mutací EGFR a bez aberací genomu ALK, ROS1 nebo RET.

• Tislelizumab* je indikován, v kombinaci s karboplatinou a paklitaxelem nebo nab-paklitaxelem, jako první linie léčby dospělých pacientů se spinocelulárním NSCLC, kteří mají: lokálně pokročilý NSCLC a nejsou vhodní pro chirurgickou resekci nebo chemoradiaci s platinou nebo mají metastazující NSCLC.

• Atezolizumab* je indikován v monoterapii v první linii léčby pacientů, kteří nejsou způsobilí k léčbě chemoterapií na bázi platiny, kritéria na základě ECOG, věku či komorbidit viz. spc (studie IPSOS, median OS 10,3 vs. 9,2 měsíců; HR: 0,78 [0·63–0·97]).

* K 1. 1. 2026 v České republice nebylo o úhradě rozhodnuto.

** Pembrolizumab v kombinaci s chemoterapií a nivolumab v kombinaci s ipilimumabem a 2 cykly chemoterapie jsou hrazeny jen u pacientů s expresí PD-L1 TPS 0–49 %.

Chemoterapie při kontraindikaci imunoterapie

U nemocných se skvamózním typem NSCLC, u kterých není indikována cílená léčba ani imunoterapie je základem chemoterapie. Obvykle platinový derivát (cisplatina, karboplatina) + lék s prokázanou účinností u NSCLC (vinorelbin, gemcitabin, paklitaxel, docetaxel). Doporučuje se podat 4–6 cyklů, po 2. cyklu je nutné přešetření k posouzení efektu léčby.

Cisplatinu není vhodné podávat u těchto pacientů: kreatininová clearance <60 ml/min., srdeční selhávání NYHA class II-III, ztráta sluchu> G2.

U pacientů kontraindikovaných k léčbě platinovým doubletem (zejména z důvodu horšího výkonnostního stavu pacienta) je indikována monochemoterapie. Ev. je možné použít metronomickou terapii vinorelbinem (50 mg 3× týdně, jeden cyklus léčby jsou 3 týdny, do progrese onemocnění, nebo do neakceptovatelné toxicity).

8.1.4.2.3 Udržovací léčba

V České republice mají stanovenou úhradu v této indikaci pemetrexed a bevacizumab. Pemetrexed je hrazen v monoterapii v rámci udržovací fáze léčby lokálně pokročilého nebo metastazujícího karcinomu plic histologického typu adenokarcinomu nebo velkobuněčného karcinomu do progrese onemocnění u pacientů o výkonnostním stavu ECOG 0-1, kteří po 4 cyklech léčby 1. linie kombinací pemetrexedu a cisplatiny dosáhli objektivní odpovědi nebo stabilizace onemocnění. Léčba je hrazena do progrese onemocnění. Po skončení chemoterapie s bevacizumabem se pokračuje v monoterapii bevacizumabem do progrese nemoci, pokud při ukončení chemoterapie byla prokázána parciální remise nebo stabilizace onemocnění. Tato udržovací léčba je indikována i při kombinaci s imunoterapií.

8.1.4.2.4 Druhá a další linie léčby u pacientů bez řídících mutací

Standardem léčby pacientů (mužů a žen) starších 18 let se skvamózním i neskvamózním nemalobuněčným karcinomem plic progredujícím po předchozí systémové terapii na bázi platiny je terapie checkpoint inhibitory, pokud nebyly podány

v první linii. U pacientů bez ohledu na výši exprese PD-L1 je indikován nivolumab nebo atezolizumab v monoterapii. U pacientů s expresi PD-L1 ≥1 % pembrolizumab* v monoterapii. U vhodně indikovaných nemocných je prokázáno prodloužení celkového přežití další linií systémové terapie. Doporučena je monoterapie. Srovnatelnou účinnost prokázal v této indikaci docetaxel (u všech histologických typů) a pemetrexed (pouze u pacientů s nedlaždicobuněčnou histologií), pokud nebyly podány v první linii.

Pokud je zvažován docetaxel u adenokarcinomu, je indikováno podání společně s nintedanibem*, což je perorálním inhibitorem angiogeneze. Dále je v kombinaci s docetaxelem indikován ramucirumab* k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic, u kterých po chemoterapii založené na platině došlo k progresi onemocnění.

* K 1. 1. 2026 nebyla v ČR pro pembrolizumab ve 2.a 3. linii stanovena úhrada. Dále není hrazena terapie nintedanibem a ramucirumabem.

8.2 Malobuněčný karcinom

8.2.1 Limitované i extenzivní onemocnění

Ve stadiu limitovaném prodlužuje přežití přidání radioterapie, ideálně co nejdříve po zahájení chemoterapie. Pro konkomitantní chemoradioterapii nelze použít režimy s antracykliny. U nemocných neprogredujících na I. linii terapie je ve stadiu limitovaném i extensivním indikováno preventivní ozáření neurokrania, případně lze při použití imunoterapie zvážit sledování pomocí MRI, což se týká především extensivního stadia. Ve stadiu extensivním je rovněž možné zvolit ozáření nitrohrudního residua, pokud došlo ke kompletní remisi nebo velmi dobré parciální remisi mimohrudních metastáz.

Chirurgie: Za předpokladu vyloučení vzdálených metastáz (MR mozku, PET/CT) a vyloučení postižení N+ uzlin extenzivním stagingovým bioptickým vyšetřením (EBUS, EUS ev. videomediastinoskopie) jsou k chirurgické resekci, tj. lobektomii se systematickou lymfadenektomií indikováni vybraní pacienti ve stadiu I–IIA (T1–2N0M0). Vždy následuje adjuvantní chemoterapie, při patologickém nálezu N2 nebo R1, R2 v kombinaci s radioterapií. Pacienti klinického stádia I-III, kteří jsou schopni podstoupit protinádorovou léčbu, by jednoznačně měli být prezentováni v rámci MDT KOC.

8.2.2 Použitá systémová léčba a délka léčby

Jsou indikovány přípravky s prokázanou účinností u malobuněčného karcinomu plic. Počet cyklů chemoterapie je zpravidla 4–6. Do léčebného schématu neodmyslitelně patří imunoterapie. Imunoterapie je v extenzivním stadiu podávána do progrese onemocnění nebo do vzniku nepřijatelné toxicity. Příklady doporučených kombinací viz tabulka 8.6.6.

• Atezolizumab v kombinaci s karboplatinou a etoposidem, následně podávaný jako udržovací monoterapie, je indikován k první linii léčby dospělých pacientů s extenzivním stadiem malobuněčného karcinomu plic (extensi- ve-stage small cell lung cancer, ES-SCLC) na základě výsledků studie IMpower133.

• Durvalumab má indikaci u extenzivního i limitovaného klinického stádia:

- Durvalumab v kombinaci s etoposidem a karboplatinou nebo cisplatinou, následně podávaný jako udržovací monoterapie, je indikován k první linii léčby dospělých pacientů s malobuněčným karcinomem plic v extenzivním stadiu (extensive-stage small cell lung cancer, ES-SCLC) dle studie CASPIAN.

- Durvalumab* je indikován jako konsolidační léčba u dospělých pacientů s malobuněčným karcinomem plic v limitovaném stadiu (limited-stage SCLC, LS-SCLC), kteří neprogredovali po dokončení konkomitantní chemoradioterapie (cCRT). V této indikaci vycházející ze studie ADRIATIC se podává maximálně po dobu 24 měsíců.

• Serplulimab** je v kombinaci s karboplatinou a etoposidem a následně jako udržovací monoterapie indikován k první linii léčby dospělých pacientů s extenzivním stadiem malobuněčného karcinomu plic (ES-SCLC). (Studie ASTRUM-005)

*K 1. 3. 2026 nebyla v ČR pro durvalumab k léčbě LS-SCLC stanovena úhrada.

**K 1. 3. 2026 nebyla v ČR pro serplulimab k léčbě ES-SCLC stanovena úhrada.

8.2.3 Volba léčby v II. linii SCLC:

U nemocných s objektivní léčebnou odpovědí trvající alespoň 3 měsíce a s následným relapsem zjištěným nejméně po 3 měsících od ukončení chemoterapie I. linie je možno použít stejnou chemoterapii jako v I. linii, tedy platinový derivát a etoposid.

U nemocných, u kterých nebylo dosaženo objektivní léčebné odpovědi I. linií léčby nebo s relapsem v období kratším než 3 měsíce od skončení léčby I. linií je v II. linii nutno podat jiný chemoterapeutický režim.

8.3 Maligní mezoteliom pleury

Pečlivě selektovaní pacienti s maligním mesoteliomem pleury mohou být léčeni chirurgickou terapií se snahou o kompletní odstranění nádorové tkáně (jen jako součást multimodalitní terapie ve špičkových centrech). Operace není doporučována v případě TNM stádia IV, T4, N2 nemoci, u nádorů se sarkomatoidní histologií (či predominantně sarkomatoidní). Operace spočívá buď v extrapleurální pneumonektomii (EPP) nebo pleurektomii/dekortikaci (P/D). EPP spočívá v pneumonektomii současně s kompletní resekcí pleury, perikardu a příslušnou polovinou bránice doplněnou systematickou mediastinální lymfadenektomií. P/D znamená kompletní resekci viscerální i parietální pleury, v případě extenzivnějšího výkonu (EP/D) ještě i s resekcí perikardu a poloviny bránice. Je preferována spíše P/D či EP/D, ale efektivita chirurgických metod je nejasná, slibně se jeví kombinace P/D s hypertermickou intraoperační chemoterapií (HITHOC). Standardní kombinace pro 1. linii je cisplatina + pemetrexed.

Nivolumab* je indikován v kombinaci s ipilimumabem k léčbě neresekovatelného maligního mezoteliomu pleury u nepředléčených dospělých pacientů.

Pembrolizumab* v kombinaci s chemoterapií, pemetrexedem a platinou je indikován v první linii léčby dospělých pacientů s neresekovatelným jiným než epiteloidním mezoteliomem pleury.

* K 1. 3. 2026 nebyla v ČR pro nivolumab s ipilimumabem, pembrolizumab* v kombinaci s chemoterapií stanovena úhrada.

8.4 Thymom, thymický karcinom

U časných stadií thyomomu s nebo bez myastenie je na prvním místě vždy zvažován resekční výkon, doporučována je totální thymektomie (s preferencí miniinvazivních technik – VATS či RATS). V případě pokročilých resekabilních stadií je nezbytný sternotomický přístup. V případě primárně inoperabilního, resp. potenciálně hraničně operabilního thymomu či thymického karcinomu (Masaoka-Koga III-IV) je indikována neoadjuvantní chemoterapie s následnou snahou o kompletní resekci, v indikovaných případech včetně resekce velkých cév. Adjuvantní radioterapie je zvažována od II. stádia (transkapsulární invaze).

V případě R1 resekce je indikována pooperační radioterapie, ev. v kombinaci s chemoterapií u thymického karcinomu. V případě R2 resekce je indikována definitivní chemoradioterapie.

V případě lokálně pokročilých stádií, která nejsou indikována k operaci, je indikována konkomitantní chemo-radioterapie. V případě metastatického postižení je indikována chemoterapie.

Doporučené režimy chemoterapie – viz tabulka 8.6.7.

Sledování po léčbě: CT hrudníku každých 6 měsíců po dobu 2 let, následně 1× ročně po dobu 5 let u thymického karcinomu a 10 let u thymomu.

8.5 Léčba kostní nádorové choroby

Součástí paliativní léčby kostní nádorové choroby (osteolytických, osteoblastických nebo smíšených kostních metastáz) ve všech liniích léčby jsou léky ovlivňující metabolismus kostí (BMA – bone modifying agents): Indikace, způsob podání, dávka, viz kapitola 27 – Farmakoterapie kostní nádorové nemoci.

8. 6 Léčebné přípravky použité v léčbě nádorů plic, maligního mezoteliomu pleury a maligního thymomu a jejich doporučená schémata

Tab. 8.6.1a – neoadjuvantní a adjuvantní chemoterapie, imunoterapie a cílená léčba

Tab. 8.6.1b Režimy chemoterapie pro konkomitantní chemoradioterapii

Tab. 8.6.2 – NSCLC – mono-imunoterapie

Tab. 8.6.3. NSCLC – Kombinovaná imuno-chemoterapie

Tab. 8.6.4 NSCLC paliativní chemoterapie

Tab. 8.6.5 NSCLC molekulárně cílená léčba

Tab. 8. 6. 6 Malobuněčný karcinom

Tab. 8. 6. 7 Maligní mezoteliom pleury a thymom/thymický karcinom

Komentář k léčebným schématům: Uvedená doporučení jsou založená na nejnovějších medicínských poznatcích a nemusí se vždy shodovat s pravidly úhrady léku od plátce péče. Nutno dodržovat aktuální indikační omezení a způsob úhrady stanované SÚKL. www.sukl.cz/modules/medication/search.php

8.7 Sledování nemocných po onkologické léčbě

I po diagnóze rakoviny plic je velmi důležité doporučit abstinenci od kouření včetně pasivní expozice tabákovému kouři. Ovlivní se tak významně doba přežití, účinnost onkologické léčby i kvalita života. Pokud lékař nemá kapacitu, měl by doporučit nejbližší možnost intenzivní léčby závislosti na tabáku. Kontakty jsou např. na webu Společnosti pro léčbu závislosti na tabáku www.slzt.cz: přes 40 center pro závislé na tabáku, cca 200 lékáren poskytujících poradenství, telefonní linka pro odvykání, adiktologické ambulance či mobilní aplikace zdarma. Další weby jsou např. www.koureni-zabiji.cz , www.bezcigaret.cz.

Nejlepší prognózu mají ti nemocní, u nichž byl nádor diagnostikován v operabilním stadiu a provedena úspěšná resekce plicního tumoru. Podíl radikálně operovaných nemocných ze skupiny všech pacientů s nemalobuněčným bronchogenním karcinomem je poměrně nízký a v jednotlivých regionech České republiky může být odlišný. V celé České republice nepřesahuje 20 %. Prognóza u pacientů s neoperabilním lokoregionálně pokročilým onemocněním či generalizovaným onemocněním je i přes aplikovanou léčbu špatná. Medián přežití těchto nemocných obvykle nepřesahuje 18–24 měsíců jde-li o místně pokročilý nádor, à 12–18 měsíců, byl-li v době stanovení diagnózy plicní nádor již diseminovaný. I přes výše uvedené údaje je vhodné sledování nemocných s karcinomem plic po ukončení léčby.

Sledování nemocných s karcinomem plic po ukončení onkologické léčby (dispenzarizace) se týká všech nemocných s karcinomem plic. Patří do rukou pneumologa, který se onkologické problematice věnuje dlouhodobě nebo do rukou klinického onkologa, který má nastavenou spolupráci s pneumologem. V průběhu sledování je potřebná spolupráce s praktickým lékařem, a pokud nebyl nemocný léčen v komplexním onkologickém centru i s klinickým onkologem a pneumologem. Sledování nemocných po ukončené léčbě má za cíl časně odhalit progresi v období, kdy je rozsah nádoru a stav výkonnosti takový, že je možná další léčba. Z publikovaných studií vyplývá, že k zachycení recidivy dochází většinou při klinickém vyšetření. Prodloužení života nebylo při pravidelném sledování prokázáno, ale včasné zahájení léčby při progresi vede k zamezení nebo zpomalení příznaků, které karcinom plic vyvolává. Včasné zachycení progrese umožňuje nejen léčbu chirurgickou, chemoterapii, biologickou léčbu, radioterapii, ale i včasné zahájení léčby paliativní.

Dalším cílem sledování je zachycení jiného, duplicitního nádoru (karcinomu plic nebo nádoru v jiné lokalizaci). Nemocní s karcinomem plic jsou totiž ohroženi vznikem duplicity ve 2–15 %.

V průběhu sledování nemocných s karcinomem plic lze identifikovat i neonkologické problémy, jako jsou komplikace dříve podané nebo provedené léčby, a také souběžná onemocnění, která jsou někdy mylně interpretována jako progrese základního onemocnění.

Po radikální léčbě karcinomu plic je v prvních dvou letech od jejího ukončení doporučeno provádět kontroly po 3–6 měsících s CT vyšetřením každých 6 měsíců, s hematologickým a biochemickým vyšetřením, individuálně s kontrolou nádorových markerů. V průběhu 3. až 5. roku jsou doporučeny kontroly každých 6 měsíců s CT vyšetření jedenkrát ročně.

Literatura:

1. NCCN Gudelines version 1.2024 - Non-Small Cell Lung Cancer: www.nccn.org

2. NCCN Gudelines version 2.2024 - Small Cell Lung Cancer: www.nccn.org

3. NCCN Gudelines version 1.2024 - Malignant Pleural Mesothelioma: www.nccn.org

4. NCCN Guidelines version 1.2024 - Thymomas and Thymic Carcinomas: www.nccn.org

5. Hendriks L E, Kerr K, Menis J, et al. on behalf of the ESMO Guidelines Committee. Non-oncogene-addicted metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2023;34(4):358-376.

6. Hendriks L E, Kerr K, Menis J, et al. on behalf of the ESMO Guidelines Committee. Oncogene-addicted metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2023;34(4):339-357.

7. S. Popat, P. Bass, C. Faivre-Finn, et al, on behalf of the ESMO Guidelines Committee. Malignant pleural mesothelioma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. (2021) 

8. A-M.C. Dingemans, M. Früh, A. Ardizzoni et al. Small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Published in 2021 - Ann Oncol (2021)

9. Zhoubný novotvar měkkých tkání (C38, 47-49)

Diagnostika a léčba sarkomů měkkých tkání by měla být prováděna pouze na pracovištích, pro která tato dg. není raritní, a to na základě rozhodnutí zkušeného multioborového týmu (MDT). Vhodné je zařazení pacientů k léčbě v rámci probíhajících mezinárodních klinických studií či jiných mezinárodních projektů.

Volba léčebné strategie závisí na lokalizaci a rozsahu primárního nádoru, operabilitě, histologickém subtypu, přítomnosti regionálních nebo vzdálených metastáz, celkovém stavu pacienta, přítomnosti komorbidit, věku a preferencích pacienta. Chirurgická léčba (R0) je jedinou metodou s kurativním potenciálem. Může být doplněná neoadjuvantní nebo adjuvantní radioterapií dle platných standardů pro radiační onkologii. Radioterapie je rovněž součástí léčby paliativní podobně jako některé z metod intervenční radiologie. Systémovou léčbu lze podávat s kurativním či paliativním záměrem. Systémová léčba však nenahradí R0 resekci.

Indikační kritéria pro prezentaci pacienta na MDT v rámci KOC a/nebo NOC:

Jedná se o heterogenní skupinu vzácných nádorů s nutností individuálního posouzení každého jednotlivého pacienta:

a) po kompletizace stagingu, před zahájením léčby,

b) po chirurgickém řešení,

c) v případě relapsu.

Doporučená prediktivní vyšetření u kandidátů na systémovou léčbu:

Není-li provedeno vyšetření NGS/TMB/MMR v rámci upřesnění patologické diagnózy, pak je doporučováno

doplnění u pacientů v dobrém celkovém stavu, u neresekabilních a/nebo metastatických nádorů s progresí na

předchozí standardní systémové léčbě a také v případech, kdy není známá efektivní léčebná alternativa. Výtěžnost

lze u sarkomů předpokládat do 1 % z vyšetřených.

9.1 Zhoubné nádory měkkých tkání vyjma GIST

Systémová léčba lokalizovaného onemocnění

– neoadjuvantní chemoterapie není standardním léčebným postupem, v indikovaných případech na základě rozhodnutí MDT vhodná (+- RT)

a) se záměrem provedení končetinu šetřícího výkonu či dosažení „pohodlné“ R0 resekce,

b) a/nebo u HG sarkomů končetin/trupu nad 5 cm s předpokládanou chemosenzitivou a s predikovaným desetiletým OS pod 60 % dle prognostických nomogramů dostupných on line, např. SARCULATOR.

– adjuvantní chemoterapie není standardním léčebným postupem, pro HG sarkomy končetinové/trupu větší než 5 cm s předpokládanou chemosenzitivitou a s predikovaným desetiletým OS pod 60 % dle prognostických nomogramů vhodná,

– doporučována je v těchto případech kombinace nejúčinnějších cytostatik.

Léčba rekurentní/metastatické nemoci:

• paliativní systémová léčba možná, lze použít i sekvenční monoterapii

• lékem první volby je stále antracyklin, v dalších liniích se má léčba řídit histologií.

Některé zvl. podjednotky:

• izolovaná hypertermická končetinová perfuze kombinací TNF-α + melfalanu (ILP): lze zvažovat u lokálně pokročilého končetinového sarkomu inoperabilního a/nebo operabilního za cenu mutilujícího výkonu (či lokální recidiva po předchozí multimodální léčbě operabilní za cenu mutilujícího výkonu ev. inoperabilní) na základě rozhodnutí MDT samostatně nebo v kombinaci s předoperační chemoterapií, event. radioterapií,

• relabující/metastatický dermatofibrosarkom protuberans s translokací t (17, 22), imatinib 400 mg/den kontinuálně do progrese onemocnění,

• agresivní fibromatóza (desmoid) – iniciálně vyčkávací taktika, systémová léčba možná při progresi a/nebo LR: vinblastin/methotrexát, nirogacestat (1), imatinib, pazopanib, sorafenib (1), liposomální doxorubicin, antracyklin, dakarbazin, ablační techniky, radioterapie, operace.

• možná tumor agnostická léčba např. u lokálně pokročilých nebo metastatických sarkomů s průkazem NTRK, ROS, ALK, RET či jiné translokace (ke dni vydání MK není v ČR úhrada léků pro tuto dg.),

• rhabdomyosarkom alveolární/embryonální – viz protokoly pro léčbu dětí a adolescentů (FaR-RMS, v.12/2021). Pleiomorfní RMS u dospělých se léčí jako ostatní HG STS,

• kulatobuněčné sarkomy (Ewing/“Ewing-like“ sarkomy) viz kapitola č. 10,

• léčba extrémně raritních subtypů (jako ASPT, SFT, IMT, PEComů, TGCT…) je nad rámec této kapitoly.

Regorafenib (2B), cabozantinib (2B), sunitinib, pembrolizumab (u MSI-H, dMMR, TMB-H).

ILP: mimotělní oběh, izolovaný kompartment postižené končetiny, po dosažení cílové teploty tkání
TNF-α (Beromun), 2 mg při perfuzi dolní končetiny, 1 mg při perfuzi horní končetiny, poté 60 min. perfuze melfalanem v dávce 10 mg/litr objemu dolní končetiny, resp. 13 mg/litr objemu horní končetiny (monitoring scintilační kamerou).

Červeně jsou označeny léky, které nemají k 1. 3. 2026 stanovenu úhradu ze zdravotního pojištění pro léčbu sarkomů. Indikace ostatních moderních preparátů je podmíněna splněním pravidel úhrady dle SÚKL (www.sukl.cz), (pouze pojištěncům ZP 111 je gemcitabin/docetaxel/paklitaxel hrazen dle Dohody s ČOS).

Sledování po léčbě: je doporučeno individualizovat v závislosti na míře rizika relapsu v korelaci s histologickým sub- typem a charakterem proběhlé léčby (klinické vyšetření, zobrazovací metoda primárního tumoru a plic u LG sarkomů a 4–6 měsíců do 5 let, u HG sarkomů a 3–4 měsíce do 3 let, poté 2× ročně, po 6 letech ročně, další vyšetření při klinické indikaci). Lze využít nomogramů, např. PERSARC.

Literatura:

1. NCCN Clinical Practise Guidlines in Oncology, STS, V 1/2026, www.nccn.org.

2. Gronchi A, Miah AB, Dei Tos AP et al. Soft tissue and visceral sarcomas: ESMO-EURACAN-GENTURIS Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up Ann Oncol. 2021 Jul 21;S0923-7534(21)02184-0. doi: 10.1016/j.annonc.2021.07.006.

3. Pasquali S, Colombo Ch, Bottelli S et al. The sarculator stratified prognosis of patients with high-risk soft tissue sarcomas (STS) of extremities and trunk wall treated with perioperative chemotherapy in a randomised controlled trial (RCT). J Clin Oncol. 2017 35:15_suppl, 11016-11016.

4. Pasquali S, Pizzamiglio S, Touati N, ef at. The impact of chemotherapy on survival of patients with extremity and trunk wall soft tissue sarcoma: revisiting results of the EORTC-STBSG 62931 randomised trial. Eur J Cancer 2019, 109, 51-60.

5. Pautier P, Italiano A, Piperno-Neumann S et al. Doxorubicin alone versus doxorubicin with trabectedin followed by trabectedin alone as first-line therapy for metastatic or unresectable leiomyosarcoma (LMS-04): a randomised, multicentre, open-lable phase 3 trial. Lancet 2022, 23, 8, 1044-1054

6. Kasper B et al: Desmoid Tumor Working Group. The management of desmoid tumours: A joint global consensus-based guideline approach for adult and paediatric patients. Eur J Cancer. 2020;127:96-107.

7. Kasper B, Ratan R, Alcindor T et al. LBA2 DeFi: A phase 3, randomized controlled trial of nirogacestat versus placebo for progressing desmoid tumors (DT). Sarcoma 2022; 33, 7: 1435-1436.

8. Gounder M, Ratan R, Alcindor T, et al. Nirogacestat, a gamma-secretase inhibitor for desmoid tumors. N Engl J Med 2023;388:898-912.

9. Kasper B, Baldini HE, Bonvalot S, e.al.,Current Management of Desmoid Tumors A Review JAMA Oncol. 2024;10(8):1121-1128

10. Demetri GD, Antonescu C, Bjerkehagen B, et al. Diagnosis and management of tropomyosin receptor kinase (TRK) fusion sarcomas: expert recommenda- tions from the World Sarcoma Network. Ann Oncol 2020;31:1506- 1517

11. Bonvalot S, Gronchi A, Le Péchoux C, et al. Preoperative radiotherapy plus surgery versus surgery alone for patients with primary retroperitoneal sarcoma (EORTC-62092: STRASS): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020;21:1366-1377.

12. Swallow C, Straus DC, Bonvalot S et al.: Management of Primary Retroperitoneal Sarcoma (RPS) in the Adult: An Update Consensus Aproach from the Trans-atlantic Australasian RPS Working Group. Ann Surg Oncol 2021, nov 28 (12): 7873-7888.

13. S. Bonvalot, C. Roland, C. Raut, et al. Histology-tailored multidisciplinary management of primary retroperitoneal sarcomas, Eur J Surg Oncol,2023,6, 1061-1067.

14. Stacchiotti S, Dürr HR, Schaefer IM et al. Best clinical management of tenosynovial giant cell tumour (TGCT): A consensus paper from the community of experts. Cancer Treat Rev. 2023 Jan;112:102491.

15. Rothermundt C, Andreou D, Blay JY etl al.Controversies in the management of patients with soft tissue sarcoma: Recommendations of the Conference on State of Science in Sarcoma 2022. Eur J Cancer. 2023 Feb;180:158-179.

16. O’Sullivan Coyne G, Kummar S, Hu J, et al. Clinical activity of single-agent cabozantinib (XL184), a multi-receptor tyrosine kinase inhibitor, in patients with refractory soft-tissue sarcomas. Clin Cancer Res 2022;28:279-288.

17. Blay JY, von Mehren M, Jones RL, etl al: Synovial sarcoma: characteristics, challenges, and evolving therapeutic strategies, ESMO Open, 2023, Volume 8, Issue 5, 101618

18. Dufresne A, Lindner LH, Striefler J, Kasper B, Van Houdt W, Litiere S, Marreaud S, Blay JY, D’Ambrosio L, Stacchiotti S. The challenge of running trials in advanced angiosarcoma: A systematic review of the literature from EORTC/STBSG to guide the development of angiosarcoma-specific trials. Eur J Cancer. 2024 Aug;207:114188.

19. Mowery YM,Ballman KV, Hong AM, et al. Safety and efficacy of pembrolizumab, radiation therapy, and surgery versus radiation therapy and surgery for stage III soft tissue sarcoma of the extremity (SU2C-SARC032): an open-label, randomised clinical trial. Lancet 2024, 404:2053-2064.

20. Maio M, Ascierto PA, Manzyuk L, et. Al. Pembrolizumab in microsatellite instalibity high or mismatch repair deficient cancers: update analysis from the phase II KEYNJOTE-158 study. Ann Oncol 2022,33:929-938.

9.2 Gastrointestinální stromální tumor (GIST)

Gastrointestinální stromální tumory (GIST) představují vzácné mezenchymální nádory. Morfologické vyšetření nádorové tkáně se současným imunohistochemickým stanovením exprese receptoru CD117 je základem diagnostiky GIST, neboť téměř 95 % GIST tento receptor exprimuje. Pomocí molekulárně-genetického vyšetření lze stanovit přítomnost typických mutací v genech pro tyrozinkinázové receptory KIT a PDGFRA, které jsou přítomny až u 90 % GIST. Ve vzácných případech GIST bez nálezu typických mutací lze nalézt BRAF mutaci nebo rearrangement NTRK genu, s potenciálně terapeutickým cílem. V případě nepřítomnosti mutací KIT/PDGFRA lze doplnit imunochemické vyšetření SDH komplexu podjednotky B (SDHB) s cílem identifikace SDH-deficientního GIST. V případě KIT/PDGFR/BRAF/SDH negativního GIST je vhodné vyloučit syndrom neurofibromatózy typu 1 (NF1).

Indikační kritéria pro prezentaci pacienta na multioborovém týmu (MDT).

Všichni pacienti s nově diagnostikovaným GIST by měli být posouzení multidisciplinárním týmem s odbornými znalostmi a zkušenostmi v oblasti léčby gastrointestinálních stromálních nádorů. Jedná se o heterogenní skupinu vzácných nádorů s nutností individuálního posouzení léčebného postupu. Opakované předvedení v průběhu léčby k indikaci lokálních intervenčních metod, chirurgického řešení metastatického onemocnění.

Molekulární prediktivní vyšetření u kandidátů na systémovou léčbu: KIT, PDGFRA.

Testování alternativních mutací je vhodné u nádorů s wt KIT a wt PDGRFA. Zahrnuje stanovení SDHB deficience u GIST žaludku a vyšetření SDH mutace u SDHB-deficientních nádorů. NGS testování (BRAF, NF1, NTRK, FGFR fúze) umožní stanovení potenciální cílené terapie po selhání standardní léčby.

Léčba lokalizovaného GIST

Základem je radikální chirurgické odstranění nádoru. Výběr pacientů k adjuvantní léčbě by se měl řídit reálným rizikem recidivy u konkrétního pacienta. Riziko recidivy GIST závisí na lokalizaci, velikosti tumoru a mitotickém indexu. Ruptura nádoru představuje vysoké riziko recidivy. GIST žaludku velikosti < 2 cm se vyznačuje indolentním chováním. Predikci rizika maligního potenciálu GIST žaludku uvádí tabulka č.1. GIST tenkého střeva se vyznačuje obecně agresivnější biologií ve srovnání s GIST žaludku. Kolorektální GIST je obecně biologicky agresivnější, nádory recidivují a metastazují i při velikosti primárního nádoru < 2 cm. Predikce rizika recidívy u „non-gastric“ GIST uvádí tabulka č. 2. Predikce rizika je nejvhodnější pro KIT nebo PDGRFA pozitivní GIST, SDH-deficientní GIST je špatně předvídatelný.

Tab.2 „Non-gastric“ GIST (tenké střevo, kolorektální). Pro další anatomické lokality (jícen, mesenterium,
peritoneum a jiné) lze aplikovat stanovení kritérií rizika pro jejunum/ileum

Velikost nádoru (cm)

Mitotický index (mitózy/50HPF)

Riziko metastazování (%)

Riziko dle CAP

≤2

≤5

0

Žádné

>5

50–54

Vysoké 54 %

>2 až ≤5

≤5

1,9–8,5

Nízké 4,3–8,5 %

>5

50–73

Vysoké 50–73 %

>5 až ≤10

≤5

24

Střední 24 %

>5

85

Vysoké 85 %

>10

≤5

34–57

Vysoké 34–57 %

>5

71–90

Vysoké 71–90 %

Adjuvantní léčba GIST

Pacienti s nízkým a velmi nízkým rizikem recidivy by neměli podstoupit adjuvantní léčbu imatinibem. Mutační analýza je nutná k predikci sensitivity na cílenou léčbu a prognózy.

Imatinib je indikován k adjuvantní léčbě dospělých pacientů s významným rizikem recidivy po R0 či R1 resekci KIT (CD117) pozitivního GIST nádoru, kteří vykazuji ECOG performance status 0–2. Terapie je indikována po dobu 36 měsíců. Pacienti s PDGFRA D842V-mutovaným GIST by neměli podstoupit adjuvantní léčbu. V případě mutace PDGFRA D842V lze zvážit neoadjuvantní léčbu avapritinibem.

Pacienti s GIST v rámci NF1 a negativní expresí SDH by neměli podstoupit adjuvantní léčbu. Pacienti s BRAF mutací a NTRK pozitivním nádorem by neměli podstoupit adjuvantní léčbu.

Léčba pokročilého/metastatického onemocnění

K léčbě inoperabilního nebo metastatického onemocnění se používá cílená léčba (imatinib, sunitinib, regorafenib, ripretinib, avapritinib).

SDH-deficientní nádory mají nízkou senzitivitu na léčbu imatinibem, profitují spíš z léčby sunitinibem nebo regorafenibem. Genetické testování je nutné u všech pacientů s SDH-deficientním GIST a GIST s mutací NF1. GIST s pozitivitou NTRK je citlivý na léčbu NTRK inhibitory (larotrectinib, entrectinib). V léčbě GIST s BRAF mutací lze zvážit BRAF inhibitory (včetně kombinace BRAF-MEK inhibitorů).

I. Imatinib je indikován:

– k léčbě pacientů s lokálně pokročilým, inoperabilním/metastatickým GIST s pozitivním Kit (CD 117) a mutací KIT/PDGFRA. Není indikován u GIST s mutací PDGFRA exonu 18 D842. Standardní dávka imatinibu je 400 mg denně. V případě mutace KIT exonu 9 lze zvážit dávku imatinibu 800 mg denně.

– po nekompletní resekci GIST u pacientů bez předchozí terapie imatinibem,

– po ne/kompletní resekci GIST po předchozí neoadjuvantní léčbě imatinibem,

– u pacientů s lokalizovaným GIST, kde je pro komorbidity vysoké riziko pooperační morbidity a mortality,

– v případě progrese na dávce imatinib 400 mg lze eskalovat dávku na 800 mg denně (s výjimkou přítomnosti mutací necitlivých na imatinib)

– rechallenge s imatinibem (u předléčených indikovaných pacientů).

II. Sunitinib je indikován:

– k léčbě pacientů s GIST po selhání léčby imatinibem pro neúčinnost nebo intoleranci.

III. Regorafenib je indikován:

– k léčbě pacientů s GIST po selhání léčby imatinibem a sunitinibem pro neúčinnost nebo intoleranci.

IV. Ripretinib (Qinlock)

Ripretinib je hrazen v léčbě dospělých pacientů s pokročilým gastrointestinálním stromálním tumorem (GIST) se stavem výkonnosti dle ECOG 0-2, kteří byli dříve léčeni třemi nebo více inhibitory kinázy, včetně imatinibu a u kterých došlo po předchozí léčbě k progresi nebo kteří tuto léčbu prokazatelně netolerovali. Léčba ripretinibem je hrazena do progrese onemocnění nebo do projevů nepřijatelné toxicity.

Pro podávání ripretinibu není vyžadováno testování mutačního statusu. Účinná látka ripretinib je novým inhibitorem tyrosinkinázy receptoru protoonkogenu KIT a kinázy PDGFRA a jiných kináz jako jsou PDGFRB, TIE2, VEGFR2 a BRAF. Účinnost byla prokázaná ve studii fáze III INVICTUS. Pacienti léčení tímto přípravkem dosahovali výrazně delší doby přežití bez progrese onemocnění i celkového přežití oproti pacientům v placebovém rameni.

V. Avapritinib (Ayvakyt)

Přípravek avapritinib je indikován jako monoterapie k léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím GIST s přítomností mutace v genech receptoru pro destičkový růstový faktor alfa (PDGFRA) D842V.

Follow-up

Optimání follow-up není známý. High-risk pacienti relabují často do 1–3 roků po ukončení adjuvantní léčby. Low-risk pacienti mají někdy relaps později. Pro high-risk pacienty lze zvážit CT nebo MRI každých 3–6 měsíců po dobu 3 let po dobu adjuvantní léčby, po ukončení adjuvantní léčby každé 3 měsíce po dobu 2 let. Poté každých 6 měsíců po dobu 5 let po ukončení adjuvantní terapie a dalších 5 let ročně. Pro low-risk pacienty lze zvážit CT nebo MRI každých 6–12 měsíců po dobu 5 let u selektovaných pacientů. Pacienti s velmi nízkým rizikem recidivy pravděpodobně nevyžadují rutinní follow.up, riziko recidivy ovšem není nulové.

Literatura:

1. Blanke CD, Rankin C, Demetri GD et al. Phase III randomized, intergroup trial assessing imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing the kit receptor tyrosine kinase: S0033. J Clin Oncol 2008; 26: 626–632.

2. Gastrointestinal Stromal Tumor Meta-Analysis Group (MetaGIST). Comparison of two doses of imatinib for the treatment of unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors: a meta-analysis of 1640 patients. J Clin Oncol 2010; 28: 1247–1253.

3. Le Cesne A, Ray-Coquard I, Bui BN et al. Discontinuation of imatinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors after 3 years of treatment: an openlabel multicentre randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2010; 11: 942–949.

4. Demetri GD, van Oosterom AT, Garrett CR et al. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor after failure of imatinib: a randomised controlled trial. Lancet 2006; 368: 1329–1338.

5. George S, Blay JY, Casali PG et al. Clinical evaluation of continuous daily dosing of sunitinib malate in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor after imatinib failure. Eur J Cancer 2009; 45: 1959–1968.

6. Demetri GD, Reichardt P, Kang YK et al. on behalf of all GRID study investigators. Efficacy and safety of regorafenib for advanced gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib (GRID): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2013; 381: 295–302.

7. Kang YK, Ryu MH, Yoo C et al. Resumption of imatinib to control metastatic or unresectable gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib (RIGHT): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2013; 14.

8. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, GISTs v 1.2026, www.nccn.org.

9. Blay JY, Serrano C, Heinrich MC, et al. Ripretinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours (INVICTUS): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020;21(7):923-934.

10. Heinrich MC, Jones RL, von Mehren M, et al. Avapritinib in advanced PDGFRA D842V-mutant gastrointestinal stromal tumour (NAVIGATOR): a multicentre, open-label, phase 1 trial. Lancet Oncol. 2020;21(7):935- 946.

11. Casali P.G.:Gastrointestinal stromal tumours: ESMO-EURACAN-GENTURIS Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2022 Jan;33(1):20-33.

10. Zhoubný novotvar kosti (C40-41)

Diagnostika a léčba raritních primárních kostních nádorů má být vedena na základě projednání a doporučení multioborového týmu (MDT: ortoped, hrudní chirurg, příp. cévní, plastický chirurg, radiodiagnostik, intervenční radiolog, klinický/dětský onkolog, radiační onkolog, patolog, psycholog) a to v rámci NOC (Národní onkologická centra, Praha/Brno). Vhodné je zařazení těchto pacientů k léčbě v rámci probíhajících mezinárodních klinických studií. Protokoly pro léčbu konvenčního osteosarkomu a nádorů rodiny Ewingova sarkomu nelze na tomto místě zjednodušit, nutno vycházet z originálních textů protokolů klinických studií (zmíněny pouze základní režimy). Léčba chordomu, obrovskobuněčného kostního nádoru či adamantinomu je nad rámec kapitoly.

Volba léčebné strategie závisí na lokalizaci a rozsahu primárního nádoru, operabilitě, histologickém subtypu, přítomnosti vzdálených metastáz, celkovém stavu pacienta, přítomnosti komorbidit, věku a preferencích pacienta.

Základní modalitou je léčba chirurgická, doplněná léčbou systémovou dle histologie. Radioterapie má postavení metody doplňkové. V případě relapsu je prioritou dosažení chirurgické remise.

Indikační kritéria pro prezentaci pacienta na MDT v rámci NOC:

Jedná se o ultra raritní nádory s nutností individuálního posouzení každého jednotlivého pacienta:

a) po kompletizace stagingu, před zahájením léčby,

b) po chirurgickém řešení,

c) v případě relapsu.

Doporučená prediktivní vyšetření u kandidátů na systémovou léčbu:

Není-li provedeno vyšetření NGS/TMB/MMR v rámci stanovení patologické diagnózy, pak je doporučováno doplnění u neresekabilních a/nebo metastatických nádorů s progresí na předchozí standardní systémové léčbě a také v případech, kdy není známá efektivní léčebná alternativa.

10.1 Konvenční osteosarkom

• neoadjuvantní chemoterapie (1) – HD methotrexát, cisplatina, doxorubicin (MAP), při riziku podání MTX (věk, interkurence) pouze kombinace AP, AP-I, restaging, chirurgický výkon a

• adjuvantní chemoterapie (1) – MAP ± mifamurtid*,

• pacienti vyššího věku mohou profitovat z primárně chirurgického výkonu s následnou adjuvantní chemoterapií (1).

2. linie – není jasně definována (2A), individuální přístup dle předléčení, EFS, PS, lokalizace a počtu metastáz (ifosfamid/etoposid, HD ifosfamid, cyklofosfamid/etoposid, cyklofosfamid/topotekan, gemcitabin, gemcitabin±docetaxel, sorafenib, regorafenib(1), cabozantinib, ifosfamid/karboplatina/± etoposid, bisfosfonáty, samarium).

10.2 High grade vřetenobuněčné/nediferencované pleiomorfní kostní sarkomy

• neoadjuvantní chemoterapie – dle MDT – doxorubicin/cisplatina,

• adjuvantní chemoterapie možná – doxorubicin/cisplatina

• paliativní chemoterapie,

• obecně režimy pro osteogenní sarkom (2B).

10.3 Chondrosarkom

• adjuvantní chemoterapii kombinovanou na bázi antracyklinu lze zvážit (není standard) u dediferencovaného typu chondrosarkomu (2B), neoadjuvantní/adjuvantní u mesenchymálního typu chondrosarkomu (2B), v ostatních případech není indikována,

• paliativní chemoterapie při klinickém stadiu IV je možná (doxorubicin, cisplatina, ifosfamid, gemcitabin/docetaxel, pazopanib, inhibitor IDH1 dle NGS).

10.4 Nádory skupiny Ewingova sarkomu (i mimokostní)

• indukční chemoterapie (1) – režim VDC-IE a 2 týdny (protokol Euro Ewing 2012), restaging, lokální léčba a

• konzolidační chemoterapie (1) – režim IE/VC a 2 týdny, RT pouze v indikovaných případech, HD chemoterapie busulfan/ melfalan nebo treosulfan/melfalan s autoPBSC pouze v indikovaných případech a to jako konzolidace CR u high risk, M0, poor responderů.

2. linie – individuální přístup (2A): topotekan/cyklofosfamid, HD ifosfamid, karboplatina/etoposid (případně: docetaxel/gemcitabin, irinotekan/temozolomid, cabozantinib, regorafenib), bisfosfonáty.

10.4.1 Kulatobuněčné (Ewing like) sarkomy

U raritní podskupiny kulatobuněčných sarkomů (s EWSR1-non ETS fuzí, CIC-DUX, BCOR rearanže…) v současné době neexistuje jednoznačné doporučení, zda tyto nádory léčit jako Ewingův sarkom či jako HG sarkomy měkkých tkání jako takové, preferovány jsou však režimy pro Ewingův sarkom (dle NCCN i EsmoEuracan).

10.5 Vybrané informace k preparátu mifamurtide (liposomální muramyl tripeptid):

Přípravek má statut „orphan drug“. MEPACT je indikován dle SPC u pacientů ve věku od 2 do 30 let pro léčbu resekovatelného osteosarkomu vysokého stupně bez metastáz po makroskopicky kompletní chirurgické resekci v kombinaci s pooperační chemoterapií.

Doporučená dávka mifamurtidu pro všechny pacienty je 2 mg/m2 tělesného povrchu. Tato dávka by měla být podávána jako adjuvantní léčba následující po resekci: dvakrát týdně s pauzou nejméně 3 dny po dobu 12 týdnů a dále jedenkrát týdně po dalších 24 týdnů, takže celkové podané množství je 48 infuzí za 36 týdnů.

Červeně jsou označeny léky, které nemají k 1. 3. 2026 stanovenu úhradu ze zdravotního pojištění pro léčbu kostních sarkomů. (Vyjma úhrady některých z nich na základě Dohody mezi ČOS a pouze ZP 111). Indikace ostatních moderních preparátů je podmíněna splněním pravidel úhrady dle SÚKL (www.sukl.cz).

Sledování po léčbě: je doporučeno individualizovat v závislosti na míře rizika relapsu v korelaci s histologickým subtypem, charakterem a efektem proběhlé léčby (klinické vyšetření, zobrazovací metoda primárního tumoru a plic u LG sarkomů a 4–6 měsíců do 5 let, u HG sarkomů a 3–4 měsíce do 3 let, poté 2× ročně, po 6 letech ročně, další vyšetření při klinické indikaci).

Literatura:

1. NCCN Clinical Practise Guidlines in Oncology, Bone Cancer, V 2/2026, www.nccn.org.

2. Strauss S J, Frezza A M, Abecassis N et al.: Bone sarcomas: ESMO-EURACAN-GENTURIS-ERNPaedCan Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2021 Sep 1;S0923-7534(21)04280-0. doi: 10.1016/j.annonc.2021.08.1995.

3. Ferrari S, Bielack SS, Smeland S et al. EURO-B.O.S.S.: a European study on chemotherapy in bone-sarcoma patients aged over 40: outcome in primary high- grade osteosarcoma. Tumori 2018; 104: 30–36.

4. Piperno-Neumann S, Ray-Coquard I, Occean BV et al. Results of API-AI based regimen in osteosarcoma adult patients included in the French OS2006/Sar- come-09 study. Int J Cancer. 2020; 146 (2): 413-423.

5. Longhi A, Bielack SS, Grimer R et al. Extraskeletal osteosarcoma: A European Musculoskeletal Oncology Society study on 266 patients. Eur J Cancer. 2017; 74: 9-16.

6. Chow W, Frankel P, Ruel C, et al. Results of a prospective phase 2 study of pazopanib in patients with surgically unresectable or metastatic chondrosarcoma. Cancer. 2020 Jan 1;126(1):105-111

7. Tap WD, Villalobos VM, Cote GM, et al. Phase I study of the mutant IDH1 inhibitor ivosidenib: safety and clinical activity in patients with advanced chondrosarcoma. J Clin Oncol 2020;38:1693-1701.

8. Brennan B, Kirton L, Marec-Bérard P et al.: Comparison of two chemotherapy regimens in patients with newly diagnosed Ewing sarcoma (EE2012): an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2022 Oct 29;400(10362):1513-1521.

9. McCabe MG, Kirton L, Khan M, et al.Phase III assessment of topotecan and cyclophosphamide and high-dose ifosfamide in rEECur: An international randomized controlled trial of chemotherapy for the treatment of recurrent and primary refractory Ewing sarcoma (RR-ES) [abstract]. J Clin Oncol 2022;40(Suppl):Abstract LBA2.

10 .Italiano A, Mir O, Mathoulin-Pelissier S, et al. Cabozantinib in patients with advanced Ewing sarcoma or osteosarcoma (CABONE): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020 Mar;21(3):446-455

11. Marabelle A, Fakih M, Lopez J, et al. Association of tumour mutational burden with outcomes in patients with advanced solid tumours treated with pembrolizumab: prospective biomarker analysis of the multicohort, open-label, phase 2 KEYNOTE-158 study. Lancet Oncol 2020;21:1353-1365

12. Attia S, Bolejack V, Ganjoo K et al. A Phase II trial of regorafenib in patients with advanced Ewing sarcoma and related tumors of soft tissue and bone: SARC024 trial results. Cancer Med 2023, 12, 1532-1539.

13. Locquet, MA., Brahmi, M., Blay, JY. et al. Radiotherapy in bone sarcoma: the quest for better treatment option. BMC Cancer 23, 742 (2023).

11. Zhoubné novotvary kůže (C43-44)

11.1 Zhoubný melanom kůže (C43)

11.1.1 Indikační kritéria pro prezentaci pacienta na multidisciplinárním týmu a molekulární prediktivní vyšetření u maligního melanomu

Indikační kritéria pro prezentaci pacienta na multidisciplinárním týmu:

• všichni pacienti stadia IIB–III a pacienti stadia IV při předpokladu multiborového přístupu (např. oligometastatické onemocnění)

Molekulární prediktivní vyšetření u maligního melanomu

Melanom před zahájením adjuvantní léčby (od stadia IIB): mutace onkogenu BRAF

Pokročilý melanom (inoperabilní stadium III a stadium IV): mutace onkogenu BRAF, exprese PD-L1, fakultativně mutace onkogenů NRAS a cKIT

11.1.2 Chirurgická léčba primárního melanomu

Základní léčebnou metodou je chirurgická excize podezřelé léze, která probíhá ve dvou dobách. První excize se provede s tenkým lemem 1–3 mm zdravé kůže. Rozsah druhé, již radikální excize, je při potvrzení maligního melanomu určen hloubkou invaze dle Breslowa. U melanomu in situ je doporučován celkový rozsah chirurgického bezpečnostního lemu 0,5 cm, při melanomu s Breslow do 2 mm má být provedena excize s lemem 1 cm zdravé kůže (pT1 a pT2), při melanomu s Breslow nad 2 mm se doporučuje excize s lemem 2 cm (pT3 a pT4). U akrolentiginózního melanomu prstu se po histologické verifikaci provádí amputace v sousední falanze. Samozřejmě se setkáváme s případy, kdy není rozsah výkonu kvůli lokalizaci melanomu proveditelný a vyžaduje individuální přístup.

U melanomů s Breslow < 0,8 mm s ulcerací nebo s Breslow 0,8–1,0 mm s/bez ulcerace (pT1b) by se měla zvážit v rámci druhé radikalizující operace i biopsie sentinelové lymfatické uzliny (SLNB) k vyloučení mikroskopické regionální diseminace. U melanomu s Breslow nad 1,0 mm by měla být SLNB prováděna automaticky. Výjimkou může být vyšší věk (nad 80 let), četné komorbidity, ECOG PS 2. Disekce regionální uzlinové oblasti se při mikroskopickém postižení sentinelové uzliny dnes téměř neprovádí, zvyšuje morbiditu a nemá vliv na délku celkového přežití (studie 3. fáze MSLT II a DeCOG-SLT). Individuálně ji lze zvážit u vysoce rizikových pacientů s cílem zvýšit lokální kontrolu onemocnění (např. extrakapsulární šíření, postižení více uzlin). Naopak v případě makroskopického postižení regionálních uzlin (hmatné nebo patologické uzliny na zobrazovací metodě) je uzlinová disekce stále standardním léčebným postupem. Chirurgická léčba má být dále zvážena při řešení lokoregionálních relapsů a individuálně posouzena u vzdáleného oligometastatického onemocnění. U pacientů, u nichž je radikální chirurgický výkon kontraindikován nebo není pro lokalizaci možný (např. větší plochá ložiska melanomu v obličeji), lze zvážit kurativní radioterapii. Radioterapii lze podat také adjuvantně u pacientů s vyšším rizikem regionálního relapsu po disekci postižených uzlin (např. při extrakapsulární invazi). Tato indikace je ale vysoce individuální, zvláště v době účinné systémové léčby.

U vybraných pacientů bychom měli zvážit možnosti multioborového přístupu.

11.1.3 Neoadjuvantní léčba u III. stadia s makroskopickým postižením regionálních uzlin

Neoadjuvantní imunoterapie s nivolumabem a ipilimumabem a následná adjuvantní léčba dle stupně patologické odpovědi a mutace BRAF (studie 3. fáze NADINA) a perioperační imunoterapie s pembrolizumabem (studie 2. fáze SWOG S1801) významně snižují riziko relapsu onemocnění ve srovnání se samotnou adjuvantní léčbou s anti-PD-1 protilátkou. Neoadjuvantní či perioperační imunoterapie zatím nemá schválenou registraci EMA a ani úhradu z veřejného zdravotního pojištění, ale recentní ESMO a EADO guideliny již tuto možnost doporučují na základě vysokého stupně důkazů.

Neoadjuvantní cílená léčba s BRAF a MEK inhibitory není u melanomu indikována.

11.1.4 Adjuvantní systémová léčba

V adjuvantní léčbě maligního melanomu je standardem cílená léčba s kombinací BRAF a MEK inhibitoru a imunoterapie s checkpoint inhibitory. Z cílené léčby má aktuálně u pacientů s mutací onkogenu BRAF V600 registraci kombinace dabrafenib + trametinib (1). U moderní imunoterapie mají registraci v adjuvantní léčbě anti-PD-1 protilátky nivolumab (1) a pembrolizumab (1). Kombinace dabrafenib + trametinib je indikována k adjuvantní léčbě u pacientů po kompletní resekci u III. stadia, pembrolizumab po kompletní resekci u stadia IIB, IIC a III, nivolumab po kompletní resekci u stadia IIB, IIC, III a IV. Délka trvání adjuvantní léčby je maximálně 12 měsíců. U pacientů stadia IIIA dle AJCC-8, zvláště s velikostí mikrometastázy v sentinelové uzlině do 1 mm lze doporučit pouze dispenzarizaci. Riziko relapsu onemocnění je u této skupiny menší než u stadia IIB a IIC. Optimální léčba relapsu v případě selhání adjuvantní léčby je předmětem studií. Významnou roli při rozhodování hraje časová souvislost mezi vznikem relapsu a adjuvantní léčbou, viz algoritmus níže.

11.1.5 Systémová terapie u pokročilého maligního melanomu (inoperabilní stadium III a IV)

Standardem léčby pokročilého maligního melanomu je cílená léčba (u nemocných s mutací onkogenu BRAF V600) a moderní imunoterapie s checkpoint inhibitory. Kombinace BRAF inhibitorů a MEK inhibitorů (dabrafenib + trametinib, encorafenib + binimetinib, vemurafenib + cobimetinib) je účinnější než monoterapie s BRAF inhibitory. Účinnost moderní imunoterapie je nezávislá na stavu mutace onkogenu BRAF.

Protilátky proti PD-1 receptoru (nivolumab, pembrolizumab) prokázaly vyšší efektivitu a nižší toxicitu ve srovnání s ipilimumabem. Kombinace nivolumab + ipilimumab je účinnější než ipilimumab v monoterapii a podle deskriptivní analýzy má lepší výsledky než samotný nivolumab, je však zatížena vyšší toxicitou. Kombinace nivolumab + relatlimab (anti-LAG-3 protilátka) je účinnější než samotný nivolumab, s jen mírným navýšením toxicity. Je však hrazena jen pro pacienty s expresí PD-L1 na nádorových buňkách < 1 %, kteří nejsou vhodní pro léčbu kombinací nivolumabu s ipilimumabem.

Volba optimální lékové sekvence závisí na komplexním zhodnocení všech relevantních faktorů – předchozí adjuvantní léčba, rozsah, agresivita a symptomy onemocnění, potenciální toxicita léčby, komorbidity, spolupráce a preference pacienta. Podle aktuálních ESMO a  EADO doporučení by měla být v 1. linii u nepředléčených BRAF mutovaných melanomů preferována imunoterapie (optimálně kombinovaná imunoterapie, studie 3. fáze DREAMSEQ, studie 2. fáze SECOMBIT). Výběr vhodné imunoterapie (monoterapie vs typ kombinované imunotrerapie) není v klinické praxi jednoduchý. Cílem je nabídnout maximální účinnost léčby s přiměřenou toxicitou, viz algoritmus pro I. linii imunoterapie pokročilého onemocnění. Pokud není imunoterapie vhodná nebo není efektivní, tak je doporučena cílená léčba s BRAF a MEK inhibitory. U pacientů bez mutace onkogenu BRAF V600, lze na základě studií 2. fáze zvažovat v případě selhání monoterapie anti-PD-1 protilátkou (nivolumab, pembrolizumab) eskalaci imunoterapie na kombinaci nivolumab + ipilimumab (SWOG S1616 trial) či nivolumab + relatlimab (RELATIVITY-020).

Bohužel v České republice je hrazena pouze první linie léčby pokročilého onemocnění. Léčba druhé linie musí být schválena revizním lékařem zdravotní pojišťovny.

Pro pacienty s mozkovými metastázami je kombinace nivolumab + ipilimumab nejvhodnější léčbou, a to nezávisle na BRAF mutaci a PD-L1 statusu (studie 2. fáze CheckMate-204 a ABC trial). Monoterapie anti-PD-1 či kombinace anti-PD-1 a anti-LAG-3 protilátky nebo v případě BRAF pozitivity cílená terapie BRAFi + MEKi jsou indikovány při kontraindikaci či nevhodnosti kombinace nivolumab + ipilimumab.

Extrakutánní melanomy patří mezi vzácné diagnózy. Nicméně dostupná data, a to především u slizničních melanomů ukazují lepší účinnost moderní imunoterapie s checkpoint inhibitory ve srovnání s chemoterapií. Proto by imunoterapie měla být zvažována i u těchto nádorů, podobně jako v případě metastatického kožního melanomu.

Pro dospělé pacienty s neresekovatelným melanomem s regionálními nebo vzdálenými metastázami (stadium IIIB, IIIC a IVM1a) bez postižení kostí, mozku, plic nebo jiného viscerálního postižení je v EU k intralezionální aplikaci (kožní, podkožní, uzlinové léze) registrován přípravek Imlygic (T-VEC); v ČR však zatím nemá stanovenu úhradu a není toho času dostupný.

Červeně jsou označeny moderní léky, které nemají k 1. 3. 2026 v dané indikaci stanovenu úhradu ze zdravotního pojištění. Indikace ostatních moderních preparátů je podmíněna splněním pravidel úhrady dle SÚKL (www.sukl.cz).

Chemoterapie je indikována jen v případech, kdy není vhodná cílená léčba nebo moderní imunoterapie s checkpoint inhibitory nebo jsou jejich možnosti vyčerpány.

11.1.6 Dispenzarizace pacientů po léčbě (follow-up)

Dispenzarizaci provádí onkolog, dermatolog, případně praktický lékař.

Cíle sledování pacienta po onkologické léčbě melanomu

• časná diagnostika relapsu (lokoregionálního, systémového) a zahájení adekvátní léčby, 80 % relapsů vzniká do 3 let, 90 % do 5 let od primární diagnózy

• edukace týkající se samovyšetřování a preventivních režimových opatření u pacienta a příbuzných v 1. linii (ochrana před UV zářením)

• časný záchyt sekundárních melanomů a dalších kožních nádorů

• identifikace a léčba chronických a pozdních nežádoucích účinků onkologické léčby

Sledování po léčbě maligního melanomu

Klinické vyšetření + vyšetření kůže

UZ regionálních uzlin

Laboratoř (TM) LDH, S100b

CT trupu
(nebo PET/CT),
MR mozku

Stádium

rok

1.–3.

4.–10.

>10let

1.–3.

4.–10.

1.–3.

4.–10.

1.–3.

4.–10.

IA

à 6 měsíců

à 12 měsíců

à 12 měsíců

–

–

–

–

–

–

IB–IIA

à 3–6 měsíců

à 6 měsíců

à 12 měsíců

à 6 měsíců

–

à 3–6 měsíců

–

–

–

IIB–IIIC

à 3 měsíce

à 6 měsíců

à 12 měsíců

à 3–6 měsíců

–

à 3–6 měsíců

–

à 6 měsíců

–

IIID

à 3 měsíce

à 6 měsíců

à 12 měsíců

à 3–6 měsíců

–

à 3–6 měsíců

–

à 3–6 měsíců

–

IV
(kompletní remise)

à 3 měsíce

à 6 měsíců

à 12 měsíců

à 3–6 měsíců

–

à 3–6 měsíců

–

à 3 měsíce

–

IV (metastázy)

Vysoce individuálně dle léčby a symptomů, zpravidla přešetření každé 3 měsíce. U pacientů s dosaženou kompletní remisí je doporučeno přešetření každé 3 měsíce první 3 roky od případného ukončení imunoterapie.

Zdroj: ESMO doporučení z roku 2024. Autoři upozorňují, že neexistuje konsenzus ohledně optimálního plánu sledování nebo užitečnosti zobrazovacích metod a krevních testů u pacientů s resekovaným melanomem. Follow-up schéma proto může být modifikováno podle potřeby a s ohledem na dostupné možnosti!

Hlavní zdroj: NCCN Guidelines Version 2.2025 a ESMO Clinical Practice Guidelines z roku 2024.

Literatura:

1. Amaral T, Ottaviano M, Arance A, et al. ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2025 Jan;36(1):10-30. doi: 10.1016/j.annonc.2024.11.006. Epub 2024 Nov 14.

2. Michielin O, van Akkooi A, Lorigan P, et al. ESMO consensus conference recommendations on the management of locoregional melanoma: under the auspices of the ESMO Guidelines Committee. Ann Oncol. 2020 Nov;31(11):1449-1461. doi: 10.1016/j.annonc.2020.07.005. Epub 2020 Aug 4. PMID: 32763452.

3. Keilholz U, Ascierto PA, Dummer R, et al. ESMO consensus conference recommendations on the management of metastatic melanoma: under the auspices of the ESMO Guidelines Committee. Ann Oncol. 2020 Nov;31(11):1435-1448. doi: 10.1016/j.annonc.2020.07.004. Epub 2020 Aug 4. PMID: 32763453.

4. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Melanoma: Cutaneous, Version 2.2025.

5. Garbe C, Amaral T, Peris K, et al. European consensus-based interdisciplinary guideline for melanoma. Part 1: Diagnostics - Update 2024. Eur J Cancer. 2025 Jan 17;215:115152.

6. Garbe C, Amaral T, Peris K, et al. European consensus-based interdisciplinary guideline for melanoma. Part 2: Treatment - Update 2024. Eur J Cancer. 2025 Jan 17;215:115153.

11.2. Nejčastější nemelanomové kožní nádory

11.2.1 Indikační kritéria pro prezentaci pacientů s nemelanomovými kožními nádory na multidisciplinárním týmu

Bazaliomy a spinaliomy

• pacienti stadia II-IV, časnější stadia při potřebě multiborového přístupu (hraničně operabilní nádory)

• lokální recidivy

Karcinom z Merkelových buněk

• všichni pacienti stadia I-III (relativně vzácná diagnóza, častá indikace radioterapie)

• pacienti stadia IV při předpokladu multiborového přístupu (např. oligometastatické onemocnění)

11.2.2 Bazocelulární karcinom kůže (C44)

Nízce rizikové a malé nádory

Chirurgické odstranění s bezpečnostním lemem minimálně 2–3 mm.

Dále jsou možné lokální terapie: kryalizace, fotodynamická terapie, aplikace imiquimodu.

Rozsáhlé, ale ještě operabilní bazaliomy

Chirurgické odstranění s bezpečnostním lemem minimálně 5–10 mm, případně Mohsova mikrochirurgie.

Rozsáhlé inoperabilní bazaliomy

Radioterapie, brachyterapie.

Rozsáhlé inoperabilní a pro radioterapii nevhodné bazaliomy

U pacientů s lokálně pokročilým bazocelulárním karcinomem, který není vhodný k chirurgické léčbě nebo radioterapii, nebo pokud je chirurgická léčba nebo radioterapie kontraindikována či selhala a u pacientů se symptomatickým metastazujícím bazocelulárním karcinomem můžeme zvážit cílenou léčbu s přípravkem Erivedge (vismodegib). Doporučená dávka je jedna 150 mg tobolka jednou denně, léčba probíhá do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

U pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím bazocelulárním karcinomem (laBCC nebo mBCC), u kterých došlo k progresi nebo k intoleranci inhibitoru signální dráhy Hedgehog (HHI) je indikována imunoterapie s anti-PD-1 protilátkou – přípravek Libtayo (cemiplimab). Doporučená dávka přípravku LIBTAYO je 350 mg, podávaná každé 3 týdny formou intravenózní infuze po dobu 30 minut. Léčba může pokračovat až do progrese onemocnění nebo do výskytu nepřijatelné toxicity.

Dispenzarizace u pacientů po léčbě (follow-up)

U pacientů po primární léčbě lokalizovaného onemocnění: klinické kontroly à 6–12 měsíců prvních 5 let, dále 1× ročně. Zobrazovací metody při nejasném nálezu a symptomech.

U pacientů v aktivní léčbě pro pokročilé onemocnění: klinické a zobrazovací metody individuálně.

Literatura

1. Peris K, Fargnoli MC, Kaufmann R, et al. European consensus-based interdisciplinary guideline for diagnosis and treatment of basal cell carcinoma-update 2023. Eur J Cancer. 2023 Oct;192:113254. doi: 10.1016/j.ejca.2023.113254.

2. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Basal Cell Skin Cancer, Version 1.2026.

11.2.3 Spinocelulární karcinom kůže (C44)

Nízce rizikové a malé squamózní ca (menší než 20 mm s hloubkou menší než 6 mm)

Chirurgické odstranění s bezpečnostním lemem minimálně 4–6 mm.

Lokální terapie pouze u prekanceróz typu aktinické keratozy či Morbus Bowen: kryalizace, fotodynamická terapie, aplikace imiquimodu, aplikace 5-fluorouracilu.

Prognosticky nepříznivé nebo rozsáhlé, ale ještě operabilní squamózní ca (nádory větší než 20 mm, hloubka větší než 6 mm, perineurální šíření, dediferenciace, recidivující nádory, lokalizace na uších, spáncích a rtech)

Chirurgické odstranění s bezpečnostním lemem minimálně 6–10 mm, případně Mohsova mikrochirurgie.

Vyšetření sentinelové uzliny – jednoznačný přínos ale dosud nebyl prokázán.

Adjuvantní systémová léčba

U dospělých pacientů se spinocelulárním karcinomem kůže s vysokým rizikem recidivy po operaci a ozařování je možno zvážit adjuvantní imunoterapii přípravkem Libtayo (cemiplimab). Vysoké riziko recidivy bylo v registrační studii C-POST definováno uzlinovými charakteristikami (extrakapsulární šíření metastáz nebo postižení ≥ 3 lymfatických uzlin) a/nebo neuzlinovými charakteristikami (tzv. in-transit metastázy, léze T4, perineurální invaze nebo se jednalo o lokálně recidivující nádor s alespoň jedním rizikovým faktorem). Účastníci dokončili adjuvantní radioterapii v rozmezí 2 až 10 týdnů od randomizace.

Doporučená dávka cemiplimabu, podávaná formou intravenózní infuze po dobu 30 minut, je: 350 mg každé 3 týdny po dobu 12 týdnů následovaných 700 mg každých 6 týdnů, nebo 350 mg každé 3 týdny. Léčba může pokračovat až do recidivy onemocnění, nepřijatelné toxicity nebo po dobu až 48 týdnů celkové léčby.

Rozsáhlé inoperabilní squamózní ca

Radioterapie, brachyterapie.

Lokálně pokročilé inoperabilní a pro radioterapii nevhodné nebo metastazující squamózní karcinomy

U dospělých pacientů s metastazujícím nebo lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem kůže, kteří nejsou vhodní ke kurativní operaci či kurativnímu ozařování je indikován v monoterapii přípravek Libtayo (cemiplimab). Doporučená dávka přípravku Libtayo je 350 mg, podávaná každé 3 týdny formou intravenózní infuze po dobu 30 minut. Léčba může pokračovat až do progrese onemocnění nebo do výskytu nepřijatelné toxicity.

Dispenzarizace u pacientů po léčbě (follow-up)

U pacientů po primární léčbě lokalizovaného onemocnění: klinické kontroly á 3–6 měsíců první 2 roky, poté à 6–12 měsíců po 3 roky, dále 1× ročně. Zobrazovací metody při nejasném nálezu a symptomech.

U pacientů v aktivní léčbě pro pokročilé onemocnění: klinické a zobrazovací metody individuálně.

Literatura

1. Stratigos AJ, Garbe C, Dessinioti C,et al. European consensus-based interdisciplinary guideline for invasive cutaneous squamous cell carcinoma. Part 1: Diagnostics and prevention-Update 2023. Eur J Cancer. 2023 Nov;193:113251. doi: 10.1016/j.ejca.2023.113251.

2. Stratigos AJ, Garbe C, Dessinioti C,et al. European consensus-based interdisciplinary guideline for invasive cutaneous squamous cell carcinoma: Part 2. Treatment-Update 2023. Eur J Cancer. 2023 Nov;193:113252. doi: 10.1016/j.ejca.2023.113252.

3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Squamous Cell Skin Cancer, Version 1.2026.

4. Rischin D, Porceddu S, Day F, et al. Adjuvant Cemiplimab or Placebo in High-Risk Cutaneous Squamous-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2025 Aug 21;393(8):774-785.

11.2.4 Karcinom z Merkelových buněk (C44)

Primární nádor

Chirurgické odstranění s lemem 10–20 mm, možné zvážit vyšetření sentinelové uzliny, v případě její pozitivity je indikována exenterace příslušné lymfatické oblasti.

Adjuvantní RT je ke zvážení i v případě negativních resekčních okrajů u všech nádorů > 1 cm zejména u nádorů lokalizovaných v oblasti hlavy a krku. Doporučuje se časné zahájení ihned po zhojení operační rány. Delší časový interval je spojen z horšími léčebnými výsledky. Radioterapie regionální lymfatické oblasti má být provedena v případě pozitivity lymfatických uzlin či v přítomnosti rizikových faktorů (chronická imunosuprese).

Metastazující karcinom z Merkelových buněk

Pro léčbu dospělých pacientů s metastatickým karcinomem z Merkelových buněk je indikován v monoterapii přípravek Bavencio (avelumab). Doporučená dávka přípravku Bavencio v monoterapii je 800 mg podávaných intravenózně v průběhu 60 minut každé 2 týdny. Léčba je hrazena do progrese onemocnění, verifikované opakovaným radiologickým vyšetřením v odstupu 4–8 týdnů z důvodu odlišného mechanismu účinku imuno-onkologické terapie a/nebo neakceptovatelné toxicity.

Dispenzarizace u pacientů po léčbě (follow-up)

U pacientů po primární léčbě lokalizovaného onemocnění: klinické kontroly á 3–6 měsíců první 3 roky, poté à 6–12 měsíců po 2 roky, dále 1× ročně. Zobrazovací metody jako u melanomu.

U pacientů v aktivní léčbě pro pokročilé onemocnění: klinické a zobrazovací metody individuálně.

Literatura

1. Gauci ML, Aristei C, Becker JC, et al. Diagnosis and treatment of Merkel cell carcinoma: European consensus-based interdisciplinary guideline - Update 2022. Eur J Cancer. 2022 Aug;171:203-231. doi: 10.1016/j.ejca.2022.03.043.

2. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Merkel Cell Carcinoma, Version 2.2026.

Červeně jsou označeny moderní léky, které nemají k 1. 3. 2026 v dané indikaci stanovenu úhradu ze zdravotního pojištění. Indikace ostatních moderních preparátů je podmíněna splněním pravidel úhrady dle SÚKL (www.sukl.cz).

12. Zhoubný novotvar prsu (C50)

12.1. Obecná doporučení před zahájením systémové terapie

Neoadjuvantní a adjuvantní terapie

Před zahájením jakékoliv léčby včetně operačního výkonu je nutné u pacientek s karcinomem prsu I. – III. klinického stádia konzultovat léčebný postup v rámci multidisciplinárního týmu (MDT), jehož součástí je obligatorně chirurg, klinický onkolog a radiodiagnostik, fakultativně pak patolog a radioterapeut. Pokud je indikována neoadjuvantní terapie, tak je další postup po jejím ukončení opět indikován cestou MDT.

Rozhodnutí o konkrétním léčebném postupu je založeno na podtypu karcinomu prsu, rozsahu onemocnění, předpokládané citlivosti k léčbě, benefitu terapie, možných rizicích a nežádoucích účincích spojených s léčbou, celkovém stavu pacienta, komorbiditách a preferencích pacienta. Stanovení přesného rozsahu onemocnění v prsu a axile a vyloučení/potvrzení vzdáleného postižení je klíčové k volbě optimálního léčebného postupu. MG vyšetření je základní metodou ke zhodnocení rozsahu onemocnění v prsu, UZ vyšetření je metodou doplňkovou a je důležité ke zhodnocení stavu spádových lymfatických uzlin. MRI vyšetření prsů je indikováno individuálně, nejčastěji v případě nejasného nálezu na MG/UZ vyšetření nebo upřesnění rozsahu postižení v prsu; v případě lobulárního karcinomu a optimálně u pacientek před zahájením neoadjuvantní terapie (NAT), zvláště u kterých je plánováno provedení prs záchovného výkonu. V případě NAT terapie a plánovaném prs záchovném výkonu je doporučeno označení ložiska v prsu, v případě podezření na uzlinové postižení je doporučeno provedení histologické verifikace s označením bioptované uzliny. V rámci stagingových vyšetření je obligatorně prováděno u klinického st. I RTG vyšetření hrudníku a UZ vyšetření jater, scintigrafie skeletu obligatorně prováděna není. U pacientek od klinického stádia IIB, zvláště u pacientek s agresivními podtypy onemocnění (HER2+ a TNBC) je vhodné zvážit v rámci stagingu onemocnění provedení CT trupu +/- scintigrafie skeletu nebo provedení celotělového FDG PET/CT. U pacientek s lokálně pokročilými hormonálně dependentními nádory, zvláště u pacientek s lobulárními a low grade karcinomy, lze v rámci stagingu zvážit provedení FES PET/CT vyšetření, pokud je k dispozici. Provedení vyšetření je indikováno cestou MDT.

Obecná léčebná doporučení jsou uvedena v Tab. 1.

Neoadjuvantní terapie (NAT) je preferována u pacientek s triple negativním karcinomem prsu (cT1c a vyšší) a u pacientek s HER2 pozitivním karcinomem prsu (cT2 a vyšší, cT1c individuálně). U pacientek s luminálním HER2 negativním karcinomem je NAT volena individuálně (rozsah postižení v prsu a axile, operabilita onemocnění, předpokládaný benefit – léčebnou odpověď lze očekávat spíše u pacientek s nádory vyššího gradu, nižší expresí steroidních receptorů a vysokou proliferací dle indexu Ki-67). Luminální HER2 negativní karcinom je podtyp s nejmenší léčebnou odpovědí na NAT, četnost patologických kompletních remisí (pCR) se pohybuje do 15 %. Nutné pamatovat na riziko nadléčení pacientky v rámci NAT. Ke stanovení benefitu NAT a prognózy u pacientek s luminálními HER negativními karcinomy je možné využít multigenových testů (podrobně kapitola 12.2 Neoadjuvantní terapie).

Adjuvantní terapie by měla být zahájena do 3–6 týdnů od provedení operačního výkonu, u triple negativního karcinomu prsu (TNBC) do 4 týdnů. Hormonální léčba (HT) by měla být použita u všech pacientek s expresí hormonálních receptorů (HR), podrobně viz doporučení dále v textu.

Indikace podání adjuvantní chemoterapie (CHT) u luminálních B HER2 negativních karcinomů je individuální, vychází z rozsahu onemocnění, jeho biologického chování, rizika relapsu a menopauzálním stavu pacientky. V indikovaných případech lze použít multigenové testy k upřesnění prognózy onemocnění a predikci benefitu systémové terapie.

Adjuvantní HT je součástí léčby všech pacientek s luminálním HER2 negativním karcinomem, pokud není jednoznačný důvod k jejímu vynechání. U pacientek ER-/PR+ není adjuvantní HT indikována. Tento stav je vhodné ověřit druhým čtením histologického vyšetření. U vysoce rizikových pacientek je podávána kombinace HT a abemaciklibu (MonarchE) nebo ribociklibu (NATALEE), u vysoce rizikových pacientek s germinální BRCA1/2 a PALB2 mutací je indikována léčba olaparibem (OlympiA). Premenopauzální pacientky, u kterých jsou podávána LHRH analoga, jsou léčeny jako postmenopauzální.

Pacientky s HER2 pozitivním karcinomem po primárním operačním výkonu (I. klinické stádium) by měly být adjuvantně léčeny kombinací CHT a anti-HER2 terapie. Pacientky vyšších klinických stádií jsou ve většině případů léčeny NAT.

Pacientky s TNBC by měly být ve většině případů po primárním operačním výkonu (pT1a, pT1b) léčeny CHT. U pacientek s větším rozsahem onemocnění (≥ cT1c a vyšší, N+) je preferována NAT; CHT (cT1c) nebo kombinace CHT + imunoterapie (cT2 a vyšší). Pacientky s expresí ER < 10% (tzv. ER-low karcinomy) tvoří značně heterogenní populaci, avšak i u těchto pacientek je adjuvantní HT doporučena. U pacientek s expresí ER < 5 % klinického stádia II. je vhodné podání NAT (CHT + pembrolizumab). Konkrétní léčebný postup vychází vždy z doporučení MDT. U vysoce rizikových pacientek s TNBC, které jsou nosičkami germinální mutace BRCA1/2 nebo PALB2 je indikována léčba olaparibem (úhrada je stanovena pouze v případě BRCA1/2 mutace).

Na přítomnost germinálních mutací, jakožto prediktivního markeru, by měly být testovány všechny pacientky s HER2 negativním karcinomem prsu splňující kritéria pro adjuvantní léčbu olaparibem.

Doporučení léčebných postupů v rámci (neo)adjuvantní terapie u jednotlivých podtypů je shrnuto v Tab. 1 a na Obr. 1 a Obr. 2.

Gravidní pacientky

Léčba gravidních pacientek a pacientek v laktaci je značně specifická, náleží do onkologických center se zkušeností s tou- to problematikou. Léčebný postup musí být u těchto pacientek indikován v rámci MDT. Na základě výsledků klinické studie POSITIVE lze u pacientek s časným HR pozitivním karcinomem prsu akceptovat přerušení adjuvantní HT (nejdříve po 18 měsících užívání HT) s cílem těhotenství a po porodu pokračovat v plánované adjuvantní HT. Gravidita po léčbě pro karcinom prsu nezhoršuje prognózu pacientek ve smyslu vyššího rizika relapsu onemocnění nebo zhoršení celkového přežití.

Prezervace ovariální funkce

Onkologická léčba může mít negativní dopad na fertilitu, s pacientkou by před léčbou měla být tato problematika diskutována. Pacientkám zvažujícím těhotenství po dokončení onkologické léčby lze nabídnout prezervaci ovariální funkce pomocí kryoprezervace embryí nebo oocytů ve spolupráci s IVF centrem, popř. je další možností podání LH-RH analog v průběhu systémové CHT nebo imunoterapie (podle studie POEMS – goserelin 3,6 mg s. c. týden před zahájením CHT, po celou dobu podávání CHT a 2 týdny po ukončení CHT).

Geriatrické pacientky

Léčba této skupiny pacientek se řídí stejnými pravidly jako terapie pacientek mladších. Vhodné je zvažovat i v adjuvanci úvodní redukci dávek CHT s ohledem na sníženou hepatální a renální clearance a dle tolerance v následujících cyklech dávky CHT při dobré toleranci navýšit. Preferovány jsou v adjuvanci kombinační režimy. Při indikaci rozsahu adjuvantní terapie je vhodné zvážit očekávanou délku života s ohledem na interkurence pacientů. Lze využít např. Charlson comorbidity index (CCI). https://www.mdcalc.com/calc/3917/charlson-comorbidity-index-cci

Muži

Muži, u kterých byl diagnostikován karcinom prsu, by měli být léčeni dle léčebných doporučení pro karcinom prsu u žen.

Obr. 1: Terapie časného triple negativního karcinomu prsu

Obr. 2: Terapie časného HER2 pozitivního karcinomu prsu

12.2 Neoadjuvantní a adjuvantní systémová terapie

12.2.1 Neoadjuvantní systémová terapie

Neoadjuvantní terapie je vhodná u pacientek, u kterých lze očekávat odpověď na CHT/cílenou terapii/imunoterapii (nádory s nízkými nebo negativními HR, s vysokým gradem, karcinomy s vysokým Ki- 67, HER2+, TNBC). Dále je neoadjuvantní terapie volena u pacientek s lokálně pokročilým inoperabilním onemocněním, u pacientek s inflamatorním karcinomem prsu a u pacientek, u kterých lze v případě regrese postižení provést prs záchovný výkon a/nebo menší operační výkon v axile (cílená axilární disekce). Ke zhodnocení benefitu neoadjuvantní chemoterapie lze u pacientek s HR+/HER2- karcinomy využít multigenových testů. Indikace vyšetření má stejná kritéria jako v rámci adjuvantní terapie a provedení vyšetřen je nutné schválit v rámci MDT v KOC. Pokud je vyšetření provedeno před operačním výkonem, není možné již jeho opakované provedení po provedení operace. V případě použití testu Oncotype DX lze největší benefit NAT očekávat u pacientek s vysokým RS ( ≥ 26, zejména > 30). U premenopauzálních pacientek může být benefit NAT i v případě nižšího RS (16 – 25), obdobně jako je tomu v případě benefitu adjuvantní terapie. V případě použití multigenového testu MammaPrint/BluePrint mají největší benefit z NAT pacientky zejména ve skupině high risk 2 (vyšší pravděpodobnost dosažení pCR) a následně ve skupině high risk 1 (pravděpodobnost dosažení pCR nižší než ve skupině high risk 2). U pacientek s nízkým a ultra nízkým rizikem není benefit NAT. Možné interpretace výsledků vyšetření MammaPrint/Blueprint pro využití v rámci NAT jsou uvedeny na Obr. 3

Obr. 3: Interpretace výsledků testů Mammaprint/Blueprint pro predikci benefitu NAT a následné adjuvantní léčby

Podání NAT umožní:

• provedení parciálního operačního výkonu,

• dosažení operability původně inoperabilního nálezu,

• zisk důležitých prognostických informací dle efektivity neoadjuvantní léčby,

• poskytnutí času pro genetické testování,

• možné naplánování rekonstrukční operace,

• redukce rozsahu operačního výkonu v axile (při původní N+ při regresi nálezu provedení pouze cílené axilární disekce místo disekce axily),

• v případě TNBC a HER2 pozitivního karcinomu je dosažení patologické kompletní remise (pCR) po neoadjuvantní terapii signifikantně spojeno s lepší prognózou onemocnění (nižší četnost relapsů onemocnění a lepší celkové přežívání pacientek).

Před zahájením neoadjuvantní terapie je, v případě plánovaného prs záchovného výkonu nebo cílené axilární disekce, nutné zavedení klipu do nádoru v prsu a do bioptované axilární uzliny. Ve většině případů je volena sekvence antracyklinového režimu a taxánu nebo antracyklinového režimu a paklitaxelu s karboplatinou (pacientky s TNBC), podání dose-dense režimů je preferováno u všech podtypů. Možné je i podání neatracyklinových režimů, zvláště u pacientek s HER2 pozitivním karcinomem. Doporučuje se podat nejméně 6 cyklů CHT v rozmezí 4 až 6 měsíců. Veškerá plánovaná CHT by měla být podána před operací. U high-risk pacientek s TNBC ( cT2-4 a/nebo N+) je indikováno podání kombinace CHT a pembrolizumabu v i.v. nebo s.c. formě (KEYNOTE-522). Tato léčba zvyšuje pravděpodobnost dosažení pCR a zlepšuje dlouhodobé parametry léčebné odpovědi (EFS, OS). U pacientek s HER2 pozitivním karcinomem je standardem kombinace CHT a duální anti-HER2 terapie (NeoSphere, TRAIN2). Neoadjuvantní HT lze zvažovat u pacientek, u kterých není indikována neoadjuvantní ani adjuvantní CHT, a u kterých lze očekávat odpověď na HT (nádory s vysoce pozitivními HR, s nízkým gradem, s nízkým proliferačním indexem Ki67). U premenopauzálních pacientek je preferována kombinace ovariální suprese (OFS)+IA, u postmenopauzálních pacientek terapie inhibitorem aromatázy (IA). Doporučená doba podávání je 6–8 měsíců. Neoadjuvantní režimy jsou uvedeny v Tab. 2.

12.2.2 Adjuvantní systémová terapie

12.2.2.1 Adjuvantní chemoterapie

Adjuvantní CHT by měla být zvažována u TNBC, HER2 pozitivních nádorů a u nádorů luminálního typu, které jsou specifikovány níže. Adjuvantní terapie by zpravidla měla být zahájena do 3–6 týdnů po operačním výkonu, u TNBC do 4 týdnů.

A – u luminálního A podtypu karcinomu prsu je CHT doporučována při postižení 4 a více axilárních lymfatických uzlin a u nádorů prsu velikosti T3 a více.

B – u nádorů luminálních B HER2 negativních není podání CHT nezbytné u všech pacientek. Indikace CHT vychází z rozsahu postižení v prsu a ev. axile a biologického chování tumoru (exprese HR, hodnota proliferačního indexu Ki-67, nádorový grade a histologický typ onemocnění). U pacientek s malým rozsahem onemocnění lze podat pouze antracyklinový režim nebo kombinaci TC. Přidání taxanů by mělo být zvažováno u více extenzivního onemocnění. K posouzení hormonální senzitivity je možné podání krátkého režimu HT (2–4 týdny před operačním výkonem). V případě poklesu hodnoty Ki-67 pod 10 % se jedná o hormonálně senzitivní onemocnění a u těchto pacientek lze zvážit vynechání adjuvantní chemoterapie. V případě nejasného benefitu adjuvantní CHT je indikováno došetření pomocí multigenového testu (MammaPrint/BluePrint nebo Oncotype DX. Vyšetření je indikováno multidisciplinárním týmem v KOC. V případě nemožnosti provedení genomického testování lze použít jako surogátní marker hodnotu proliferačního indexu Ki-67. Pacientky s hodnotou Ki-67 ≤ 5 % by neměly být léčeny adjuvantní CHT, pacientky s hodnotou Ki-67 ≥ 30 % by měly být adjuvantní CHT léčeny. Jako pomocný nástroj k určení rizika recidivy nemoci a přínosu jednotlivých adjuvantních léčebných modalit (CHT, hormonoterapie) je možné použít kalkulátor rizika, např. Adjuvant Breast Cancer Tool, https://breast.predict.nhs.uk/tool. Multigenové testy jsou v ČR hrazeny při splnění podmínek uvedených v Tab. 3. Indikace konkrétního postupu v rámci adjuvantní terapie dle výsledku multigenového testování je znázorněna v Tab. 4 a Tab. 5.

Tab. 4: Indikace adjuvantní chemoterapie a hormonální terapie dle výsledku genomického testu Oncotype DX

Tab. 5: Indikace adjuvantní terapie dle výsledku genomického testu MammaPrint/BluePrint

C – u triple negativních nádorů je adjuvantní CHT založena ve většině případů na antracyklinech a taxanech. U nádorů nízkého rizika lze zvážit podání pouze antracyklinového režimu (např. AC) nebo TC. U high risk pacientek léčených kombinací CHT + pembrolizumab v rámci NAT je indikováno pokračování pembrolizumabem v monoterapii (9 cyklů à 3 týdny i.v. nebo s.c. bez ohledu na efekt neoadjuvantní terapie). V individuálních případech (toxicita léčby) lze u pacientek s pCR adjuvantní terapii pembrolizumabem nepodat. V případě reziduálního postižení po NAT zvážit u pacientek s gBRCAwt/gPALB2wt konkomitantní podání pembrolizumabu a kapecitabinu (6–8 cyklů), u pacientek s gBRCAm/gPALB2m je indikováno podání pembrolizuzmabu a následně olaparibu na dobu 1 roku. U pacientek po primárním operačním výkonu (≥pT2N0 nebo pN+) s germinální mutací BRCA1/2 nebo PALB2 je indikováno podání olaparibu na dobu 1 roku. Adjuvantní CHT lze vynechat u nízce rizikových tumorů (sekretorický, adenoidně cystický karcinom). Vynechání adjuvantní chemoterapie lze individuálně zvažovat u pacientek s malými tumory s vysokou infiltrací tumor infiltrujících lymfocytů. Doporučený léčebný postup u pacientek s TNBC je výše na Obr. 1.

D – v případě HER2 pozitivních tumorů by adjuvantní terapie měla být založena na kombinaci CHT a anti-HER2 terapie. Anti-HER2 terapie je indikována a hrazena pouze u pacientek s HER2 pozitivitou (IHC 3+, IHC 2+ s ověřenou amplifikací dle ISH) na základě vyšetření akreditované laboratoře. Duální anti-HER2 terapie je hrazena u pacientek s uzlinovým postižením po primárním operačním výkonu. Alternativou k i. v. podání duální anti-HER2 terapie je podání této kombinace podkožně (Phesgo). Pacientky s reziduálním postižením po neoadjuvantní terapii by měly být léčeny T-DM1 (do celkového počtu 14 cyklů). U rizikových HR+ pacientek s uzlinovým postižením lze po primárním operačním výkonu nebo NAT s reziduálním postižením (v prsu a/nebo uzlině) pokračovat po dokončení adjuvantní anti-HER2 terapie prodlouženou sekvenční terapií neratinibem na dobu 1 roku (není stanovena úhrada po adjuvantní duální anti-HER2 terapii, po adjuvantním podání T-DM1 je neratinib hrazen, zahájení do 12M od ukončení předchozí adjuvantní anti-HER2 léčby). Standardní délka podávání anti-HER2 terapie je 1 rok, u pacientek s nižším rizikem relapsu, komorbiditami nebo s vyšším rizikem kardiotoxicity lze individuálně zkrátit podávání anti-HER2 terapie na 6 měsíců. Součástí anti-HER2 terapie je pravidelná monitorace kardiálních parametrů. U pacientek s expresí HR je indikována adjuvantní HT. U pacientek s pozitivními HR, které jsou léčené v adjuvanci T-DM1, by měla být adjuvantní HT podávána konkomitantně. Adjuvantní radioterapii lze indikovat buď konkomitantně s T-DM1, nebo sekvenčně – nejdříve adjuvantní radioterapie, po skončení adjuvantní T-DM1.

Doporučený postup terapie u HER2 pozitivních pacientek je na Obr. 2.

Obecná doporučení pro adjuvantní chemoterapii

Nejčastěji používanými režimy jsou režimy založené na antracyklinech a taxanech, u selektovaných pacientek lze použít i režim CMF. Použití 4 cyklů AC je považováno za stejně efektivní jako použití 6 cyklů FEC100 u pacientek s N0 postižením (NSABP B36). Použití 4 cyklů AC je považováno za stejně efektivní jako 6 cyklů CMF. Přidání taxanu zvyšuje efektivitu CHT bez ohledu na N status, věk pacientek, velikost tumoru, grade nebo expresi HR. Režim s taxánem bez antracyklinů (4× TC) lze použít jako alternativu režimu 4× AC. CHT se doporučuje podávat 12–24 týdnů s ohledem na individuální riziko pacientky a dle vybraného režimu. V současné době je preferováno podání režimu AC v dose denzním schématu nejenom u TNBC a HER2 pozitivních nádorů, ale i u nádorů luminálních. V případě podání dose-dense režimu je nutné pacientku zajistit G-CSF.

Nejčastější kombinace cytostatik jsou uvedeny v Tab. 5. Taxany v adjuvantní léčbě je možné podat v následujících kombinacích: AC-T (doxorubicin, cyklofosfamid 4×, paklitaxel 4× à 21 dní, preferovaný paklitaxel weekly 12×), v kombinaci AC-D (ADM, CFA 4×, následně docetaxel 4× vše à 21 dní), TAC (docetaxel, doxorubicin, cyklofosfamid 6×), 4–6× TC (docetaxel, cyklofosfamid), v režimu 4× FEC 100 – paklitaxel weekly 100 mg/m2 8× nebo v režimu – 3× FEC 100 a 3× docetaxel (PACS 01).

Benefit adjuvantního podání bisfosfonátů je prokázán u postmenopauzálních pacientek s časným karcinomem prsu klinického stádi II a III, nezávisle na expresi hormonálních receptorů a uzlinového postižení. Terapie bisfosfonáty snižuje riziko relapsu onemocnění ve skeletu a vzniku osteoporózy. Adjuvantni režimy jsou uvedeny v Tab. 6.

dávka (mg/m2) způsob podání den opakování cyklu

12.2.2.2 Adjuvantní hormonální a cílená terapie

Pre- nebo perimenopauzální pacientky

Všechny pacientky s pozitivitou HR by měly být léčeny adjuvantní HT. U pacientek s nízkým rizikem relapsu (I. klinické stádium) je standardem léčby TX v dávce 20 mg/den po dobu 5 let. V případě vyššího rizika relapsu je indikována OFS v kombinaci s TX (ve studii SOFT zlepšení DFS a OS) nebo IA (absolutní rozdíl v 8 letech u nemocných s vysokým rizikem relapsu >15 % při srovnání s léčbou samotným TX). Největší absolutní benefit z přidání OFS mají pacientky mladší 35 let, nemocné léčené adjuvantní CHT a pacientky, které nedosáhly postmenopauzálních hormonálních hladin po adjuvantní chemoterapii. Klinicky signifikantní benefit z podání IA vs TX pro celkové přežití mají dle dlouhodobých dat kombinované analýzy studií SOFT + TEXT (12letý follow-up) pacientky vysokého klinického rizika (ženy mladší 35 let, s nádory > 2 cm a grade 3 tumory). K identifikaci žen, které budou mít z eskalace léčby prospěch, je možné využít výpočet tzv. kompozitního rizika z tradičních prognostických znaků (tj. věk pacientky, velikost nádoru, grade, stav lymfatických uzlin, exprese HR a Ki67) po zadání do kalkulátoru, odečet benefitu OFS resp kombinace OFS + IA proti samotnému TX z grafu je možný zde: https://rconnect.dfci.harvard.edu/CompositeRiskSTEPP/.

Premenopauzální pacientky s vyšším rizikem relapsu by měly být léčeny TX až 10 let (benefit v parametru OS u pacientek s uzlinovým postižením). U žen, které se staly během 5 let užívání TX trvale postmenopauzálními, by měl být zvážen switch na IA (benefit v OS). U pacientek léčených CHT, u kterých dojde k obnově menstruace (během prvního roku až 2 let po CHT), by mělo být zváženo přidání OFS k HT. U žen mladších 35 let, jejichž onemocnění nevyžaduje podání adjuvantní CHT, je význam OFS nejasný, ale vzhledem k horší prognóze luminálních karcinomů v této věkové skupině je doporučeno podání nejefektivnější HT (HT + OFS). Mladé ženy s karcinomem prsu ve stádiu I nebo II, které nemohou užívat TX (z důvodu kontraindikací nebo závažných nežádoucích účinků), mohou být léčeny samotným LH-RH agonistou, oophorektomií nebo kombinací IA + LH-RH agonista. Podání IA bez OFS je u premenopauzálních žen kontraindikováno. U nemocných léčených OFS mají být monitorovány hladiny estradiolu, v případě nedostatečné suprese by měly být použity alternativní strategie (oophorektomie nebo samotný TX). Optimální délka OFS není známa, ačkoliv v recentních studiích byla standardem doba 5 let, obvyklá doba je 2–5 let. V případě, že je OFS indikována, měl by být použit goserelin 3,6 mg sc. 1× za 28 dní nebo je možno použít triptorelin v dávce 3 mg 1× za 28 dní (v této indikaci není hrazen). Je nutno mít na paměti, že u části pacientek LH-RH analoga nejsou účinná (ve studii SOFT mělo během prvního roku léčby 17 % pacientek trvale vyšší hodnoty estradiolu, než byl definovaný limit). Při terapii LH-RH analogy i při terapii s TX je vhodná pravidelná monitorace kostní denzity a krevního tlaku. Současné podávání inhibitorů CYP2D6 a TX není vhodné.

U vysoce rizikových pacientek s germinální mutací BRCA1/2 nebo PALB2 je indikováno podání olaparibu (OlympiA – pacientky s reziduálním postižením po neoadjuvantní terapii s CPS + EG score ≥ 3 nebo pacientky s postižením ≥ 4 lymfatických uzlin po primárním operačním výkonu).

U vysoce rizikových pacientek je indikováno podání HT a abemaciklibu na dobu 2 let (studie MonarchE) nebo HT a ribociklibu (NATALEE) na dobu 3 let. U pacientek s germinální mutaci BRCA1/2 nebo PALB2, které splňují kritéria pro podání olaparibu i abemaciklibu nebo ribociklibu, lze zvážit podání obou preparátů sekvenčně (adjuvantní podání olaparibu v kombinaci s HT, následně abemaciklib nebo ribociklib). Pro tento postup není stanovena úhrada.

Nežádoucí účinky HT (hot flashes) lze řešit farmakologicky – v případě TX není vhodné podávat paroxetin (CYP2D6), ale volit jiné léky z této skupiny – např. escitalopram 10mg. U pacientek léčených IA je naopak paroxetin v dávce 20 mg denně vhodný (prokázán efekt, indikace dle FDA).

Nově lze k ovlivnění nežádoucích účinků spojených s HT využít antagonistů NK3 (fezolinetant nebo elinzanetant). Léčba je hrazena pacientkou. V případě intolerance OFS+IA je vhodným postupem switch na OFS+TX, nebo pouze TX a to i u vysoce rizikových pacientek, kde by byl standardně volen IA (benefit jakékoliv HT je vyšší než předčasné ukončení terapie IA nebo špatná compliance ze strany pacientky z důvodu nežádoucích účinků).

Indikace adjuvantní terapie u pacientek s HR+/HER2- karcinomy je uvedena v Tab. 7.

Postmenopauzální pacientky

Definice menopauzy dle NCCN 2022: předchozí bilaterální ovarektomie, věk ≥ 60 let, věk < 60 let a amenorea ≥ 12 měsíců za předpokladu, že není podávána CHT, TX nebo OFS a hladiny estradiolu a FSH jsou postmenopauzální. U žen mladších 60 let, léčených TX, pokud je estradiol a FSH v postmenopauzálním rozmezí. IA ve srovnání s TX přinášejí pacientkám asi 4% absolutní benefit v parametru DFS (pro upfront podání, switch po 2–3 letech léčby TX a prodlouženou léčbu po 5 letech TX), OS benefit je nesignifikantní (1–2 %). Podání IA déle než 5 let má význam pouze pro selektovanou skupinu nemocných s vyšším rizikem pozdního relapsu (velké tumory, pozitivní uzliny). Optimální trvání a režim HT není dosud znám. Léčbu doporučujeme podle individuálního rizika relapsu, komorbidit, profilu nežádoucích účinků a přání pacientky. Pacientky léčené TX nemají současně užívat inhibitory enzymu CYP2D6. V případě léčby IA má být monitorována kostní denzita (DEXA), zajištěn dostatečný přívod vápníku a vitamínu D. V případě použití IA u pacientek, které byly před CHT premenopauzální, je doporučována pravidelná monitorace hladin estradiolu a FSH, hlavně u pacientek mladších 45 let. Obdobně jako u premenopauzálních pacientek, tak i u postmenopauzálních, vysoce rizikových pacientek, je indikováno podání kombinace HT a abemaciklibu nebo IA a ribociklibu. U vysoce rizikových pacientek s gBRCA1/2 nebo PALB2 mutací je indikováno podání olaparibu (OlympiA). Management nežádoucích účinků je obdobný jako u premenopauzálních pacientek, v případě intolerance IA vhodná změna na TX i u vysoce rizikových pacientek. Přehled adjuvantní terapie je uveden v Tab. 7.

Adjuvantní bisfosfonáty: postmenopauzální pacientky středního a vysokého rizika (kyselina zoledronová 4 mg iv. 1× za 6 měsíců po dobu 3–5 let nebo klodronát 1200 mg denně perorálně 2–3 roky).

12.3 Stadium IV – metastatické onemocnění

Obecná doporučení léčby metastatického onemocnění

Při prvním relapsu onemocnění zvažovat provedení biopsie z metastatické léze k ověření subtypu karcinomu prsu (stanovení ER, PR, HER2 statusu, Ki67) a vyšetření prediktivních markerů – gBRCA a PALB2 mutace, somatická mutace PI3CA, ESR1 mutace, AKT mutace, PTEN mutace, exprese PD-L1.

Systémová terapie metastatického onemocnění je léčebným standardem, ale v určitých případech (oligometastatické onemocnění, ovlivnění symptomů) může být doplněna lokoregionální terapií (chirurgické metody, RT, RFA…).

V případě smíšené léčebné odpovědi pro diseminované je vhodné vzít v úvahu heterogenitu nádorového onemocnění a zvážit provedení rebiopsie (histologické vyšetření, individuálně provedení NGS). Odběr se doporučuje z progredující (CT) nebo aktivní (PET/CT) léze. Pokud je diskordance mezi fenotypem metastázy a primárního nádoru je indikováno druhé čtení vzorku z primárního nádoru.

Vzhledem k nádorové heterogenitě na úrovni nízké exprese HER2 a možnému vývoji exprese HER2 v průběhu onemocnění je vhodné u pacientek s původně negativním výsledkem HER2 exprese (IHC0) zvážit nové testování HER2 v průběhu onemocnění. U metastatického onemocnění je možné použít již dříve účinného léčebný režim (rechallenge).

Provedení NGS zvažovat v případě, že výsledek vyšetření může ovlivnit další léčebný postup. Vyšetření je indikováno multidisciplinárním týmem v KOC (MTB – Molecular tumor board).

Lokoregionální relaps onemocnění

U pacientek s lokoregionální recidivou onemocnění bez přítomnosti vzdáleného postižení by pacientka po operačním výkonu měla být léčena standardní adjuvantní terapií. U pacientek s lokoregionálním relapsem TNBC lze zvážit podání neoadjuvantní chemoterapie v kombinaci s pembrolizumabem. U pacientek indikovaných k adjuvantní hormonální léčbě pro lokoregionální relaps onemocnění zvážit zařazení adjuvantních CDK 4/6i, pokud splňují kritéria pro jejich podání. Přítomnost vzdáleného postižení by měla být vyloučena pomocí PET/CT nebo FES PET/CT (luminální karcinomy, lobulární karcinomy, indikace cestou MDT v KOC, nutné vysazení fulvestrantu – cca 6 měsíců a tamoxifenu – cca 3 měsíce před provedením vyšetření).

Oligometastatické onemocnění

U nemocných s de novo metastatickým onemocněním (stádium IV v době diagnózy) operace prsu nezlepšuje celkové přežití (OS). Oligometastatické onemocnění (1, maximálně 2 MTS léze) má být léčeno multimodálně. Pacientka má být došetřena pomocí PET/CT, FES PET/CT (doporučení viz. výše) nebo celotělového MR. Primárně je indikována systémová terapie. V závěru léčby má být použita další, definitivní léčba v místě metastatického onemocnění (operace, radioterapie). Je doporučeno histologické ověření takové léze biopsií. Konkrétní léčebný postup u pacientek s oligometastatickým onemocněním je vhodné konzultovat v rámci MDT. V případě 3 a více metastatických ložisek má být onemocnění léčeno podle standardů pro pokročilé onemocnění, se zařazením lokální léčby dle symptomů.

12.3.1 Léky ovlivňující metabolismus kosti (BMA – bone modifying agents)

• bisfosfonáty (klodronát + ibandronát p.o., zoledronát, pamidronát, ibandronát i.v.)

• monoklonální protilátka denosumab

Indikovány při zjištění osteolytických, osteoblastických nebo smíšených metastáz do osového skeletu (dg. dle radiologických metod – RTG, CT, MRI).

Všechny pacientky by měly mít vyšetření dutiny ústní a případné dentální zákroky by měly být provedeny před zahájením terapie BMA.

Z důvodu zvyšující se incidence osteonekrózy čelisti při dlouhodobém podávání některých bisfosfonátů je u těchto nutno zvážit benefit terapie trvající déle než 2 roky. Dle nových dat lze zoledronát již iniciálně podávat 1× za 3 měsíce. Denosumab je podáván 1× za 4–6 týdnů (data bezpečnosti na dobu 5 let).

12.3.2 Terapie metastatického HR+/HER2 negativního karcinomu prsu:

Definice hormonální rezistence:

Primární hormonální rezistence: k progresi onemocnění dojde v prvních 2 letech podávání adjuvantní HT nebo do 6 měsíců podání první linie HT u metastatického onemocnění.

Sekundární (získaná) hormonální rezistence: k progresi onemocnění dojde po více jak 2 letech podávání adjuvantní HT nebo do 12 měsíců od ukončení adjuvantní HT nebo za více jak 6 měsíců od zahájení úvodní HT pro metastatický karcinom prsu.

Premenopauzální pacientky jsou léčeny stejně jako postmenopauzální pacientky. Je nutné provést OFS nebo ablaci. Možné metody ablace (suprese): chirurgická bilaterální adnexektomie, podání LH-RH analog, radiační kastrace.

Výběr úvodní linie u luminálního MBC je závislý na typu a délce adjuvantní HT, DFI, rozsahu postižení, biologickému věku pacientky, PS, potřebě rychlé kontroly nemoci, preferencím pacientky, na sociálně-ekonomických a psychologických faktorech, na spolupráci pacientky.

První linie léčby:

Kombinace HT a inhibitoru CDK 4/6 (palbociklib, ribociklib, abemaciklib) je standardní léčebnou modalitou. Použít lze kombinaci IA + inhibitoru CDK 4/6, popř. fulvestrant + inhibitor CDK 4/6 – volba kombinace dle parametrů viz výše. Na základě výsledků klinických studií je preferovaným CDK 4/6i do první linie léčby v kombinaci s inhibitorem aromatázy pro pre- ale i postmenopauzální pacientky ribociklib.

U skupiny pacientek relabujících na adjuvantní HT nebo do 12 měsíců od jejího ukončení je indikováno testování somatických mutací a v případě PI3CAm je možno podat kombinaci fulvestrant + palbociklib + inavolisib (studie INAVO120).

Lze také podat pouze HT samotnou – IA, TX nebo fulvestrant (hrazen pouze u pacientek nepředléčených HT a bez viscerálních MTS) a to u skupiny pacientek se závažnými komorbiditami nebo při špatném PS, při non-compliance pacientky. U pacientek s viscerální krizí je lékem volby paliativní CHT, lze však volit i kombinaci IA + ribociklibu (studie RIGHT Choice). U pacientek s HER2-low karcinomem, u kterých došlo k relapsu v průběhu adjuvantní CHT nebo do 6 měsíců po jejím ukončení je možné podání T-DXd.

Druhá linie léčby:

Po selhání kombinace HT+ inhibitor CDK 4/6 – vhodné stanovení prediktorů: gBRCA/PALB2, PI3CA, ESR1, PTEN, AKT. Optimální sekvence 2. a dalších linií není jednoznačně známá, záleží na výběru předchozí léčby v neo/adjuvanci, kombinaci v 1. linii, trvání efektu předchozí linie léčby rozsahu onemocnění, preferencích pacientky a mutačním stavu výše uvedených prediktorů. Léčebné možnosti jsou:

• fulvestrant + CDK4/6i (pokud nebyl podán v rámci I. linie),

• exemestan + everolimus,

• v případě PIK3CA mutace kombinace alpelisib + fulvestrant (PI3CAm) nebo kombinace kapivasertib + fulvestrant (PI3CAm, AKTm nebo PTEN loss),

• v případě BRCA1/2 nebo PALB2 mutace PARP inhibitor – olaparib (úhrada pouze pro pacientky nevhodné k další HT a nepředléčené CHT pro metastatické onemocnění) nebo talazoparib,

• v případě ESR1 mutace elacestrant nebo imlunestrant,

• fulvestrant + everolimus,

• monoterapie – fulvestrant, TX,

• CHT – preferována u pacientek s hrozícím orgánovým selháním.

Třetí a další linie léčby:

U pacientek s hormonálně sensitivním onemocněním je vhodné pokračovat v HT lékem, který doposud nebyl použit.

U nádorů hormonálně rezistentních je preferována CHT – v monoterapii, preference kombinované CHT pouze při výrazných klinických symptomech a hrozícímu orgánového selhání. Z cytostatik lze volit antracyklin, taxan, kapecitabin, eribulin, vinorelbin, gemcitabin – sekvence jednotlivých cytostatik dle NÚL, předléčení, PS, compliance, preference pacientky. U pacientek s již limitovanými léčebnými možnostmi lze provést NGS vyšetření, ideálně z aktuálně provedené biopsie. Cílem je detekovat genovou alteraci, kterou lze léčebně ovlivnit. Terapii lze podat na základě doporučení MTB (molekulárního tumor boardu), úhradu je nutno následně řešit přes paragraf 16.

U pacientek s HR+/HER2-low karcinomem (IHC 1+ nebo 2+ bez amplifikace HER2 genu dle ISH/FISH), předléčených minimálně jedním režimem CHT pro metastatické onemocnění, je indikováno podání trastuzumabu deruxtekanu.

U pacientek HR+/HER2 0 dle IHC, které v rámci předchozí léčby podstoupily HT a alespoň dvě další systémové terapie pro pokročilé onemocnění, je indikována terapie sacituzumabem govitecanem. Pacientky splňující kritéria k léčbě více konjugáty mohou být léčeny jejich sekvencí, jednoznačná data o efektivitě tohoto postupu však nejsou k dispozici.

Léčebná strategie HR+/HER2 negativního metastatického karcinomu prsu je zobrazena na Obr. 4.

Obr. 4: Léčebná strategie HR+/HER2 negativního metastatického karcinomu prsu

12.3.3 Terapie metastatického HER2 pozitivního karcinomu prsu

Všechny pacientky s HER2 pozitivním metastatickým karcinomem prsu by měly být léčeny anti-HER2 léčbou. Výjimkou jsou pouze ty pacientky, u kterých je anti-HER2 léčba kontraindikována. Po selhání první linie anti-HER2 léčby by měla být pacientce nabídnuta další linie anti-HER2 léčby (kontinuální anti-HER2 blokáda je zásadní k dosažení dlouhodobé kontroly onemocnění). Léčba je dlouhodobá, s přihlédnutím k benefitu a možným komplikacím. U pacientek s dlouhodobou remisí metastatického onemocnění (≥2 roky) je možným postupem přerušení/ukončení anti-HER2 léčby a sledování pacientky, deeskalace anti-HER2 léčby (např. T+P→T nebo T-DXd→T) nebo kontinuální pokračování v iniciálně voleném režimu do progrese/relapsu onemocnění.

První linie léčby

Nejefektivnější léčbou v 1. linii je kombinace taxánu a duální anti-HER2 terapie (trastuzumab + pertuzumab). Pokud má pacientka kontraindikaci k taxanům, lze použit vinorelbin nebo kapecitabin. Po ukončení alespoň 6 cyklů konkomitantní léčby s CHT by měly být pacientky léčené udržovací léčbou trastuzumab + pertuzumab. U pacientek s HR+ přidat HT, u premenopauzálních pacientek v kombinaci s OFS.

U HR+/HER2+ pacientek s dosažením léčebné odpovědi v 1. linii lze k udržovací duální HER2 blokádě a IA přidat ještě palbociklib na základě výsledků klinické studie PATINA (palbociklib nemá v této indikaci schválení EMA, ESMO guidelines tuto možnost uvádějí).

Druhá linie léčby

Nejefektivnějším preparátem v rámci 2. linie po progresi onemocnění na kombinaci taxán + trastuzumab/pertuzumab je T-DXd (DESTINY-Breast03). Výrazný benefit přináší T-DXd i u pacientek s mozkovým MTS postižením (aktivní i stabilní léze) dle výsledků studie DESTINY-Breast12). Pokud byly pacientky léčeny v rámci I. linie T-DXd, lze jim ve 2. linii nabídnout kombinaci trastuzumab + kapecitabin + tukatinib, hlavně u pacientek s aktivním mozkovým postižením.

Třetí a další linie léčby

Volba terapie ve třetí a vyšších liniích léčby vždy závisí na léčbě v liniích předchozích, celkovém stavu pacientky i toxicitě předchozí léčby. Lze volit (dle předchozí léčby a přítomnosti aktivních mozkových metastáz) mezi léčbou kombinací tucatinib + kapecitabin + trastuzumab, T-DXd, T-DM1 (nemá úhradu po pertuzumabu a lapatinibu), případně pak lapatinib v kombinaci s kapecitabinem, lapatinibem v kombinaci s trastuzumabem či kombinací trastuzumabu s CHT. Po vyčerpání cílené HER2 blokády lze volit i samotnou CHT. Léčebná strategie metastatického HER2 pozitivního karcinomu prsu je zobrazena na Obr. 5 a Obr. 6.

Obr. 5: Léčebná strategie HER2+ metastatického karcinomu prsu, první a druhá linie léčby

Obr. 6: Léčebná strategie HER2+ metastatického karcinomu prsu, třetí a vyšší linie léčby

12.3.4 Terapie metastatického triple negativního karcinomu prsu

Terapie metastatického TNBC je aktuálně volena na základě výsledku prediktivních markerů. Dále je nutno zvážit, zda se jedná o de novo metastatického onemocnění nebo relaps onemocnění po předcházející neoadjuvantní/adjuvantní terapii a za jak dlouho k relapsu onemocnění došlo. U pacientek s rychlým relapsem onemocnění (≤ 6–12 měsíců) je v případě BRCA1/2 nebo PALB2 mutace indikována terapie PARP inhibitorem. U pacientek bez přítomnosti germinální BRCA1/2 nebo PALB2 mutace je nejefektivnější léčbou sacituzumab govitecan. U pacientek PD-L1+ s de novo metastatickým onemocněním nebo s relapsem po delší době jak 6–12 měsíců je indikováno podání kombinace imunoterapie (atezolizumab nebo pembrolizumab) a CHT, přičemž musí být splněna indikační kritéria pro pozitivitu PD- L1 (pro atezolizumab ≥1 % dle Ventana SP142, nebo CPS ≥10 pro pembrolizumab). Pacientky PD-L1- se zárodečnou mutací BRCA1/2 nebo PALB2 nejsou vhodné k léčbě PARP inhibitory (olaparib, talazoparib) za podmínky, že byly léčeny CHT s antracykliny a taxany v rámci neoadjuvantní nebo adjuvantní terapie. Olaparib je hrazen pouze u pacientek, které nebyly doposud léčeny chemoterapií pro metastatické onemocnění. Talazoparib může být použit i u pacientek léčených pro metastatické onemocnění CHT nebo kombinací CHT a IT. U pacientek se zárodečnou mutací PALB2 není olaparib ani talazoparib hrazen. Pokud je u této skupiny volena CHT, je vhodné zvážit podání platinového derivátu. U pacientek PD-L1 negativních s absencí zárodečné mutace BRCA1 nebo BRCA2 je léčba založena na CHT. U pacientek v dobrém klinickém stavu, s rychle progredujícím onemocněním a hrozícím orgánovým selháním lze volit kombinovaný chemoterapeutický režim s cílem dosažení co nejrychlejší léčebné odpovědi. U ostatních pacientek je vhodná léčba monoterapií. Konkrétní chemoterapeutický režim je volen dle klinického stavu pacientky, předchozí léčby a její efektivity. Při progresi onemocnění je preferováno podání sacituzumabu govitecanu (pokud nebyl použit iniciálně) v rámci II. linie léčby při splnění úhradových podmínek (alespoň dvě linie systémové léčby, z nichž alespoň jedna byla pro metastatické onemocnění). Při progresi onemocnění po II. linii léčby lze při dobrém klinickém stavu pacientky a léčebné odpovědi na předcházející linie pokračovat další linií paliativní CHT.

U pacientek s HER2-low karcinomem prsu je možné sekvenční podání T-DXd po terapii sacituzumabem govitecanem. Prospektivní data o efektivitě tohoto postupu nejsou k dispozici. Obecné doporučení pro léčbu metastatického triple negativního karcinomu prsu je zobrazeno na Obr. 7. Přehled režimů, které lze použít v rámci léčby metastatického karcinomu prsu, je uveden v Tab. 8.

Obr. 7: Léčebná strategie metastatického triple negativního karcinomu prsu

12.4. Terapie karcinomu prsu u mužů

Terapie je analogií léčby karcinomu prsu u žen. Každý pacient by měl být indikován ke genetickému testování.

Časný karcinom prsu u mužů

U časného karcinomu prsu je terapie stejně jako u žen indikována na základě fenotypu nádoru. Adjuvantní CHT je indikována stejně jako u ženského karcinomu prsu. Adjuvantní HER2 blokáda je indikována stejně jako u ženského karcinomu prsu. V adjuvantní HT je preferován TX. Délka standardně na 5 let. U pacientů, kteří dobře HT tolerují a mají vysoké riziko relapsu onemocnění lze pokračovat v podávání TX do celkové doby 10 let. Možno je zvolit i IA, ale ten by měl být vždy podáván současně s LH-RH analogy. U mužů by neměly být podávány bisfosfonáty v adjuvantní indikaci redukce relapsu onemocnění.

Metastatický karcinom prsu u mužů

U HR+/HER2 – nádorů je indikována HT +- s podáním inhibitoru CDK4/6. Lze podat palbociklib a ribociklib, pro tyto preparáty jsou k dispozici data, pro ribociklib není stanovena úhrada, palbociklib je hrazen u mužů s mBC v dávce 125 mg a 100 mg. Dále je možno podat TX, fulvestrant a IA s LH-RH analogy v sekvencích stejně jako u ženského karcinomu prsu. Cílená terapie podle HR, HER2 statutu, PDL-1 statutu, mutace v PIK3CA a mutace v BRCA1/2 by měla mít stejné indikace a kombinace stejně jako je tomu u ženského karcinomu prsu. Potřeba je vždy ale kontrola, zda je úhrada i pro muže s nádorem prsu, většinově tomu tak není.

12.5 Doporučení pro follow-up pacientek po léčbě pro karcinom prsu stádia I-III

Klinické vyšetření jedou za 3–4 měsíce během prvních 2 let (každých 6 měsíců u pacientek s nízkým rizikem relapsu nebo DCIS), každých 6–8 měsíců 3.–5. rok (interval dle rizika relapsu). Bilaterální MG jednou za rok, s doplněním UZ nebo MRI dle potřeby. Provedení UZ zvážit hlavně u pacientek s lobulárním karcinomem prsu. U asymptomatických pacientek nejsou další vyšetření (biochemie, nádorové markery, RTG plic, UZ jater, CT, PET/CT) doporučena. Pravidelné vyšetření kostní denzity u pacientek léčených IA nebo OFS. Vhodné pacientky nabádat ke zdravému životnímu stylu (pravidelné cvičení, kontrola váhy). HRT by u pacientek po terapii pro karcinom prsu neměla být indikována. U pacientek po bilat. mastektomii (s/bez rekonstrukce) není pravidlené vyšetřování pomocí zobrazovacích metod indikováno.

Literatura:

1. ESMO Living Guideline Metastatic Breast Cancer, v1.2 - April 2025

2. Burstein, H. J., et al. “Tailoring treatment to cancer risk and patient preference: the 2025 St Gallen International Breast Cancer Consensus Statement on individualizing therapy for patients with early breast cancer.” Annals of Oncology (2025).

3. Gennari, A., André, F., Barrios, C. H., Cortes, J., De Azambuja, E., DeMichele, A., ... & Harbeck, N. (2021). ESMO Clinical Practice Guideline for the diagnosis, staging and treatment of patients with metastatic breast cancer. Annals of oncology, 32(12), 1475-1495.

4. Balic, M., Thomssen, C., Gnant, M., & Harbeck, N. (2023). St. Gallen/Vienna 2023: Optimization of Treatment for Patients with Primary Breast Cancer–A Brief Summary of the Consensus Discussion. Breast Care, 18(3), 213-222.

5. Gradishar, W. J., Moran, M. S., Abraham, J., Abramson, V., Aft, R., Agnese, D., ... & Kumar, R. (2023). NCCN Guidelines® Insights: Breast Cancer, Version 4.2023: Featured Updates to the NCCN Guidelines. Journal of the National Comprehensive Cancer Network, 21(6), 594-608.

6. Allison, K. H., Hammond, M. E. H., Dowsett, M., McKernin, S. E., Carey, L. A., Fitzgibbons, P. L., ... & Wolff, A. C. (2020). Estrogen and progesterone receptor testing in breast cancer: ASCO/CAP guideline update.

7. Wolff, A. C., Hammond, M. E. H., Allison, K. H., Harvey, B. E., Mangu, P. B., Bartlett, J. M., ... & Dowsett, M. (2018). Human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists clinical practice guideline focused update. Archives of pathology & laboratory medicine, 142(11), 1364-1382.

8. NCCN Guidelines Breast Cancer, ver. 1.2025, https://www.nccn.org/login?ReturnURL=https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf

9. Loibl, S., André, F., Bachelot, T., Barrios, C. H., Bergh, J., Burstein, H. J., ... & Harbeck, N. (2024). Early breast cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diag- nosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology, 35(2), 159-182.

13. Zhoubný novotvar vulvy (C51)

Dominantním histologickým typem je spinocelulární karcinom. Níže uvedená doporučení se proto týkají pouze spinocelulárního karcinomu vulvy.

U pacientek s karcinomem vulvy by před zahájením jakékoliv léčby měl být léčebný postup konzultován v rámci multidisciplinárního týmu (MDT). Pacientka by měla být znovu konzultována cestou MTD po provedení operace. Oligometastatické onemocnění (tj. maximálně 2 metastázy) má být léčeno multimodálně. Konkrétní léčebný postup u pacientek s oligometastatickým onemocněním je rovněž nezbytné konzultovat v rámci MDT. U nemocných s de novo metastatickým onemocněním (stádium IV v době diagnózy) je primárně preferovaná systémová léčba se zařazením lokální léčby podle symptomů.

Molekulární prediktivní vyšetření u karcinomu vulvy

Přichází v úvahu NGS testování, které by mělo být indikováno na základě doporučení MDT s přihlédnutím na relativně raritní diagnózu a omezené možnosti personalizované terapie.

Lokalizované onemocnění (stádium I a II)

Základem je adekvátní lokální chirurgický výkon (široká excize / hemivulvektomie / radikální vulvektomie) ± provedení biopsie SLN (nádory v největším rozměru <4 cm, unifokální, s nesuspektními LN podle zobrazovacích vyšetření); SLN biopsie je provedena ipsilaterálně u laterálních lézí (> 1 cm od střední linie); bilaterálně u lézí přesahujících střední linii;

V indikovaných případech je provedena inguino-femorální systematická lymfadenektomie (nádory v největším rozměru ≥ 4 cm, multifokální, s metastatickým postižením SLN či ostatních inguinálních LN podle zobrazovacího vyšetření nebo podle závěru histologického vyšetření biopsie SLN) ipsilaterální nebo bilaterální.

Otázka velikosti chirurgického okraje ve zdravé tkáni není dořešena. Chirurgické okraje musí být vždy minimálně bez přítomnosti tumoru, jako bezpečná se jeví vzdálenost volného resekčního okraje větší než 2–3 mm na fixovaném preparátu. Přednost je dávána zachování důležitých struktur (uretra, klitoris, anus), které by jinak byly excizí ohroženy. V případě pozitivního chirurgického okraje je metodou volby reexcize, proto je nezbytná přesná topografická orientace preparátu. Součástí operačních technik by měla být i rekonstrukční chirurgie (u časných i pokročilých stádií).

Adjuvantní léčba viz níže.

Lokálně pokročilé onemocnění (stádium III a IVA)

Zásadní je vyšetření spádových lymfatických uzlin (ultrasonograficky, radiologicky či patologickým vyšetřením uzlin po inguinofemorální lymfadenektomii). Pozitivita lymfatických uzlin je nejdůležitějším prognostickým faktorem pro celkové přežívání. V případě resekabilního onemocnění a dobrého celkového výkonnostního stavu je preferován chirurgický výkon.

Léčebné možnosti:

• primární operační výkon následovaný radioterapií nebo konkomitantní chemoradioterapií

• neoadjuvantní radioterapie nebo chemoradioterapie nebo neoadjuvantní chemoterapie následována chirurgickým výkonem

• exenterační výkon

• primární radioterapie nebo konkomitantní chemoradioterapie.

Adjuvantní terapie viz níže.

Nejčastěji užívané režimy chemoterapie v rámci konkomitance:

cisplatina v monoterapii (2A), cisplatina/fluorouracil (2A) nebo fluorouracil/mitoC (2A)

Adjuvantní léčba

V adjuvantní léčbě je používána radioterapie a chemoradioterapie.

Indikace radioterapie:

• postižení >1 lymfatické uzliny (včetně mikrometastázy) nebo pokud je přítomno extrakapsulární šíření, pozitivní resekční okraj v případě nemožnosti chirurgické re-excize.

Indikace chemoterapie v rámci konkomitance:

• postižení 2 a více lymfatických uzlin, extrakapsulární šíření, přítomnost lymfangioinvaze s perineurálním šířením.

Lokalizované onemocnění:

Stádium IA– excizní výkon bez výkonu na lymfatických uzlinách, dále pouze sledování při negativních resekčních okrajích (v opačném případě re-excize).

Stádium IB a II – excizní výkon + biopsie SLN ev. inguinofemorální lymfadenektomie, pokud jsou negativní lymfatické uzliny a dosažen zdravý okraj resekátu, dále pouze sledování.

Při pozitivitě SLN je indikována inguinofemorální lymfadenektomie s následnou radioterapií či chemoradioterapií. V případě postižení SLN mikrometastázou (≤ 2 mm) nebo ITC je možné jako bezpečnou možnost indikovat adjuvantní radioterapii třísla/třísel bez doplnění inguinofemorální lymfadenektomie.

Lokálně pokročilé onemocnění:

Pokud je po primární konkomitantní chemoradioterapii dosaženo kompletní remise, následuje pouze sledování.

Pokud je přítomno reziduum tumoru, následuje v případě resekability operační výkon, v opačném případě je pokračováno v radioterapii, chemoradioterapii, chemoterapii či pouze BSC.

Metastatické onemocnění (stádium IVB)

Neexistují standardní doporučení pro léčbu diseminovaného spinocelulárního karcinomu vulvy.

Léčebné možnosti:

• paliativní radioterapie (lokální kontrola nemoci),

• paliativní chemoterapie (ev. chemoradioterapie),

• paliativní chirurgické výkony (derivační stomie apod.) jsou indikovány pouze v případě přímého pozitivního vlivu na kvalitu života,

• alternativní možností je BSC.

Režimy paliativní chemoterapie (založené na platinových derivátech):

Kombinovaná léčba (1. linie léčby): cisplatina/paklitaxel, karboplatina/paklitaxel, (ke zvážení k oběma režimům je přidání pembrolizumab +/-bevacizumab – data k této indikaci jsou extrapolována z léčby karcinomu děložního hrdla. Aplikace je vázaná na schválení RL)

Monoterapie (2. linie léčby): cisplatina, karboplatina, paklitaxel, erlotinib, pembrolizumab (aplikace je vázána na schválení RL)

Léčba relapsu

Neexistují standardní doporučení v léčbě relapsu onemocnění, léčba je řízena individuálně v závislosti na absolvovaných léčebných modalitách a na základě diskuse v MDT. Je-li nález resekabilní, je preferována operační léčba. Kromě chirurgické léčby se využívají všechny ostatní modality – radioterapie, chemoterapie, chemoradioterapie i BSC.

Další možností terapie je Cemiplimab. Data k této indikaci jsou extrapolována z léčby karcinomu děložního hrdla a pokročilého spinocelulárního karcinomu kůže. Aplikace tohoto preparátu je vázaná na schválení RL

Literatura

1. JEWELL, Elizabeth L. Vulvar cancer treatment protocols. [online]. [cit. 2015-01-26].

2. ŠLAMPA, Pavel. Radiační onkologie v praxi. 3. aktualiz. vyd. Brno: Masarykův onkologický ústav, 2011, 319 s. ISBN 978-808-6793-191.

3. OONK, MHM, et al. The European Society of Gynaecologic Oncology (ESGO) guidelines for The Management of Patients with Vulvar Cancer. Int J Gynecol Cancer 2017;27: 832-837

4. Oonk, Maaike HM, et al. Radiotherapy versus inguinofemoral lymphadenectomy as treatment for vulvar cancer patients with micrometastases in the sen- tinel node: Results of GROINSS-V II. J Clin Oncol 2021; 39(32): 3623-3632

5. Olawaiye AB, et al. Cancer of the vulva: 2021 update. Int J Gynecol Obstet. 2021;155(Suppl. 1):7–18.

6. Oonk MHM, et al. European Society of Gynaecological Oncology Guidelines for the Management of Patients with Vulvar Cancer – Update 2023, Int J Gynecol Cancer 2023; 0: 1-21.

7. NCCN Practical guidelines in oncology: Vulvar Cancer. Version 2.2026. Dostupné z: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/vulvar.pdf

14. Zhoubný novotvar pochvy (C52)

Nejčastějším histologickým typem je spinocelulární karcinom, následovaný adenokarcinomem. Ostatní typy nádorů pochvy (melanomy, leiomyosarkomy, rhabdomyosarkomy a jiné) jsou vzácnější. Uvedená doporučení se týkají zhoubných nádorů pochvy v dospělém věku, tj. spinocelulárního karcinomu a adenokarcinomu. Vzhledem k jejich sporadickému výskytu a absenci dostatečné evidence dat pro vytvoření doporučených postupů u tohoto nádoru, jsou doporučené postupy z velké části založené na léčbě zhoubného nádoru děložního hrdla, s kterým tento nádor sousedí a sdílí obdobnou etiopatogenezi.

14.1 Klinické stadium I

Chemoterapie není standardní součástí léčby. Základní modalitou je operační výkon nebo primární (chemo-)radioterapie (CH/RT). Principem léčby je snaha vyhnout se kombinování zmíněných léčebných modalit s významným nárustem morbidity pacientek. Při výběru léčebné modality je důležité zvážit nejen přání pacientky, její reprodukční plány a preference, ale také možnost chirurgického dosažení zdravého resekčního okraje, zejména s ohledem na uložení nádoru a kritické orgány jako uretra, močový měchýř, anorektum.

Základem chirurgické léčby je parciální či kompletní kolpektomie a spádová lymfadenektomie dle uložení nádoru (primární nádor v kraniálních 2/3 pochvy – pánevní lymfadenektomie, primární nádor v kaudální třetině pochvy – inguinofemorální lymfadenektomie). Vyšetření sentinelových uzlin se standardně u tohoto nádoru neprovádí. Resekční okraj musí být bez mikroskopické přítomnosti tumoru. V případě nádoru v horní třetině pochvy je event. součástí operace hysterektomie a resekce parametrií/parakolpií dohromady s (parciální) kolpektomií. Při pozitivních resekčních okrajích či pozitivitě lymfatických uzlin je indikována adjuvantní RT či CH/RT.

Adekvátní alternativou k chirurgické léčbě při nemožnosti dosáhnout zdravého chirurgického okraje je primární (chemo)radioterapie (kombinovaná EBRT a BRT s konkomitantním podáním cisplatiny). Pokud je cisplatina kontraindikována, je možné podat karboplatinu či radioterapii bez konkomitantní chemoterapie. Samotná BRT po předchozím chirurgickém stagingu lymfatických uzlin (viz výše) je ke zvážení u malých nádorů do 2 cm omezených na stěnu pochvy, s hloubkou invaze do 7 mm. U mladých žen může být provedena ovariální transpozice před radioterapií ve snaze vyhnout se radioterapií indukované iatrogenní menopauze.

14.2 Klinické stadium II, III, IVA

Chemoterapie není standardní součástí léčby. Základem je konkomitantní kombinovaná chemoradioterapie založená na cisplatině (cisplatina 40 mg/m2 týdně) na oblast pánve a spádových uzlin. V případě T4a nádorů s fistulizací do střeva/močového měchýře je vhodné zajištění derivace moči/stolice před chemoradioterapií. V selektovaných případech lze zvážit exenterační operační výkon. Ve vybraných případech může být provedeno laparoskopické odstranění suspektních pánevních uzlin jako součást stagingu ke stanovení léčebného plánu. U mladých žen může být provedena ovariální transpozice před radioterapií ve snaze vyhnout se radioterapií indukované iatrogenní menopauze. Pro podání neoadjuvantní chemoterapie mimo klinické studie není dostatečná evidence.

14.3 Klinické stadium IVB

Není standardní chemoterapeutický režim. Nejčastěji jsou užívány režimy na bázi cisplatiny (monoterapie i kombinace) (viz. kapitola 15 – karcinom děložního čípku).

Literatura:

1. JEWELL, Elizabeth L. Vaginal Cancer Treatment Protocols. [online].

2. ŠLAMPA, Pavel. Radiační onkologie v praxi. 3. aktualiz. vyd. Brno: Masarykův onkologický ústav, 2011, 319 s. ISBN 978-808-6793-191.

3. Benedetti Panici P, Bellati F, Plotti F, Di Donato V, Antonilli M, Perniola G, et al. Neoadjuvant chemotherapy followed by radical surgery in patients affected by vaginal carcinoma. Gynecol Oncol. Nov 2008;111(2):307-11.

4. Adams TS et al. Cancer of the vagina: 2021 update. Int J Gynecol Obstet. 2021;155(Suppl. 1):19-27.

5. Nout RA, et.al. ESTRO/ESGO/SIOPe Guideline for management of patients with vaginal cancer. Int J Gynecol Cancer 2023; 33: 1185-1202.

15. Zhoubný novotvar hrdla děložního (C53)

U pacientek s karcinomem děložního hrdla stádia I-IVB by před zahájením jakékoliv léčby včetně operačního výkonu měl být léčebný postup konzultován v rámci multidisciplinárního týmu (MDT). Pacientka by měla být znovu konzultována cestou MTD po provedení operace. Oligometastatické onemocnění (1, maximálně 2 MTS léze) má být léčeno multimodálně. Konkrétní léčebný postup u pacientek s oligometastatickým onemocněním by měl být konzultován v rámci MDT. U nemocných s de novo metastatickým onemocněním (stádium IV v době diagnózy) je primárně preferovaná systémová léčba se zařazením lokální léčby dle symptomů.

Molekulární prediktivní vyšetření u karcinomu děložního čípku

Pokročilé onemocnění (stadium III a stadium IV): exprese PD-L1 – CPS skóre (při zvažované kombinované terapii s pembrolizumabem).

Fakultativně: HER 2, MSI-H/dMMR/TMB-H, NTRK fúze, eventuálně NGS testování dle indikace lokálního MDT.

15.1 Léčba časných stadií onemocnění

Standardem je chirurgická léčba do stádia IB2 včetně (u stádií IB3 a IIA2, tedy u bulky tumorů, se postup může lišit dle věku, polymorbidity ženy a jejího přání). Preferovaným přístupem k radikální hysterektomii je laparotomie. Minimálně invazivní přístupy (laparoskopie, robotická chirurgie) jsou akceptovatelným postupem u vybraných karcinomů do stadia IB1 bez rizikových faktorů. U nádorů do 2 cm bez hluboké invaze do stromatu je dostačujícím výkonem prostá hysterektomie, u větších nádorů radikální hysterektomie. U nádorů do 4 cm je výkon kombinován s biopsií sentinelové lymfatické uzliny oboustranně, v případě jednostranné detekce je vyžadována na straně bez detekce systematická pánevní lymfadenektomie. U nádorů nad 4 cm je standardním výkonem pro lymfatický staging systematická pánevní lymfadenektomie. Při peroperační pozitivitě sentinelové uzliny je doporučeno upustit od hysterektomie i pánevní lymfadenektomie (s výjimkou extirpace bulky uzlin) a může být provedena nízká (tj. do dostupu a. mesenterica inferior) stagingová paraaortální lymfadenektomie, nebo extirpace bulky uzlin v paraaortální oblasti.

U žen požadujících zachování fertility je volen individualizovaný management s rozsahem chirurgického výkonu na děložním hrdle dle velikosti nádoru a lokalizace nádoru. Standardní indikací jsou nádory do velikosti 2 cm v největším rozměru s negativitou sentinelových uzlin.

Všechny ženy s invazivním karcinomem mají být referovány po diagnostickém výkonu do Onkogynekologického centra k dovyšetření a rozvaze MDT.

Stádium IA

• Konizace, vaginální prostá trachelektomie nebo prostá hysterektomie

• IA1 + LVSI nebo IA2 - SLNB

• Alternativou chirurgické léčby je EBRT na pánev + BRT (pokud pacientka není schopna operace).

Stadium IB1/IB2/IIA1

• Prostá hysterektomie u nádorů do 2 cm bez hluboké invaze do stromatu, pokud bylo dosaženo zdravých okrajů z konizace

• Radikální hysterektomie (typ C1 nebo C2) u nádorů nesplňujících výše uvedená kritéria

• Hysterektomie v kombinaci se SLNB u nádorů do 4 cm, u nádorů větších v kombinací se systematickou pánevní lymfadenektomií (19.)

• Alternativou chirurgické léčby je primární kombinovaná chemoradioterapie (EBRT+BRT+CHT) – pokud operace není první volba

Stadium IB3, IIA2

• Primární kombinovaná chemoradioterapie (EBRT+BRT+CHT) – pokud operace není první volba

• Radikální hysterektomie typ C2, SLNB, pánevní lymfadenektomie

Konkomitantní chemoterapie k potenciaci kurativní radioterapie

15. 2 Léčba pokročilého a recidivujícího onemocnění

15.2.1 Lokálně pokročilá a metastatická onemocnění

Lokálně pokročilá onemocnění jsou léčena RT nebo konkomitantní CH/RT. U vzdáleného oligometastatického onemocnění je indikována resekce s /nebo bez následné radioterapie. V případě, že kompletní resekce není možná, lze zvážit lokální ablativní metody s/nebo bez radioterapie nebo samotnou RT eventuálně konkomitantní CHT/RT. V případě mnohočetné diseminace onemocnění je indikována paliativní chemoterapie, ev. v kombinaci s bevacizumabem (po zvážení individuálního rizika vzniku píštělí). Kombinace platinového derivátu s paklitaxelem je preferovaný režim. U pacientek s PDL-1 pozitivními nádory s kombinovaným pozitivním skóre ≥1 je indikována kombinace s pembrolizumabem.

Stadium IIB, IIIA, IIIB, IVA

• Primární kombinovaná chemoradioterapie (EBRT+BRT+CHT)

U stádia III a IVA (dle FIGO klasifikace z roku 2014 – tedy T3,T4 s/nebo bez N+) lze přidat k chemoradioterapii i imunoterapii Keytrudou na základě registrační studie KEYNOTE-A18 / ENGOT-cx11

dávka (mg/m2) den aplikace opakování cyklu

DDP (cisplatina) 40 mg/m2 1. 1× týdně 5 cyklů

Pembrolizumab 200 mg 1. à 3 týdny 5 cyklů

a po 5 cyklech pokračování v aplikaci maintenace Pembrolizumab 400 mg i.v. à 6 týdnů max. 15 cyklů nebo do progrese onemocnění

Přípravek KEYTRUDA je v kombinaci s chemoradioterapií (zevní radioterapií následovanou brachyterapií) indikován k léčbě lokálně pokročilého karcinomu děložního hrdla stadia III - IVA dle FIGO 2014 u dospělých, kteří dosud nepodstoupili definitivní léčbu. Indikace není závislá na PDL-1 statusu.

Léčba podléhá schválení RL.

Alternativou je podání indukční chemoterapie (dose-dense Paklitaxel 80mg/m2/ CBDCA AUC2) následovaná chemoradioterapií dle studie INTERLACE:

dávka (mg/m2) den aplikace opakování cyklu

Paklitaxel 80 mg/m2 1. 1× týdně 6×

CBDCA (karboplatina) AUC 2 1. 1× týdně 6×

Start CHRT v týdnu následujícím po skončení indukční CHT (7. týden od zahájení léčby).

Stadium IVB

• Paliativní CHT +/- bevacizumab* +/- pembrolizumab** +/- pánevní RT***.

* po zvážení individuálního rizika vzniku urogenitálních či intestinálních píštělí

** PD-L1 pozitivní nádor s kombinovaným pozitivním skóre ≥1

*** při dobré odpovědi vzdáleného metastatického onemocnění

Léčba pembrolizumabem je hrazena v kombinaci s chemoterapií (zahrnující platinový derivát + paklitaxel) s nebo bez bevacizumabu v léčbě perzistentního, recidivujícího nebo metastazujícího karcinomu děložního hrdla s expresí PD-L1 s CPS více nebo rovno 1.

15.2.2 Léčba recidivujícího onemocnění

Management léčby lokoregionálních recidiv je závislý na předchozí léčbě, kterou pacientka absolvovala s adjuvantním či kurativním záměrem. Pokud pacientka neabsolvovala RT, je možné nabídnout samotnou RT nebo konkomitantní CHT/RT.

U centrální recidivy v oblasti pánve by vždy měla být zvážena možnost chirurgické léčby (exenterace pánve v případě centrální recidivy nebo laterálně extendovaná resekce v případě laterální recidivy). V případě pacientek po RT, kde chirurgická exstirpace s dosažením kompletní resekce není možná, je indikována paliativní chemoterapie. U pacientek s PD-L1 pozitivním nádorem s kombinovaným pozitivním skóre ≥1 je možné přidání pembrolizumabu.

V monoterapii I. linie lze použít: DDP, CBDCA, ifosfamid, topotekan, paklitaxel.

Ve 2. linii léčby lze použít docetaxel, ifosfamid, epirubicin, topotekan, gemcitabin, 5-fluorouracil.

U pacientek s MSI-H/dMMR tumory nepředléčené imunoterapií lze zvážit po schválení na paragraf 16 aplikaci pembrolizumabu.

U pacientek s progresí po předchozí léčbě s platinovým derivátem, které nebyly předléčeny imunoterapií, je ke zvážení imunoterapie s cemiplimabem. Indikace tohoto preparátu je nezávislá na PDL-1 statusu.

Literatura:

1. Plante M, Kwon JS, Ferguson S, Samouelian V, Ferron G, Maulard A, de Kroon C, Van Driel W, Tidy J, Williamson K, Mahner S, Kommoss S, Goffin F, Tamussino K, Eyjolfsdottir B, Kim JW, Gleeson N, Brotto L, Tu D, Shepherd LE; CX.5 SHAPE investigators; CX.5 SHAPE Investigators. Simple versus Radical Hysterectomy in Women with Low-Risk Cervical Cancer. N Engl J Med. 2024 Feb 29;390(9):819-829. doi: 10.1056/NEJMoa2308900. PMID: 38416430.

2. Potter R, Haie-Meder C, Van Limbergen E, et al. Recommendations from gynaecological (GYN) GEC ESTRO working group (II): concepts and terms in 3D image-based treatment planning in cervix cancer brachytherapy-3D dose volume parameters and aspects of 3D image-based anatomy, radiation physics, radiobiology. Radiother Oncol 2006;78:67-77.

3. Viswanathan AN, Erickson BA. Three-dimensional imaging in gynecologic brachytherapy: a survey of the American Brachytherapy Society. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;76:104-109.

4. del Carmen MG, McIntyre JF, Goodman A. The role of intraoperative radiation therapy (IORT) in the treatment of locally advanced gynecologic malignan- cies. Oncologist 2000;5:18-25.

5. Monk BJ, Sill MW, McMeekin DS, et al. Phase III trial of four cisplatin-containing doublet combinations in stage IVB, recurrent, or persistent cervical carcino- ma: A Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2009 0: JCO.2009.21.8909.

6. Moore DH, Blessing JA, McQuellon RP, et al. Phase III study of cisplatin with or without paclitaxel in stage IVB, recurrent, or persistent squamous cell carcino- ma of the cervix: a gynecologic oncology group study. J Clin Oncol. 2004;22:3113-3119.

7. Moore KN, Herzog TJ, Lewin S, et al. A comparison of cisplatin/paclitaxel and carboplatin/paclitaxel in stage IVB, recurrent or persistent cervical cancer. Gynecol Oncol 2007;105:299-303.

8. Long HJ, 3rd, Bundy BN, Grendys EC, Jr., et al. Randomized phase III trial of cisplatin with or without topotecan in carcinoma of the uterine cervix: a Gyneco- logic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2005;23:4626-4633.

9. Tewari KS, Sill M, Long HJ, et al. Incorporation of bevacizumab in the treatment of recurrent and metastatic cervical cancer: A phase III randomized trial of the Gynecologic Oncology Group [abstract]. J Clin Oncol 2013;31: Abstract 3.

10. Brewer CA, Blessing JA, Nagourney RA, et al. Cisplatin plus gemcitabine in previously treated squamous cell carcinoma of the cervix. Gynecol Oncol 2006;100:385-388.

11. Tewari KS1, Sill MW, Long HJ 3rd, et al. Improved survival with bevacizumab in advanced cervical cancer. N Engl J Med. 2014 Feb 20;370(8):734-43.

12. Kitagawa R, Katsumata N, Shibata T, et al. A randomized, phase III trial of paclitaxel plus carboplatin (TC) versus paclitaxel plus cisplatin (TP) in stage IVb, persistent or recurrent cervical cancer: Japan Clinical Oncology Group study (JCOG0505) [abstract]. J Clin Oncol 2012;30(Suppl 15):Abstract 5006.

13. Weiss GR, Green S, Hannigan EV, et al. A phase II trial of carboplatin for recurrent or metastatic squamous carcinoma of the uterine cervix: a Southwest Oncology Group study. Gynecol Oncol 1990;39:332-336.

14. Kudelka AP, Winn R, Edwards CL, et al. An update of a phase II study of paclitaxel in advanced or recurrent squamous cell cancer of the cervix. Anticancer Drugs 1997;8:657-66.

15. Blatha N., Berek J.S., Fredes M.C. et al.: Revised FIGO staging for carcinoma of the cervix uteri. Int J Gynecol Obstet 2019, Apr; 145:129-135

16. Cibula D, Mburu A, Planchamp F, Zapardiel I, Atallah D, Al-Rubaish S, Baiocchi G, Elghazaly H, Heredia F, Guzha B, Kamfwa P, Lertkhachonsuk AA, Mahantshetty U, Martinez Perez DA, Matylevich O, Mukhopadhyay A, Nasser S, Pareja R, Sehouli J, Slimane M, Vieira M, Refky B, Nout R. European Society of Gynaecological Oncology resource-stratified guidelines for the management of patients with cervical cancer. Int J Gynecol Cancer. 2026 Jan;36(1):102747. doi: 10.1016/j.ijgc.2025.102747. Epub 2025 Oct 17. PMID: 41494219.

17. Cibula D, Marnitz S, Jarkovský J, Kocián R, Dundr P, Klát J, Zapardiel I, Arencibia O, Landoni F, Presl J, Raspagliesi F, Zikán M, van Lonkhuijzen LR, Torne A, Sláma J, Minar L, Ostojich M, Pilka R, Petiz AF, Petzel A, Burgetová A, Fischerová D, Nemejcova K, Köhler C. Sentinel lymph node biopsy without systematic pelvic lymphadenectomy in females with early-stage cervical cancer: final outcome of the SENTIX prospective, single-arm, noninferiority, international trial. Nat Cancer. 2025 Sep;6(9):1585-1594. doi: 10.1038/s43018-025-01016-y. Epub 2025 Jul 4. PMID: 40615729.

18. Cibula D, Rosaria Raspollini M, Planchamp F, Centeno C, Chargari C, Felix A, Fischerová D, Jahnn-Kuch D, Joly F, Kohler C, Lax S, Lorusso D, Mahantshetty U, Mathevet P, Raj Naik M, Nout RA, Oaknin A, Peccatori F, Persson J, Querleu D, Rubio Bernabé S, Schmid MP, Stepanyan A, Svintsitskyi V, Tamussino K, Zapardiel I, Lindegaard J. ESGO/ESTRO/ESP Guidelines for the management of patients with cervical cancer - Update 2023. Radiother Oncol. 2023 Jul;184:109682. doi: 10.1016/j.radonc.2023.109682. Epub 2023 May 1. PMID: 37336614.

19. Plante M, Kwon JS, Ferguson S, Samouëlian V, Ferron G, Maulard A, de Kroon C, Van Driel W, Tidy J, Williamson K, Mahner S, Kommoss S, Goffin F, Tamussino K, Eyjólfsdóttir B, Kim JW, Gleeson N, Brotto L, Tu D, Shepherd LE; CX.5 SHAPE investigators; CX.5 SHAPE Investigators. Simple versus Radical Hysterectomy in Women with Low-Risk Cervical Cancer. N Engl J Med. 2024 Feb 29;390(9):819-829. doi: 10.1056/NEJMoa2308900. PMID: 38416430.

16. Zhoubný novotvar těla děložního (C54)

Před zahájením onkologické léčby musí být proveden staging onemocnění. U pacientek s karcinomem děložního těla stádia I-IV by před zahájením jakékoliv léčby včetně operačního výkonu měl být léčebný postup konzultován v rámci multidisciplinárního týmu (MDT). Pacientka by měla být znovu konzultována cestou MTD po provedení operace. U nemocných s de novo metastatickým onemocněním (stádium IV v době diagnózy) je primárně preferovaná systémová léčba. Oligometastatické onemocnění (1, maximálně 2 MTS léze) má být léčeno multimodálně. Konkrétní léčebný postup u pacientek s oligometastatickým onemocněním je vhodné konzultovat v rámci MDT. V případě 3 a více metastatických ložisek má být onemocnění léčeno podle standardů pro pokročilé onemocnění, se zařazením lokální léčby dle symptomů.

Molekulární prediktivní vyšetření u karcinomu těla děložního

Testování pacientek pro rozhodnutí o adjuvantní terapii je vysvětleno níže v kapitole adjuvantní léčba.

Pokročilé onemocnění: testování p53 statusu a MMR/MSI. U nádorů s prokázanou mikrosatelitovou instabilitou je nutné dořešení navazujících vyšetření k vyloučení nebo potvrzení Lynchova syndromu. Všechny endometroidní p53 mutované karcinomy, serózní karcinomy endometria a karcinosarkomy by měli být testovány na overexpresi HER2. V případě HER2 2+ by mělo být doplněno FISH dle standardních kritérií. Dále je možné doporučit NGS testování dle indikace lokálního MDT.

16.1 Adenokarcinom děložního těla

Základní léčebnou metodou je chirurgická léčba. Standardním chirurgickým výkonem je extrafasciální hysterektomie s bilaterální adnexektomií. Je preferován miniinvazivní (laparoskopický, robotický) přístup.

Radikální hysterektomie je ve stádiu II doporučena jen za účelem dosažení zdravého okraje. Výplachová cytologie není součástí stagingového výkonu.

U endometroidního histotypu G1 stádia IA je možné u pacientek mladších 45 let bez známé genetické predispozice zvažovat preservaci ovarií po vyloučení přítomnosti nádoru adnex a extrauterinního šíření.

U endometroidního histotypu G1 stádia IA bez jakékoliv invaze do myometria je možné zvažovat fertilitu zachovávající léčbu založenou na hormonoterapii. U serózního histotypu, karcinosarkomu a nediferencovaného karcinomu je doporučena stagingová infrakolická omentektomie. Jakákoliv léčba pro adenokarcinom děložního těla včetně fertilitu zachovávajícího přístupu by měla probíhat pouze v onkogynekologických centrech.

Biopsie sentinelových uzlin může být provedena u nádorů nízkého a středního rizika metastazování (low-risk a intermediate-risk). Systematická pánevní a paraaortální lymfadenektomie není u této skupiny nádorů nutná.

U nádorů vyššího středního a vysokého rizika metastazování (high intermediate-risk a high-risk) je možné provést systematickou pánevní a paraaortální lymfadenektomii, biopsie sentinelových uzlin je však akceptovatelnou alternativou. Samostatná RT je určena pro pacientky kontraindikované k operaci a pro pokročilá inoperabilní stadia. Adjuvantní RT snižuje výskyt lokálních recidiv a vaginálních metastáz. Paliativní RT je indikována u pokročilých nálezů, metastáz a u pacientek ve špatném stavu.

Platinové deriváty, taxany a antracykliny jsou nejúčinnější chemoterapeutická agens u této diagnózy. První volbou chemoterapie je kombinace CBDCA/paklitaxel, alternativní režimy CBDCA/docetaxel, cDDP/doxorubicin, event. monoterapie CBDCA či cDDP.

V roce 2023 byla vydána nová verze stagingového systému FIGO a dostupná molekulární klasifikace karcinomu endometria se uvádí jako jeho součást.

16.1.1 Adjuvantní léčba

Adjuvantní léčbu je doporučeno indikovat podle výsledků testování somatických prediktivních a prognostických markerů zahrnujících imunohistochemické vyšetření p53, MSH-6, PMS-2, ER receptor a mutační analýzu POLE (ε-polymerázy).

Dle ČOS, onkogynekologické sekce ČGPS, SROBF a SČP ČLS JEP (2021) je doporučeno:

Testování p53 u všech rizikových skupin. V případě aberantního typu exprese p53/mutace TP53 musí být provedeno kompletní molekulární testování k vyloučení, že mutace TP53 není sekundárním projevem ultramutovaného stavu při POLE mutaci či v rámci mikrosatelitové instability a jedná se tedy o nádory, jejichž prognóza se odvíjí od POLE mutace nebo mikrosatelitové instability.

Kompletní molekulární testování se stanovením molekulárního subtypu je také doporučeno u všech případů ze skupiny vysokého rizika (high-risk, HR), vyššího středního rizika (high intermediate-risk, HIR) a středního rizika (intermediate-risk, IR), u kterých může vést k deeskalaci adjuvantní léčby.

Součástí histopatologického nálezu vždy musí být i určení přítomnosti nádorové lymfangioinvaze (LVSI, lymphovascular space invasion) s rozdělením do následujících stupňů:

1) nepřítomna (absent)

2) fokální (focal)

3) podstatná (substantial)

Zároveň je doporučeno sjednocené reportování tak, aby pokrývalo všechny alternativy a zachovalo srozumitelnost mezi jednotlivými pracovišti do 5 molekulárních subtypů následovně:

1) POLE-ultramutovaný (POLE mut)

2) mismatch repair (MMR) deficientní (mikrosatelitově instabilní) (MMRd)

3) s nespecifickým molekulárním profilem (NSMP), který lze ještě na základě gradu a pozitivity ER rozdělit na:

3a) low grade a ER pozitivní (≥10 %)

3b) high grade nebo ER negativní (<10 %) nebo oboje

4) p53 mutovaný/abnormální (p53 abn)

Tabulka č.1 Rozdělení na subtypy podle výsledků molekulárního testování

Molekulární klasifikace karcinomů endometria by měla být dle aktuálních ESGO-ESTRO-ESP guidelines 2025 provedena u všech typů karcinomu endometria. Molekulární klasifikace má zásadní význam zejména u high-grade karcinomů. Vyšetření mutačního stavu POLE lze vynechat u nízkorizikového karcinomu endometria stadia I, pokud tento údaj neovlivňuje rozhodování o adjuvantní léčbě. Molekulární testování se doporučuje provádět již na materiálu získaném endometriální biopsií nebo kyretáží. Opakování vyšetření na hysterektomickém preparátu je indikováno pouze ve specifických případech, jako je nedostatečné množství nádorové tkáně, nejednoznačné či technicky limitované výsledky vyšetření biopsie nebo přítomnost další nádorové komponenty v hysterektomickém preparátu, která nebyla zachycena v původním bioptickém Karcinomy endometria vykazující znaky více molekulárních klasifikátorů by měly být zařazeny podle jejich dominantního genomového „driveru“, například podle přítomnosti patogenní mutace POLE (kombinace POLEmut s p53abn a/nebo MMRd) nebo podle deficitu mismatch repair (kombinace MMRd s p53abn).

Tabulka č. 2 Definice rizikových skupin na základě anatomického rozsahu, LVSI a molekulární klasifikace, s uvedením odpovídajících stádií dle FIGO klasifikace 2023

Tabulka č.3 Doporučení adjuvantní léčby podle rizikové skupiny dle ESGO (stadia I–IVA)

Karcinomy s mutovaným/abnormálním p53 již ve stadiu I při přítomnosti jakékoliv myometriální invaze představují high-risk nádory. Karcinosarkomy (smíšené Mullerianské maligní tumory, MMMT) se považují za high-risk endometriální karcinomy (nikoliv sarkomy).

Brachyterapie pro zvýšení lokální kontroly může být zvážena v rámci adjuvantní léčby high-risk nádorů při podstatné LVSI, při stromální invazi do děložního hrdla nebo ve stadiu IIIB-IIIC.

Pro pacientky s endometriálním karcinomem stadia III-IVA a s patogenní POLE mutací nejsou aktuálně k dispozici data, která by bezpečně podporovala vynechání adjuvantní terapie.

Benefit přidání chemoterapie k zevní radioterapii není jasný u stadií I-II clear cell karcinomu na rozdíl od serózních karcinomů.

* Ve studii PORTEC3 byly užity dva cykly konkomitantní chemoterapie (cDDP) v průběhu EBRT následované 4 cykly kombinace CBDCA/paklitaxel. Bylo prokázáno 5% prodloužení 5letého přežití ve srovnání s ramenem se samotnou radioterapií. Ve studii GOG-258 bylo užito stejné schéma konkomitantní chemoradioterapie, ale bylo aplikováno 6 cyklů následné chemoterapie CDBCA/paklitaxel se stejnými výsledky jako ve studii PORTEC3.

# Řada retrospektivních studií uvádí benefit léčby kombinující radio – a chemoterapii ve srovnání se samostatně použitou modalitou. Souhrnná analýza studií NSGO-EORTC a MANGO-ILIADE, v nichž bylo užito sekvenční radioterapie a chemoterapie (v obou možných uspořádáních), uvádí signifikantní prodloužení času do recidivy onemocnění ve srovnání se samotnou radioterapií.

Standardem adjuvantní chemoterapie je 6 cyklů CBDCA/paklitaxel v třítýdenním intervalu. Výsledky této dvojkombinace v rámci klinických studií jsou srovnatelné s trojkombinací TAP (paklitaxel/cDDP/doxorubicin). Dvojkombinace nebyla v rámci těchto studií inferiorní (neprokázala horší RR, PFS ani OS) a měla lepší profil toxicity.

16.1.2 Pokročilé a metastatické onemocnění (stadia III a IV)

Operace je doporučena v případě možnosti dosáhnout optimální cytoredukce (nulové pooperační reziduum, R0) při akceptovatelné morbiditě a kvalitě života. Ve vybraných případech může být vhodné provedení paliativních operaci ke zmírnění specifických symptomů. V rámci chirurgického výkonu mají být odstraněny pouze zvětšené lymfatické uzliny, systematická lymfadenektomie není doporučena.

Režimy chemoterapie v rámci systémové léčby jsou shodné s režimy používanými v adjuvanci. Režimem první volby je kombinace CBDCA/Paklitaxel.

Pokud není chirurgicky výkon možný, lze podat systémovou léčbu primárně. Při dobré odpovědi na systémovou léčbu lze zvážit odložený chirurgicky debulking. U pacientek s pokročilým neresekabilním onemocněním stádia III a IV nebo s rekurentním onemocněním, které nebylo léčené předchozí chemoterapií s výjimkou adjuvantní léčby, a pacientek s reziduální nemocí po provedeném operačním výkonu je indikována kombinovaná léčba chemoterapií a imunoterapií (umožní-li to celkový stav).

U serózního karcinomu a karcinosarkomu je doporučeno stanovení HER-2 a v připadě overexprese je možno zvolit terapii kombinací CBDCA/paklitaxel/trastuzumab á 3 týdny s udržovací terapií trastuzumabem do progrese onemocnění. Tato léčba nemá úhradu z veřejného zdravotního pojištění a je tedy nutné schválení RL.

Zatímco chemoterapie je indikovaná u hůře diferencovaného, rychle progredujícího, symptomatického nebo velkoobjemového onemocnění, pokud se jedná o dobře diferencovaný nádor s delším bezpříznakovým obdobím a pozitivními estrogenovými receptory (> 10 %), je metodou volby s lepší tolerancí a stejným účinkem hormonoterapie. V rámci hormonoterapie lze použít gestageny (megestrol acetát v dávce 160 mg/denně nebo medroxyprogesteron acetát v dávce 200 mg/ denně) nebo tamoxifen či inhibitory aromatáz (letrozol, anastrozol, exemestan).

Tabulka č. 4 Algoritmus volby první linie systémové léčby u pacientek s neresekabilním karcinomem endometria ve stadiu III–IV nebo s rekurencí bez předchozí systémové léčby (s výjimkou adjuvantní chemoterapie)

16.1.3 Recidivující onemocnění

Pánevní exenterace může být zvážena u pacientek s lokálně pokročilými nádory a při izolovaných centrálních recidivách po RT, u kterých lze očekávat dosažení zdravých resekčních okrajů. Kompletní resekce vzdálených oligometastáz nebo exstirpace uzlin v případě relapsu v pelvických či paraaortálních lymfatických uzlinách může být zvažována v případě, že je technicky možné dosažení nulového nádorového rezidua a s ohledem na pooperační morbiditu. V případě generalizovaných recidiv či v případech, kdy není indikována kompletní resekce, je možná kombinovaná chemoterapie a imunoterapie (pacientky nesmí být předléčené předchozí chemoterapií s výjimkou adjuvantní léčby). Dále lze u pacientek zvažovat paliativní chemoterapii, u imunoterapií nepředléčených pacientek i monoterapii checkpoint inhibitory, dále hormonoterapii, cílenou léčbu i BSC. U pacientek v odpovídajícím výkonostním stavu je vhodné časně zařadit prediktivní NGS a IHC profilování za účelem identifikace účinné cílené terapie.

Tabulka č. 5 Algoritmus pro druhou linii systémové léčby u pacientek s neresekabilním rekurentním karcinomem endometria po léčbě chemoterapií na bázi platiny

Neexistuje standard II. linie léčby cytostatiky. V těchto případech je vhodné pacientky zařadit do klinických studií nebo zahájit cílenou léčbu. Na rozhodování o další terapii mají vliv PS, historie předchozí RT na oblast pánve a rozsah diseminace onemocnění. Určitá skupina pacientek, které dosáhly kompletní odpověď na chemoterapii a relabují až po několika měsících od ukončení léčby, by mohla mít benefit z opakovaného léčení platinovým derivátem, preferenčně v kombinaci s taxanem. Pacientky, které relabují časně po iniciální terapii, mají omezené možnosti léčby. Vhodné je včasné zahájení symptomatické a podpůrné léčby.

16.1.3.1 Cílená léčba recidivujícího onemocnění

Kombinace pembrolizumabu s lenvatinibem

Kombinace je indikována k léčbě dospělých pacientek s pokročilým nebo recidivujícím karcinomem endometria s progresí onemocnění při léčbě nebo po předchozí léčbě chemoterapií obsahující platinu, které nejsou kandidátkami pro kurativní chirurgickou léčbu nebo radioterapii, kombinovaná terapie má v této indikací úhradu ze zdravotního pojištění nezávisle na defektu MMR systému (indikována pro MMRd i pMMR nádory). Vzhledem k vyšší toxicitě i nákladům léčby je kombinace vhodná zvláště pro léčbu pMMR (mismatch repair proficient) /MSS (microsatellite stability) nádorů.

preparát dávka (mg) den aplikace opakování cyklu

Pembrolizumab 200 1. à 3 týdny

Lenvatinib 20 denně

kontinuálně do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity, pembrolizumab až 24 měsíců (Study 309 – KEYNOTE-775).

Pembrolizumab

Monoterapie v léčbě dospělých pacientek s recidivujícím nebo pokročilým karcinomem endometria MMRd/MSI-H, u kterých došlo k progresi onemocnění při nebo po předchozí léčbě založené na platině v jakémkoli režimu léčby a které nejsou kandidátkami pro kurativní chirurgickou léčbu nebo radioterapii. Přímé srovnání monoterapie pembrolizumabem a kombinace pembrolizumabu a lenvatinibu ve skupině MMRd nádorů neproběhlo. Monoterapie pembrolizumabem vyžaduje schválení revizním lékařem.

* Subkutánní forma pembrolizumabu nemá k 1. 3. 2026 úhradu zo zdravotního pojištění

Dostarlimab

Monoterapie v léčbě dospělých pacientek s recidivujícím nebo pokročilým karcinomem endometria s deficientní opravou chybného párování bází (MMRd, mismatch repair deficient) či vysokou mikrosatelitovou nestabilitou (MSI-H, microsatellite instability high), u něhož došlo k progresi v průběhu nebo po předchozí léčbě režimem obsahujícím platinu. Stanovení MMRd/MSI-H musí být provedeno pomocí validované testovací metody, jako je IHC, PCR nebo NGS. Monoterapie dostarlimabem vyžaduje schválení revizním lékařem.

Trastuzumab deruxtecan- Enhertu

Monoterapie u redivujících pacientek s HER2 3+ pozitivními tumory po předchozí systémové léčbě, na základě studie DESTINY–PanTumor 02. Aplikace vyžaduje schválení RL.

16.2 Sarkomy dělohy

Děložní sarkomy zahrnují dle klasifikace WHO 2020: leiomyosarkomy, low grade endometriální stromální sarkomy, high grade endometriální stromální sarkomy, nediferencované děložní sarkomy a adenosarkomy.

Základní léčebnou modalitou je chirurgická léčba. Standardním chirurgickým výkonem je prostá extrafasciální hyste- rektomie bez morcelace s bilaterální adnexektomií. U leiomyosarkomů je možné dle věku a přání pacientky zachovat ovaria. V případě low grade ESS a sarkomů s pozitivním hormonálními receptory je ve fertilním věku vhodné zvážit bilaterální ovarektomii/adnexektomii, alternativou je farmakologická blokáda ovariální funkce. Stagingová systematická lymfadenektomie není standardní součástí výkonů, v případě nálezu zvětšených suspektních uzlin se doporučuje jejich exstirpace. Otevřená chirurgie je jednoznačně preferovaným přístupem, laparoskopický výkon je přípustný pouze při zachování integrity dělohy. Fertilitu zachovávající postupy nejsou u děložních sarkomů doporučené. U recidiv onemocnění je vhodné zvážit chirurgické resekce i opakovaně. Obecně všechny pacientky s děložními sarkomy je vhodné zařazovat do klinických studií vzhledem k vzácnosti onemocnění.

Leiomyosarkom těla děložního

Tyto sarkomy představují nejčastější sarkomy dělohy. Obecně pro 1. linii léčby LMS je indikována monoterapie doxorubicinem nebo při pokročilém, inoperabilním či recidivujícím onemocnění kombinace doxorubicin/trabectedin. Následně ve 2. linii pak lze zvážit kombinaci gemcitabin/docetaxel nebo trabectedin (pokud nebyl v 1. linii). V dalších liniích nebo při KI doxorubicinu je alternativou gem/DTIC, pazopanib, atd.

Stádium I – observace, adjuvantní CHT nebo RT není standardem léčby po adekvátním chirurgickém výkonu

Stádium II, III, IVA – po optimálním cytoredukčním výkonu zvážit adjuvantní CHT (možno i neoadjuvantní podání), adjuvantní RT při postižení cervixu, parametrií, při pozitivních resekčních okrajích nebo R1/R2

Stádium IVB – chemoterapie +/- paliativní radioterapie

Endometriální stromální sarkomy (ESS)

Low grade ESS, minimální benefit chemoterapie (ke zvážení až ve vyšších liniích léčby), základní systémovou léčbou je hormonoterapie (medroxyprogesteron acetát 200 mg/den nebo megestrol acetát 160 mg/den, inhibitory aromatázy, aGnRH, leuprolid), CAVE: tamoxifen je kontraindikován.

Stádium I – observace, adjuvantní hormonoterapie nebo radioterapie není standardem léčby po adekvátním chirurgickém výkonu, hormonoterapie pouze po morcelaci vzhledem k vysokému riziku relapsu

Stádium II, III, IVA – zvážit hormonoterapii

Stádium IVB – hormonoterapie +/- paliativní radioterapie

High grade ESS a nediferencované děložní sarkomy: doporučení pro léčbu je stejné jako doporučení pro sarkomy měkkých tkání – viz příslušná kapitola.

Stádium I – observace, adjuvantní chemoterapie nebo radioterapie není standardem léčby po adekvátním chirurgickém výkonu, chemoterapie pouze po morcelaci vzhledem k vysokému riziku relapsu

Stádium II, III, IVA – chemoterapie +/- radioterapie Stádium IVB – chemoterapie +/- paliativní radioterapie

Chemoterapie pro endometriální stromální sarkomy:

Adenosarkom

Terapie se řídí typem maligní mezenchymální komponenty.

Sledování pacientek po léčbě se řídí doporučením ČGPS ČLS JEP publikovaným 26.4.2019 (Sbírka doporučených postupů č. 7/2019).

Substituční hormonální terapie je po zvážení přínosů a rizik povolena u všech malignit ženského genitálu obecně, jedinou výjimkou je low grade endometriální stromální sarkom.

Literatura:

1. Berek JS, Matias-Guiu X, Creutzberg C, et al. FIGO staging of endometrial cancer: 2023. Int J Gynaecol Obstet. 2023 Aug;162(2):383-394. doi: 10.1002/ ijgo.14923.

2. Concin N, Matias-Guiu X, Vergote I, et al. ESGO/ESTRO/ESP guidelines for the management of patients with endometrial carcinoma. Int J Gynecol Cancer. 2021 Jan;31(1):12-39. doi: 10.1136/ijgc-2020-002230.

3. Concin N, Planchamp F, Abu-Rustum NR, et al. European Society of Gynaecological Oncology quality indicators for the surgical treatment of endometrial carcinoma. Int J Gynecol Cancer. 2021 Dec;31(12):1508-1529. doi: 10.1136/ijgc-2021-003178.

4. de Boer SM, Powell ME, Mileshkin L, et al. Adjuvant chemoradiotherapy versus radiotherapy alone in women with high-risk endometrial cancer (PORTEC-3): patterns of recurrence and post-hoc survival analysis of a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019 Sep;20(9):1273-1285. doi: 10.1016/S1470- 2045(19)30395-X.

5. Dundr P, et al., Molekulární testování u karcinomu endometria. Společné doporučení ČOS, onkogynekologické sekce ČGPS, SROBF a SČP ČLS JEP. Ceska Patol 2021; 57(3): 181–187.

6. Eskander RN, Sill MW, Beffa L, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Advanced Endometrial Cancer. N Engl J Med. 2023 Jun 8;388(23):2159-2170. doi: 10.1056/NEJMoa2302312.

7. Hogberg T, Signorelli M, de Oliveira CF, et al. Sequential adjuvant chemotherapy and radiotherapy in endometrial cancer--results from two randomised studies. Eur J Cancer. 2010 Sep;46(13):2422-31. doi: 10.1016/j.ejca.2010.06.002.

8. Makker V, Colombo N, Casado Herráez A, et al. Lenvatinib plus Pembrolizumab for Advanced Endometrial Cancer. N Engl J Med. 2022 Feb 3;386(5):437-448. doi: 10.1056/NEJMoa2108330.

9. Matei D, Filiaci V, Randall ME, et al. Adjuvant Chemotherapyplus Radiation for Locally Advanced Endometrial Cancer. NEngl JMed. 2019 Jun 13;380(24):2317- 2326. doi: 10.1056/NEJMoa1813181.

10. Mirza MR, Chase DM, Slomovitz BM, et al. Dostarlimab for Primary Advanced or Recurrent Endometrial Cancer. N Engl J Med. 2023 Jun 8;388(23):2145-2158. doi: 10.1056/NEJMoa2216334.

11. Oaknin A, Bosse TJ, Creutzberg CL, et al. Endometrial cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2022 Sep;33(9):860-877. doi: 10.1016/j.annonc.2022.05.009.

12. Oaknin A, Gilbert L, Tinker AV, et al. Safety and antitumor activity of dostarlimab in patients with advanced or recurrent DNA mismatch repair deficient/mi- crosatellite instability-high (dMMR/MSI-H) or proficient/stable (MMRp/MSS) endometrial cancer: interim results from GARNET-a phase I, single-arm study. J Immunother Cancer. 2022 Jan;10(1):e003777. doi: 10.1136/jitc-2021-003777.

13. O’Malley DM, Bariani GM, Cassier PA, et al. Pembrolizumab in Patients With Microsatellite Instability-High Advanced Endometrial Cancer: Results From the KEYNOTE-158 Study. J Clin Oncol. 2022 Mar 1;40(7):752-761. doi: 10.1200/JCO.21.01874.

14. Pautier P, Italiano A, Piperno-Neumann S, et al. Doxorubicin alone versus doxorubicin with trabectedin followed by trabectedin alone as first-line therapy for metastatic or unresectable leiomyosarcoma (LMS-04): a randomised, multicentre, open-label phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022 Aug;23(8):1044-1054. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00380-1.

15. Pecorelli S. Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium. Int J Gynaecol Obstet. 2009;105(2):103-104. doi:10.1016/j. ijgo.2009.02.012.

16. Randall ME, Filiaci V, McMeekin DS, et al. Phase III Trial: Adjuvant Pelvic Radiation Therapy Versus Vaginal Brachytherapy Plus Paclitaxel/Carboplatin in High-Intermediate and High-Risk Early Stage Endometrial Cancer. J Clin Oncol. 2019 Jul 20;37(21):1810-1818. doi: 10.1200/JCO.18.01575.

17. Ray-Coquard I, Casali PG, Croce S, et al. ESGO/EURACAN/GCIG guidelines for the management of patients with uterine sarcomas. Int J Gynecol Cancer. 2024 Oct 7;34(10):1499-1521. doi: 10.1136/ijgc-2024-005823.

18. Westin SN, Moore K, Chon HS, et al. Durvalumab Plus Carboplatin/Paclitaxel Followed by Maintenance Durvalumab With or Without Olaparib as First-Line Treatment for Advanced Endometrial Cancer: The Phase III DUO-E Trial. J Clin Oncol. 2024 Jan 20;42(3):283-299. doi: 10.1200/JCO.23.02132.

19. ESGO–ESTRO–ESP guidelines for the management of patients with endometrial carcinoma: update 2025 Nicole Concin, Xavier Matias-Guiu, David Cibula, Nicoletta Colombo, Carien L Creutzberg, Jonathan Ledermann, Mansoor Raza Mirza, Ignace Vergote, Nadeem R Abu-Rustum, Tjalling Bosse, Cyrus Chargari, Sophie Espenel, Anna Fagotti, Christina Fotopoulou, Sonia Gatius, Antonio González-Martin, Sigurd Lax, Bar Levy, Domenica Lorusso, Gabriella Macchia, Christian Marth, Philippe Morice, Ana Oaknin, Maria Rosaria Raspollini, Richard Schwameis, Jalid Sehouli, Alina Sturdza, Alexandra Taylor, Anneke Westermann, Pauline Wimberger, François Planchamp, Remi A Nout

20. Efficacy and Safety of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Expressing Solid Tumors: Primary Results From the DESTINY-PanTumor02 Phase II Trial Funda Meric-Bernstam 1, Vicky Makker 2 3, Ana Oaknin 4, Do-Youn Oh 5, Susana Banerjee 6, Antonio González-Martín 7, Kyung Hae Jung 8, Iwona Ługowska 9, Luis Manso 10, Aránzazu Manzano 11, Bohuslav Melichar 12, Salvatore Siena 13, Daniil Stroyakovskiy 14, Anitra Fielding 15, Yan Ma 16, Soham Puvvada 15, Norah Shire 15, Jung-Yun Lee 17

17. Zhoubný novotvar ovarií a tuby (C56-57)

Před zahájením onkologické léčby musí být proveden staging onemocnění. U pacientek s karcinomem vaječníku stádia I-IV je před zahájením jakékoliv léčby včetně operačního výkonu nutné konzultovat léčebný postup v rámci multidisciplinárního týmu (MDT). Pokud je indikována neoadjuvantní terapie, tak je další postup po jejím ukončení opět indikován cestou MDT, stejně jak by měl být konzultován i další postup po provedeném operačním vstupu. Konkrétní léčebný postup u pacientek s relapsem onemocněním je také nutné konzultovat v rámci MDT.

Molekulární prediktivní vyšetření u karcinomu vaječníků

Pro všechna stádia onemocnění – panelové germinální testování možných genetických dispozic. Seznam pracovišť klinické genetiky je dostupný na webu Společnosti lékařské genetiky ČLS JEP (www.slg.cz).

U pokročilého onemocnění (v případě, kdy výsledek ovlivní klinický management) – somatické mutace genů BRCA1 a BRCA2, testování HRD ( zatím není v ČR dostupný validovaný a hrazený test HRD)

Fakultativní vyšetření u pokročilého a recidivujícího onemocnění – stanovení folátového receptoru alfa (FRα), HER-2, MSI-H/dMMR/TMB-H, eventuálně NGS testování dle indikace lokálního MDT.

17.1 Epiteliální nádory

Následující doporučení odpovídají konsenzuálním guidelines ESMO-ESGO.

Chirurgický staging a chirurgická léčba by měla být prováděna s cílem optimální cytoredukce nádorových hmot. Přítomnost nádorového rezidua po chirurgické léčbě je nejvýznamnějším negativním prognostickým faktorem.

Podmínkou potencionálně kurativní chemoterapie je performance status ECOG 0, 1, 2, předpokládaná délka života více než 6 měsíců, interkurentní onemocnění umožňující dodržet kurativní dávku chemoterapie.

17.1.1 Primární léčba

17.1.1.1 Stádium lA low grade

dispenzarizace bez adjuvantní chemoterapie (za podmínek úplné stagingové operace včetně systematické pánevní a paraaortální lymfedenektomie)

17.1.1.2 Stadium lB a IC1, IC2, IC3 low grade – aplikace chemoterapie volitelná (3–6 cyklů)

paklitaxel + CBDCA (ev. alternativní režimy)

17.1.1.3 Stadium lA, IB, high grade – indikována aplikace chemoterapie (3*–6 cyklů)

paklitaxel + CBDCA (ev. alternativní režimy)

17.1.1.4 Stadium IC1, IC2 a IC3 – high grade – indikována adjuvantní chemoterapie (6 cyklů)

paklitaxel + CBDCA (ev. alternativní režimy)

* dle ESGO Gynae Cancers Algorithms – je u HGSC doporučena aplikace 6 cyklů

Neoadjuvantní chemoterapie je indikována u pacientek ve špatném celkovém stavu, u kterých není aktuálně možný rozsáhlý operační výkon a u pokročilých stádií onemocnění, u kterých je na základě zobrazovacích vyšetření malá pravděpodobnost dosažení optimálního debulkingu (žádné makroskopické reziduum nádoru na konci operačního výkonu). Rozhodnutí o operačním výkonu (interval debulking surgery – IDS) nutno zvažovat po 3, maximálně 4, cyklech.

17.1.1.5 Stadium II, III, IV bez ohledu na grade a histologický typ

Paklitaxel + CBDCA (ev. alternativní režimy), 6–9 cyklů. Ve stádiu IV nebo ve stádiu III s pooperačním reziduem nádoru větším než 1cm3 je indikováno doplnění kombinace o bevacizumab od 1. nebo 2. pooperačního cyklu (zahájení aplikace nejdříve 4 týdny po operaci), aplikace bevacizumabu do progrese onemocnění či neakceptovatelné toxicity nebo maximálně po celkovou dobu 12 měsíců. U III. stadia lze použít IP chemoterapii v případě rezidua menšího než 1 cm3 (intraperitoneální chemoterapie není vhodná u pacientek s operačními výkony na střevě v rámci primární cytoredukční operace). Tato léčba by měla být prováděna na pracovištích, která mají s tímto přístupem zkušenosti.

Tabulka č. 1 Rozhodovací algoritmus pro indikaci adjuvantní léčby u serózního karcinomu stadia I–IIA

*Ke zvážení pouze u pacientek s kompletním chirurgickým stagingem.

Data o využití hypertermické intraperitoneální chemoterapii (HIPEC) v léčbě ovariálního karcinomu zůstávají nejednoznačná. Dle aktuálního evropského doporučení ESMO/ESGO je možné zvážit použití HIPEC v rámci intervalové debulkingové operace v primární léčbě. Podmínkou by měla být zkušenost pracoviště s touto metodou a pečlivý výběr pacientek a zvažování prospěchu a rizik. V jiných klinických situacích je použití HIPEC vyhrazeno pouze pro klinické studie. Podrobně viz kapitola 39. Cytoredukční chirurgie a HIPEC.

U pacientek starších 70 let nebo ve špatném celkovém stavu či s četnými a závažnými komorbiditami má být upřednostněn kombinovaný weekly režim, event. redukce dávek před monoterapií platinovým derivátem. Kombinovaný režim s karboplatinou je standardem léčby v první linii.

17.1.2 Udržovací terapie inhibitory PARP po I. linii chemoterapie pro pokročilé onemocnění

Každá pacientka s epiteliálním ovariálním karcinomem bez ohledu na věk, histotyp a rodinnou anamnézu je indikována k vyšetření germinálních (gBRCA), optimálně i somatických (sBRCA) mutací genů BRCA1 a BRCA2.

U pacientek s pokročilým high-grade serózním nebo high-grade endometroidním karcinomem ovaria, které nemají progresi onemocnění po dokončení chemoterapie po primární nebo intervalové debulkingové operaci, je indikována udržovací léčba inhibitory PARP; volba konkrétního postupu by měla zohledňovat biologické charakteristiky nádoru, zejména mutační status genů BRCA a HRD.

Oba aktuálně dostupné PARP inhibitory (olaparib a niraparib) prokázaly účinnost u pacientek s germinální i somatickou mutací genů BRCA1/2, niraparib má k dispozici data účinnosti i v neselektované populaci pacientek. Léčbu olaparibem je nutné zahájit do 8 týdnů od ukončení chemoterapie a trvá do netolerovatelné toxicity, progrese onemocnění, nebo maximálně po dobu 2 let. Léčbu niraparibem je nutné zahájit do 12 týdnů od ukončení chemoterapie a trvá do netolerovatelné toxicity, progrese onemocnění, nebo maximálně po dobu 3 let. Oba přípravky mají mírně odlišný profil toxicity, dosud nejsou k dispozici komparativní studie obou preparátů.

17.1.2.1 Maintenance terapie olaparibem

Lynparza je indikována:

- k udržovací léčbě u nově diagnostikovaných pacientek s pokročilým (stádium FIGO III, FIGO IV) high-grade serózním či endometroidním epiteliálním karcinomem vaječníku, tuby a primárním peritoneálním tumorem, které po chemoterapii na bázi platiny dosáhly odpověď charakteru PR nebo CR. V registrační studii (SOLO1) byly pacientky léčeny tabletami olaparibu v dávce 300 mg 2× denně. Jedná se o pacientky nepředléčené bevacizumabem, ve stavu výkonnosti 0-1 dle ECOG. Léčba olaparibem je hrazena do progrese onemocnění nebo neakceptovatelné toxicity. U pacientek s přetrvávající kompletní remisí je úhrada navíc omezena vyčerpáním dvou let léčby, po dvou letech mohou v léčbě pokračovat pouze pacientky s reziduálním onemocněním (přetrvávající parciální remisí).

Lynparza v kombinaci s bevacizumabem je indikována pro:

- udržovací léčbu pacientek s pokročilým high-grade epiteliálním karcinomem vaječníků, vejcovodu nebo primárním peritoneálním karcinomem (FIGO III a IV), které dosáhly odpověď (úplnou nebo částečnou) po dokončení první linie chemoterapie na bázi platiny, a které mají potvrzený deficit homologní rekombinace (HRD) definovaný buď mutací BRCA 1, BRCA 2 a/nebo genomovou nestabilitou.

Dle aktuálních ESMO guidelines je doporučeno testování genomické nestability (HRD), neboť pomocí tohoto testu lze identifikovat podskupinu pacientek, které mají nemutovaný typ genu BRCA, avšak mohou mít prospěch z léčby inhibitorem PARP. Nemocné s pozitivitou HRD a objektivní odpovědí na prvoliniovou chemoterapii na bázi platiny s bevacizumabem nebo bez něj by měly podstoupit udržovací léčbu inhibitorem PARP, a to buď olaparibem v kombinaci s bevacizumabem (pokud byl podáván zároveň s chemoterapií v 1. linii) nebo niraparibem v monoterapii.

* V současnosti v ČR není k dispozici plošně dostupný, ze zdravotního pojištění hrazený, validovaný test pro stanovení HRD.

** V ČR není bevacizumab v dávce 15 mg/kg v kombinaci s olaparibem (studie PAOLA-1) v této indikaci hrazený ze zdravotního pojištění, v případě indikace je nutné schválení úhrady RL.

17.1.2.2 Maintenance terapie niraparibem

Přípravek Zejula je indikován bez ohledu na mutační statut (tzn. i u gBRCA nebo sBRCA negativních pacientek); jako monoterapie k udržovací léčbě dospělých pacientek s pokročilým high-grade serózním či endometroidním epiteliálním karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo primárním karcinomem peritonea (stadia FIGO III a IV), které odpovídají (úplná nebo částečná odpověď) po dokončení první linie chemoterapie založené na platině. Jedná se o pacientky nepředléčené bevacizumabem ve výkonnostním stavu PS 0-1. Udržovací terapie by měla být zahájena do 12 týdnů od poslední aplikace chemoterapie. Terapie je hrazena do progrese onemocnění nebo neakceptovatelné toxicity a maximální délka terapie jsou 3 roky (36 měsíců).

17.1.3 Chemoterapie jako součást léčby recidivujícího a progredujícího onemocnění

17.1.3.1 Pacientky, u nichž není předpoklad odpovědi na léčbu platinovým derivátem

Zpravidla pacientky, u nichž je recidiva nebo progrese onemocnění diagnostikována v kratším časovém odstupu od předchozí linie s platinovým derivátem, nejčastěji v intervalu kratším než 6 měsíců, nebo pacientky progredující na léčbě platinovým derivátem. Ve II. a dalších linií lze doporučit léčbu monoterapií nebo kombinaci s bevacizumabem. Chirurgický vstup má pouze paliativní záměr – např. ileózní stav, atd. V této skupině pacientek lze předpokládat přibližně stejnou pravděpodobnost odpovědi na chemoterapii u všech používaných agens. U vybraných pacientek lze očekávat největší benefit při kombinaci s bevacizumabem. Bevacizumab lze kombinovat s paklitaxelem, topotekanem nebo pegylovaným liposomálním doxorubicinem, nejvhodnější je kombinace s paklitaxelem. Bevacizumab je v této indikaci hrazen pacientkám, které nebyly léčeny více než dvěma předchozími liniemi chemoterapie (registrační studie AURELIA).

Na základě výsledků studie fáze 3 MIRASOL (IMGN853-0416) byl registrován přípravek mirvetuximab soravtansin, který je indikován k léčbě pacientek s high-grade serózním epiteliálním karcinomem ovaria, tubárním karcinomem nebo primárním karcinomem peritonea s pozitivitou folátového receptoru alfa (FRα) a rezistencí k léčbě na bázi platiny, které podstoupily jeden až tři předchozí režimy systémové léčby. Podmínkou podání přípravku je pozitivita folátového receptoru v nádoru definovaná jako ≥ 75 % životaschopných nádorových buněk s prokázaným středně silným (2+) a/nebo silným (3+) barvením membrány pomocí imunohistochemie. Mirvetuximab soravtansin představuje preferovanou léčbu u pacientek s FRα-pozitivním platinum-rezistentním onemocněním, pokud jsou splněna indikační kritéria.

Doporučené režimy u pacientek předléčených bevacizumabem, nebo režimy vyšších linií

A/ gemcitabine 800 mg/m2 i.v. v týdenním režimu (weekly)

B/ etoposide 50 mg/m2 p.o. 10–14 dnů se 14 denní pauzou (perorální etoposid není t.č. v ČR dostupný)

C/ pegylovaný liposomální doxorubicin 50 mg/m2 i.v. (interval 28 dnů)

D/ doxorubicin 50 mg/m2 i.v. (interval 28 dnů)

E/ docetaxel 100 mg/m2 i.v. (interval 21 dnů)

F/ paklitaxel 80 mg/m2 i.v. v týdenním režimu (weekly)

G/ topotecan 1,5 mg/m2 i.v. 1.–5. den (interval 28 dnů)

17.1.3.2 Pacientky, u nichž je předpoklad odpovědi na léčbu platinovým derivátem

Zpravidla pacientky, u nichž je diagnostikována recidiva/progrese onemocnění po době delší než 6 měsíců od ukončení předchozí linie chemoterapie s platinovým derivátem. Sekundární debulking je doporučovaný při relapsu onemocnění minimálně po 6 měsících od primární léčby (1. recidiva onemocnění), preferovaným postupem je však provedení debulkingu v případě progrese po 12 a více měsících. Prospektivní randomizovaná studie fáze III (AGO DESKTOP III/ENGOT ov20) prokázala benefit sekundárního debulkingu při dosažení nulového pooperačního rezidua (prodloužení PFS i OS). Nejvhodnější k operaci je solitární recidiva u pacientek v dobrém celkovém stavu. Pozitivní tzv. AGO skóre (ECOG PS 0, ascites ≤ 500 ml, R0 při primární operaci) predikuje dosažení nulového nádorového rezidua s pravděpodobností až 75 % (záleží na zkušenosti pracoviště). U žen s dobrým výkonnostním stavem a/nebo chirurgicky odstraněnou recidivou je chemoterapie potencionálně kurativní. Chemoterapie má potenciál dosažení dlouhodobé remise.

Při rozhodování o typu chemoterapie je nutno zvažovat kvalitu života s ohledem na další toxicitu léčby. Kombinovaná chemoterapie založená na platinovém derivátu v této skupině dosahuje lepších výsledků než monoterapie. Preferovaným režimem je na základě prospektivních randomizovaných studií fáze III kombinace CBDCA + pegylovaný liposomalní doxorubicin (CALYPSO) + bevacizumab (AGO-OVAR2.21/ENGOT ov-18). U pacientek dosud neléčených antiangiogenní léčbou je možná kombinace karboplatina/gemcitabin/bevacizumab.

Možné kombinace cytostatik jsou založeny na kombinaci s platinovým derivátem, 6 až 8 cyklů. U vybraných pacientek s recidivujícím onemocněním a TFI <6 měsíců může být znovu zvažován i platinový derivát („platinum based re-challenge“), pokud není známa kontraindikace nebo pacientka nemá refrakterní, rezistentní onemocnění (progrese během nebo časná symptomatická progrese po jejím ukončení).

17.1.4 Udržovací terapie PARP inhibitory u relabujícího onemocnění

17.1.4.1 Maintenance terapie olaparibem

Přípravek Lynparza je indikován:

– v monoterapii k udržovací léčbě dospělých pacientek s relabujícím high grade serózním epiteliálním karcinomem vaječníku, vejcovodu, nebo primárně peritoneálním tumorem ve II. a vyšší linii s mutací BRCA (zárodečnou a/nebo somatickou) citlivým na léčbu platinou, u nichž došlo k relapsu onemocnění a které odpovídají (úplně nebo částečně) na chemoterapii založenou na platině. Přípravek Lynparza je hrazen z veřejného zdravotního pojištění. Léčba olaparibem má být zahájena nejpozději 8 týdnu po podání poslední série chemoterapie s platinovým derivátem.

17.1.4.2 Maintenance terapie niraparibem

jako monoterapie k udržovací léčbě dospělých pacientek s rekurentním na léčbu platinou senzitivním high-grade serózním epiteliálním karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo primárním karcinomem peritonea, které odpovídají (úplná nebo částečná odpověď) na chemoterapii založenou na platině.

Finální analýza dat registrační studie NOVA však neuvádí benefit OS ve skupině pacientek bez defektu homologní rekombinace (resp. bez mutací genů BRCA1 a BRCA2). Na základě těchto dat doporučila FDA stáhnout indikaci pro wtBRCA pacientky. V evropské registraci a SPC však tato indikace zůstává. Udržovací léčbu niraparibem v této indikaci u wtBRCA pacientek je tak třeba volit s ohledem na očekávaný benefit a případné schválení úhrady.

* V ČR není niraparib v této indikaci hrazený ze zdravotního pojištění, v případě indikace je nutné schválení RL.

Poznámka: Germinální mutace jsou testovány ČIA akreditovanými molekulárně-genetickými laboratořemi, somatické mutace jsou testovány Patologickou společností vybranými referenčními laboratořemi.

Tabulka č. 2: Rozhodovací algoritmus o volbě udržovací léčby u HG serózního nebo endometroidního karcinomu ovaria stadia III–IV

*Tyto indikace podléhají schválení RL.

*EOC—epithelial ovarian cancer, FTC – fallopian tube cancer, PPC – primary peritoneal cancer

17.2 Ostatní epiteliální ovariální ZN

17.2.1 Chemoterapie jako součást primární léčby

Po chirurgické léčbě neepiteliálních ovariálních ZN nutno považovat primární chemoterapii za kurativní. Následující doporučení odpovídají konsenzuálním doporučením ESMO-ESGO.

17.2.1.1 Clear cell karcinomy ovaria

Po kompletním chirurgickém stagingu či radikální operaci je další terapie shodná s high grade epiteliálními karcinomy ovaria.

Tabulka č. 3: Rozhodovací algoritmus pro indikaci adjuvantní léčby u clear cell karcinomu stadia I–IIA

*Ke zvážení pouze u pacientek s kompletním chirurgickým stagingem.

17.2.1.2 Karcinosarkom (Maligní smíšený Mulleriánský tumor)

Po kompletním chirurgickém stagingu či radikální operaci je další systémová léčba shodná s high-grade epiteliálními karcinomy ovaria, preferenčně režimem karboplatina + paklitaxel.

17.2.1.3 Mucinózní karcinom

U tohoto karcinomu by mělo být v rámci stagingových vyšetření provedeno došetření GIT-u (GFS, koloskopie) a stanovení hladiny CEA. Základem systémové léčby zůstává chemoterapie platinovým derivátem v kombinaci s taxanem; u vybraných pacientek, zejména při pokročilém anebo recidivujícím onemocnění, lze zvážit i chemoterapii gastrointestinálními režimy (FOLFOX, XELOX).

Tabulka č. 4: Rozhodovací algoritmus pro indikaci adjuvantní léčby u mucinózního karcinomu stadia I–IIA

*Ke zvážení pouze u pacientek s kompletním chirurgickým stagingem.

17.2.1.4 Low grade serózní /endometroidní karcinom

U této histologie lze kromě chemoterapie, která je shodná s režimy používanými u high-grade ovariálních karcinomů, zvážit v případě low grade karcinomů i hormonoterapii – inhibitory aromatázy (anastrozol, letrozol, exemestan), leuproid acetátem či tamoxifenem.

V neoadjuvantní léčbě low grade serózního karcinomu a v případě pooperačního rezidua u pokročilých stádií low grade serózního karcinomu je vhodné zvážit zařazení bevacizumabu do léčby.

Pro pacientky s recidivujícím progredujícím low grade serózním karcinomem je po selhání chemoterapie na bázi platiny účinný MEK inhibitor trametinib (v dávce 2 mg p.o./24 hod).

V ČR nemá t. č. úhradu.

Tabulka č. 5:

*Ke zvážení pouze u pacientek s kompletním chirurgickým stagingem.

17.3. Neepiteliální ovariální ZN

17.3.1.1 Germinální ZN

Management terapie dysgerminomu

Tabulka č. 6

Aktivní sledování viz tab. č. 13

Management terapie nezralého teratomu

Tabulka č. 7

Aktivní sledování viz tab.č. 13

Adjuvantní chemoterapie ve stádiu IA grade 2 a 3 a ve stádiu IB a IC zůstává kontroverzní.

Management tumoru ze žloutkového váčku

Tabulka č. 8

Aktivní sledování viz tab. č. 13

U yolk sac tumorů ve stádiu IA - IB lze zvážit aktivní sledování v případě kompletního stagingu a při negativních pooperačních tumorových markerech (hladina AFP), ale tento přístup není univerzálně akceptovaný a je nutné ho diskutovat s pacientkou.

Nejčastěji používanou kombinovanou chemoterapií u germinálních tumorů je 5denní BEP.

Neexistuje standardní doporučení pro rekurentní onemocnění, zejména „salvage“ terapii. Lze zvážit léčbu jako u testikulárních a/nebo extragonadálních germinálních nádorů [režimy na bázi cisplatiny, ifosfamidu, paklitaxelu: VeIP (vinblastin, IFO, DDP), TIP (paklitaxel, IFO, DDP), VAC (vinkristin, daktinomycin, cyklofosfamid), paklitaxel/gemcitabin, paklitaxel/CBDCA, docetaxel/CBDCA, paklitaxel/IFO]. Pacientky s platina-refrakterním a rezistentním onemocněním mají při recidivě horší prognózu.

17.3.1.2. Nádory ze zárodečných pruhů a stromatu gonád

Management granulosa cell tumorů

Tabulka č. 9

Aktivní sledování viz tab. č. 13

Nejčastěji používané režimy:

• BEP (cisplatina, etoposid, bleomycin), EP (cisplatina, etoposid)

• Paklitaxel/CBDCA (akceptovatelná alternativa režimu BEP/EP)

• CAP (cyklofosfamid, doxorubicin, cisplatina) nebo

• Platinový derivát v monoterapii

Bleomycin by neměl být aplikovaný u pacientek starších 40 let nebo u těch, které mají již existující plicní onemocnění.

Další alternativní režimy :

• BIP (cisplatina, ifosfamid, bleomycin)

• Paklitaxel / IFO, paklitaxel / gemcitabin

V této indikaci lze v případě recidivy onemocnění u pacientek zvážit i hormonoterapii IA (letrozol, anastrozol), tamoxifen, leuprolin acetát (GnRH analog). V rámci klinických studií je popisovaný i efekt bevacizumabu.

Poznámka: cisplatinu lze v kombinacích nahradit CBDCA v odpovídající dávce.

Management tumorů ovaria z Leydigových a Sertoliho buněk

Tabulka č. 10

Management malobuněčného karcinomu ovaria hyperkalcemického typu

Tabulka č. 11

U pacientek, které dosáhly CR po operaci a/nebo chemoterapii je autologní transplantace podpořená high dose chemoterapií spojená s lepším přežíváním. Režimy používané u relabujícího onemocnění zahrnují cyclofosfamid/doxorubicin/vincristin a studie potvrdily i aktivitu CBDCA, paklitaxelu a topotecanu. Aktuálně se v rámci terapie používají i PD-L1 inhibitory v kombinaci s chemoterapií. Protože se jedná o raritní diagnózu a informace o terapii pacientek jsou velice omezené, lze také použít protokol francouzských autorů z Centre Léon Bérard Lyon (Francie) pod vedením profesorky Isabelle Ray-Coquard PhD.

Tabulka č. 12

Pautier P, et al.. Results of a prospective dose-intensive regimen in 27 patients with small cell carcinoma of the ovary of the hypercalcemic type. Ann Oncol. 2007 Dec;18(12):1985-9. doi: 10.1093/annonc/mdm376. Epub 2007 Aug 30. PMID: 17761699

Aktivní sledování

Tabulka č. 13

klinické vyšetření

transvaginální UZ

nádorové markery

RTG hrudníku

CT hrudníku, břicha a pánve

1. rok

à 1 měsíc

à 2 měsíce

à 2 týdny
(prvních 6 měsíců)
poté à 1 měsíc

à 2 měsíce

1. měsíc
3. měsíc
12. měsíc

2. rok

à 2 měsíce

à 4 měsíce

à 2 měsíce

à 4 měsíce

3. rok

à 3 měsíce

à 6 měsíců

à 3 měsíce

à 6 měsíců

4. rok

à 4 měsíce

à 4 měsíce

à 8 měsíců

5.–10. rok

à 6 měsíců

à 6 měsíců

à 12 měsíců

Literatura:

1. Colombo N et al. ESMO-ESGO consensus conference recommendations on ovarian cancer: pathology and molecular biology, early and advanced stages, borderline tumours and recurrent disease. Annals of Oncology 2019; 30:672-705.

2. European Society of Gynaecological Oncology (ESGO). ESGO Guidelines for the Management of Tubo-ovarian Carcinoma – Update 2026. ESGO, 2026 (not yet published).

3. Du Bois A et al. Randomized phase III study to evaluate the impact of secondary cytoreductive surgery in recurrent ovarian cancer: Final analysis of AGO DESKTOP III/ENGOT-ov20. J Clin Oncol. 2020;38 (15_suppl):6000.

4. Pfisterer et al. HYPERLINK “https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32305099/” Bevacizumab and platinum-based combinations for recurrent ovarian cancer: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020 May;21(5):699-709.

5. Wagner U et al. Final overall survival results of phase III GCIG CALYPSO trial of pegylated liposomal doxorubicin and carboplatin vs paclitaxel and carbo- platin in platinum-sensitive ovarian cancer patients

6. Burger RA et al. Incorporation of Bevacizumab in the Primary Treatment of Ovarian Cancer. N Engl J Med 2011; 365: 2473-83.

7. Peren TJ et al. Phase 3 Trial of Bevacizumab in Ovarian Cancer. N Engl J Med 2011; 365: 2484-96.3. Aghajanian C, et al. OCEANS: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab in patients with platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer. J Clin Oncol. 2012 Jun 10;30(17):2039-45. (OCEANS).

8. Parmar MK, Ledermann JA, Colombo N, et al. Paclitaxel plus platinum-based chemotherapy versus conventional platinum-based chemotherapy in women with relapsed ovarian cancer: the ICON4/AGO-OVAR-2.2 trial. Lancet 2003;361:2099-2106.

9. Katsumata N, Yasuda M, Takahashi F, et al. Dose-dense paclitaxel once a week in combination with carboplatin every 3 weeks for advanced ovarian cancer: a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2009;374:1331-1338.

10. Strauss HG, Henze A, Teichmann A, et al. Phase II trial of docetaxel and carboplatin in recurrent platinum-sensitive ovarian, peritoneal and tubal cancer. Gynecol Oncol 2007;104:612-616.

11. Pfisterer J, Plante M, Vergote I, et al. Gemcitabine plus carboplatin compared with carboplatin in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer: an intergroup trial of the AGO-OVAR, the NCIC CTG, and the EORTC GCG. J Clin Oncol 2006;24:4699-4707.

12. Pujade-Lauraine E, Wagner U, Aavall-Lundqvist E, et al. Pegylated liposomal doxorubicin and carboplatin compared with paclitaxel and carboplatin for patients with platinum-sensitive ovarian cancer in late relapse. J Clin Oncol 2010;28:3323-3329.

13. Rose PG. Gemcitabine reverses platinum resistance in platinum-resistant ovarian and peritoneal carcinoma. Int J Gynecol Cancer 2005;15:18-22.

14. Rose PG, Blessing JA, Ball HG, et al. A phase II study of docetaxel in paclitaxel-resistant ovarian and peritoneal carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2003;88:130-135.

15. Rose PG, Blessing JA, Mayer AR, Homesley HD. Prolonged oral etoposide as second-line therapy for platinum-resistant and platinum-sensitive ovarian car- cinoma: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 1998;16:405-410.

16. Mutch DG, Orlando M, Goss T, et al. Randomized phase III trial of gemcitabine compared with pegylated liposomal doxorubicin in patients with plati- num-resistant ovarian cancer. J Clin Oncol 2007;25:2811-2818.

17. Ferrandina G, Ludovisi M, Lorusso D, et al. Phase III trial of gemcitabine compared with pegylated liposomal doxorubicin in progressive or recurrent ovarian cancer. J Clin Oncol 2008;26:890-896.

18. Markman M, Blessing J, Rubin SC, et al. Phase II trial of weekly paclitaxel (80 mg/m) in platinum and paclitaxel-resistant ovarian and primary peritoneal cancers: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2006;101:436-440.

19. Gordon AN, Tonda M, Sun S, Rackoff W. Long-term survival advantage for women treated with pegylated liposomal doxorubicin compared with topotecan in a phase 3 randomized study of recurrent and refractory epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 2004;95:1-8.

20. Sehouli J, Stengel D, Harter P, et al. Topotecan weekly versus conventional 5-day schedule in patients with platinum-resistant ovarian cancer: A randomized multicenter phase II trial of the North-Eastern German Society of Gynecological Oncology Ovarian Cancer Study Group. J Clin Oncol 2011;29:242-248.

21. Vergote I, González-Martín A, Ray-Coquard I, et al; European experts’ consensus group. European experts consensus: BRCA/homologous recombination deficiency testing in first-line ovarian cancer. Ann Oncol. 2021 Dec 1:S0923-7534(21)04828-6. doi: 10.1016/j.annonc.2021.11.013. Epub ahead of print. PMID: 34861371.

22. Colombo N, Ledermann JA; ESMO Guidelines Committee. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org. Updated treatment recommendations for newly diagnosed epithelial ovarian carcinoma from the ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2021 Oct;32(10):1300-1303. doi: 10.1016/j.an- nonc.2021.07.004. Epub 2021 Jul 21. PMID: 34293462.

23. Schwameis R, Chiva L, Harter P. There is no role for hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) in ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer. 2022 Apr 4;32(4):578. doi: 10.1136/ijgc-2022-003348. PMID: 35121632.

24. NCCN Guidelines, version 1.2023

25. Baert T, Ferrero A, Sehouli J, O‘Donnell DM, González-Martín A, Joly F, van der Velden J, Blecharz P, Tan DSP, Querleu D, Colombo N, du Bois A, Ledermann JA. The systemic treatment of recurrent ovarian cancer revisited. Ann Oncol. 2021 Jun;32(6):710-725. doi: 10.1016/j.annonc.2021.02.015. Epub 2021 Mar 3. PMID: 33675937.

26. Miller RE, Leary A, Scott CL, Serra V, Lord CJ, Bowtell D, Chang DK, Garsed DW, Jonkers J, Ledermann JA, Nik-Zainal S, Ray-Coquard I, Shah SP, Matias-Guiu X, Swisher EM, Yates LR. ESMO recommendations on predictive biomarker testing for homologous recombination deficiency and PARP inhibitor benefit in ovarian cancer. Ann Oncol. 2020 Dec;31(12):1606-1622. doi: 10.1016/j.annonc.2020.08.2102. Epub 2020 Sep 28. PMID: 33004253.

27. Gershenson DM, Miller A, Brady WE, Paul J, Carty K, Rodgers W, Millan D, Coleman RL, Moore KN, Banerjee S, Connolly K, Secord AA, O‘Malley DM, Dorigo O, Gaillard S, Gabra H, Slomovitz B, Hanjani P, Farley J, Churchman M, Ewing A, Hollis RL, Herrington CS, Huang HQ, Wenzel L, Gourley C. Trametinib versus standard of care in patients with recurrent low-grade serous ovarian cancer (GOG 281/LOGS): an international, randomised, open-label, multicentre, phase 2/3 trial. Lancet. 2022 Feb 5;399(10324):541-553. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02175-9. PMID: 35123694; PMCID: PMC8819271.

28. Moore KN, Angelergues A, Konecny GE, García Y, Banerjee S, Lorusso D, Lee JY, Moroney JW, Colombo N, Roszak A, Tromp J, Myers T, Lee JW, Beiner M, Cos- grove CM, Cibula D, Martin LP, Sabatier R, Buscema J, Estévez-García P, Coffman L, Nicum S, Duska LR, Pignata S, Gálvez F, Wang Y, Method M, Berkenblit A, Bello Roufai D, Van Gorp T; Gynecologic Oncology Group Partners and the European Network of Gynaecological Oncological Trial Groups. Mirvetuxi- mab Soravtansine in FRα-Positive, Platinum-Resistant Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2023 Dec 7;389(23):2162-2174. doi: 10.1056/NEJMoa2309169. PMID: 38055253.

29. Monk BJ, Barretina-Ginesta MP, Pothuri B, Vergote I, Graybill W, Mirza MR, McCormick CC, Lorusso D, Moore RG, Freyer G, O’Cearbhaill RE, Heitz F, O’Mal- ley DM, Redondo A, Shahin MS, Vulsteke C, Bradley WH, Haslund CA, Chase DM, Pisano C, Holman LL, Pérez MJR, DiSilvestro P, Gaba L, Herzog TJ, Bru- chim I, Compton N, Shtessel L, Malinowska IA, González-Martín A. Niraparib first-line maintenance therapy in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer: final overall survival results from the PRIMA/ENGOT-OV26/GOG-3012 trial. Ann Oncol. 2024 Nov;35(11):981-992. doi: 10.1016/j.an- nonc.2024.08.2241. Epub 2024 Sep 14. PMID: 39284381.

30. DiSilvestro P, Banerjee S, Colombo N, Scambia G, Kim BG, Oaknin A, Friedlander M, Lisyanskaya A, Floquet A, Leary A, Sonke GS, Gourley C, Oza A, González- Martín A, Aghajanian C, Bradley W, Mathews C, Liu J, McNamara J, Lowe ES, Ah-See ML, Moore KN; SOLO1 Investigators. Overall Survival With Maintenance Olaparib at a 7-Year Follow-Up in Patients With Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer and a BRCA Mutation: The SOLO1/GOG 3004 Trial. J Clin Oncol. 2023 Jan 20;41(3):609-617. doi: 10.1200/JCO.22.01549. Epub 2022 Sep 9. PMID: 36082969; PMCID: PMC9870219.

31. Ray-Coquard I, Morice P, Lorusso D, Prat J, Oaknin A, Pautier P, Colombo N; ESMO Guidelines Committee. Non-epithelial ovarian cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2018 Oct 1;29(Suppl 4):iv1-iv18. doi: 10.1093/annonc/mdy001. PMID: 29697741.

18. Gestační trofoblastická nemoc (C58)

Diagnostika a monitorování hCG u premaligních forem probíhá na jednotlivých gynekologických pracovištích dle doporučení Onkogynekologické sekce ČGPS. Perzistence nebo vzestup hCG po evakuaci premaligních forem a léčba a sledování pacientek s maligními formami GTN probíhá v centrech specializovaných na tuto diagnózu – Gynekologicko-porodnická klinika, FNKV Praha, 3. LF a Ústav péče o matku a dítě, Praha – Podolí.

18.1. Premaligní formy GTN – mola hydatidosa partialis, mola hydatidosa completa,
mola invasiva (proliferans, destruens).

Standardní léčbou je evakuace děložní dutiny (chirurgický výkon). Následuje monitorování hladiny hCG.

Chemoterapie není standardní součástí primární léčby. Perzistence hCG, vzestup hCG vyžadují okamžitou konzultaci a referování do specializovaných center.

18.2 Maligní formy GTN – PTN (perzistující trofoblastická nemoc), choriokarcinom, PSTT/ETT (placental site trophoblastic tumor/epitheloid trophoblastic tumor)

Základní léčebnou modalitou je chemoterapie. Chemoterapie jako součást primární i sekundární léčby je vždy kurativní. Terapie indikována na základě zhodnocení rizikových faktorů (FIGO2018, scoring system for GTN).

Operační výkon je indikován výjimečně (rezistence k chemoterapii – PSTT/ETT, komplikace).

18.2.1 Low-risk skupina pacientek (0-6 dle FIGO2018)

Monoterapie – aktinomycin D, metotrexát, MTX/FA (rescue leukovorin)

18.2.2 High-risk skupina pacientek (≥7 dle FIGO2018), rezistentní pacientky

Kombinovaná terapie, možné následující režimy:

• EMA-MO – etoposid, metotrexát*, aktinomycin D – metotrexát, vincristin.

• EMA-CO – etoposid, metotrexát*, aktinomycin D – CFA, vincristin.

• MAC – MTX, aktinomycin D, CFA,

* Dávka MTX dle skóre (300 mg – 1000 mg) + leukovorin.

18.2.3. Ultra high – risk skupina (>12 bodů)

Indukční chemo EP (etoposid, cisplatina).

Následují high dose MTX režimy:

• EMA – CO (etoposid, HD MTX, aktinomycin D – CFA)

• EMA – PE (etoposid, HD MTX, aktinomycin D – Cisplatina, etoposid).

18.2.4 Rezistentní onemocnění

Progrese onemocnění po 1. linii asi u 20 % pacientek s high-risk GTN.

Salvage terapií dosahováno remise asi u 75–80 %, salvage chirurgie, radioterapie součástí managementu.

Užívané režimy:

• EMA – PE (etoposid, HD MTX, aktinomycin D – Cisplatina, etoposid).

• TP/TE paklitaxel+cisplatina/ paklitaxel+etoposid.

BEP ev. experimentální režimy včetně imunoterapie. Imunoterapie (Pembrolizumab) prokázala dobrý efekt u selhání primární léčby i chemorezistentních onemocnění. Stále je ale experimentálním postupem u rezistentních onemocnění (6,7).

18.2.5 PSTT/ETT

Chemorezistentní varianty GTN – vždy nutno zvažovat dle parity, lokalizace ložiska možnost chirurgického debulkingu jako první možnost léčby. U PSTT je indikována pánevní lymfadenektomie a kombinovaná chemoterapie – EP/EMA nebo TE/TP. Při residuálním onemocnění možno volit chirurgický výkon bez ohledu na fertilitu. Při positivitě PD-L1 v nádorové tkáni a perzistenci hCG je indikována konsolidační terapie Pembrolizumabem na 6 měsíců (6,7).

Literatura:

1. SECKL, M. J., N. J. SEBIRE, R. A. FISHER, F. GOLFIER, L. MASSUGER, C. SESSA a On behalf of the ESMO Guidelines Working GROUP. Gestational trophoblastic dis- ease: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology. 2013, vol. 24, suppl 6, vi39-vi50. DOI: 10.1093/annonc/ mdt345.

2. Ngan HYS, Seckl MJ, Berkowitz RS, Xiang Y, Golfier F, Sekharan PK, et al. FIGO cancer report 2018. Update on the diagnosis and management of gestational trophoblastic disease. Int J Gynecol Obstet 2018;143:79–85. Doi: 10.1002/ijgo.12615

3. Soper TJ.. Gestational Trophoblastic Disease: Current Evaluation and Management. Obstet Gynecol, 2021 Feb 1;137(2):355-370. doi: 10.1097/AOG.0000000000004240.

4. Ghorani E. Pembrolizumab is effective for drug-resistant gestational trophoblastic neoplasia. Lancet. 2017;390(10110):2343–2345. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32894-5

5. Angiolo G., Silvestro C., Guerrieri M.E., Damiano A.G. Placental site trophoblastic tumor and epithelioid trophoblastic tumor: Clinical and pathological features, prognostic variables and treatment strategy. Gynecol. Oncol. 2019;153(3):684–693. doi: 10.1016/j.ygyno.2019.03.011.

6. Lok, C.; van Trommel, N.; Massuger, L.; Golfier, F.; Seckl, M. Practical clinical guidelines of the EOTTD for treatment and referral of gestational trophoblastic disease. Eur. J. Cancer 2020, 130, 228–240. [Google Scholar] [CrossRef]

7. Abu-Rustum, N.R.; Yashar, C.M.; Bradley, K.; Brooks, R.; Campos, S.M.; Chino, J.; Chon, H.S.; Cohn, D.; Chu, C.; Cohn, D.; et al. Gestational Trophoblastic Neoplasia, Version 1.2022, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Online to NCCN.org. Available online: https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1489 (accessed on 20 May 2022).

Doporučení pro sledování onkogynekologických pacientek

Obecná doporučení:

1. Pacientky musí být pečlivě informovány o klinických příznacích recidivy a komplikacích předchozí onkologické léčby.

2. Spolupráce s registrujícím gynekologem zůstává nepřerušena během péče v onkogynekologickém centru.

3. Předání zpět do plné péče registrujícímu gynekologovi je možné podle posouzení individuálního rizika recidivy.

4. Mamografický screening zajišťuje praktický lékař nebo registrující gynekolog.

5. Screening kolorektálního karcinomu zajišťuje praktický lékař nebo registrující gynekolog.

6. Běžná gynekologická péče je zajišťována podle doporučení ČGPS registrujícím gynekologem.

7. U pacientek po fertilitu šetřící léčbě gynekologických malignit je těhotenství doporučeno nejdříve za 6 měsíců od ukončení chemoterapie nebo od operační léčby.

8. ERT/HRT není po léčbě jakéhokoliv gynekologického nádoru kontraindikována s výjimkou EST (endometriálního stromálního sarkomu).

9. Doporučení pro sledování je možné individualizovat s ohledem na prognostické faktory, léčebnou modalitu a riziko či přítomnost nežádoucích účinků léčby, včetně dřívějšího předání do péče registrujícího gynekologa.

10. Vyšetření, jejichž rutinní provádění není níže doporučeno (např. cytologie, sérové tumorové markery, další zobrazovací vyšetření) nebo nejsou doporučena ošetřujícím onkologynekologem či onkologem, jsou nadbytečná a neměla by se provádět.

11. U pacientek léčených primárně operační léčbou je hlavním dispenzarizujícím pracovištěm onkogynekologické centrum. U žen s adjuvantní pooperační radioterapií konzultačně radioterapeut dle managementu jednotlivých onkogynekologických center. U pacientek léčených primární (chemo) radioterapií je hlavním dispenzárním pracovištěm oddělení radiační onkologie, konzultačně abnormální nálezy onkogynekologické centrum, expertní kolposkopie.

12. Při podezření na recidivu onemocnění je pacientka neprodleně referována na pracoviště, kde probíhá nebo probíhala dispenzarizace.

Pozn.: Expertní UZ vyšetření provádí lékař v onkogynekologickém centru s erudicí ve vyšetřování pacientek se zhoubnými gynekologickými nádory.

Karcinom zevních rodidel – vulvy (C51)

1.–2. rok – možno ve spolupráci s registrujícím gynekologem

– à 3–4 měsíce

– Gynekologické vyšetření + vulvoskopie

3.–5. rok – možno ve spolupráci s registrujícím gynekologem

– à 6 měsíců

– Gynekologické vyšetření

– Dále dle charakteru kožních změn interval 6–12 měsíců.

Karcinom děložního hrdla (C53)

Po radikální chirurgické léčbě (hysterektomie či radikální hysterektomie)

1. a 2. rok – možno ve spolupráci s registrujícím gynekologem

– à 3–6 měs.

– Gynekologické vyšetření včetně kolposkopie pochvy

– UZ ledvin během 1. roku sledování

– Stěr z pochvy na cytologii neprovádět!

3.–5. rok – možno ve spolupráci s registrujícím gynekologem

– à 6–12 měs

– Gynekologické vyšetření

Po primární (chemo)radioterapii

• U pacientek po primární (chemo)radioterapii sledování na oddělení radiační onkologie, abnormální nálezy konziliárně onkogynekologické centrum.

• U lokálně pokročilých nádorů ke zhodnocení efektu léčby zobrazovací vyšetření nejdříve za 3 měsíce po skončení RT

• Stěr z pochvy na cytologii neprovádět!

Po fertilitu šetřící léčbě

1. a 2. rok

– à 3 měs.

– Gynekologické vyšetření + kolposkopie + cytologie

– HPV test nejdříve za 6 měsíců, při negativitě kontrolní HPV za 24 měsíců, při negativitě obou odběrů dále à 3–5 let

– Expertní UZ či MRI pánve za 6–12 měsíců

3.–5. rok – možno ve spolupráci s registrujícím gynekologem

– à 6–12 měs.

– Gynekologické vyšetření

– HPV test každých 3–5 let (viz výše)

Karcinom endometria (C54)

Po hysterektomii:

1.–2. rok – možno ve spolupráci s registrujícím gynekologem

– à 3–6 měsíců

– Gynekologické vyšetření

3.–5. rok – možno ve spolupráci s registrujícím gynekologem

– à 6–12 měsíců

– Gynekologické vyšetření

Po fertlitu šetřící léčbě:

Kontrola efektu po 6 měsících léčby:

• Ultrazvuk pánve

• HSK + Kyretáž

• Dle odpovědi:

– Perzistence onemocnění – doporučit hysterektomii

– Parciální odpověď (karcinom – atypická hyperplázie – hyperplázie) – pokračování v hormonální léčbě s kontrolou za další 3 měsíce

– Kompletní odpověď (není přítomen karcinom ani atypická hyperplázie):

– ukončení hormonální léčby, snaha o těhotenství, odeslání pacientky do CAR, nadále kontroly (UZ + HSK s kyretáží) à 6 měsíců do otěhotnění

– neplánuje-li pacientka těhotenství, pak pokračování v hormonální léčbě, kontroly á 6 měsíců (UZ + HSK s kyretáží)Po porodu doporučit časnou operační léčbu (hysterektomii +/- BSO).

Zhoubné nádory ovária (C56)

Karcinom ovária – invazivní epiteliální karcinom

• Intervaly vyšetření a strategie sledování (prováděná vyšetření) je stanoveno individuálně

• Hlavním parametrem ve sledování po skončení léčby může být hodnota Ca125 (pokud vstupně zvýšeno) nebo pouze sledování symptomů

• U pacientek s negativní hodnotou Ca125 před léčbou je sledování na základě symptomů

• U LG (low-grade) karcinomů a u pacientek po fertilitu šetřící léčbě je vhodné zařadit zobrazovací vyšetření (primárně expertní UZ ev. CT) v uvedených intervalech viz výše

• Sledování možno ve spolupráci s ošetřujícím gynekologem

Border-line nádory ovária

Stádium I

Po kompletní operaci

1.–5. rok – možno ve spolupráci s registrujícím gynekologem

– à 6 měsíců

– Gynekologické vyšetření

5.–10. rok – možno ve spolupráci s registrujícím gynekologem

– à 1 rok

– Gynekologické vyšetření

Po fertilitu šetřící léčbě

1.–3. rok

– à 6 měsíců

– Gynekologické vyšetření + expertní UZ

4.–10. rok – možno ve spolupráci s registrujícím gynekologem

– à 1 rok

– Gynekologické vyšetření + UZ pánve

Vyšší stádia

1. a 2. rok

– à 3–6 měsíců

– Gynekologické vyšetření + Ca125 (pokud vstupně zvýšeno) + expertní UZ

3.–5. rok – možno ve spolupráci s registrujícím gynekologem

– à 6–12 měsíců

– Gynekologické vyšetření + Ca125 (pokud vstupně zvýšeno) + UZ pánve

6.–10. rok – možno ve spolupráci s registrujícím gynekologem

– à 1 rok

– Gynekologické vyšetření + UZ pánve

Gonadostromální nádory ovária

1.–5. rok – možno ve spolupráci s registrujícím gynekologem

– à 6–12 měsíců

– Gynekologické vyšetření + UZ pánve

6. – 10. rok – možno ve spolupráci s registrujícím gynekologem

– à 1 rok

– Gynekologické vyšetření + UZ pánve

Nádory ze zárodečných buněk

1. a 2. rok

– à 3 měsíce

– Gynekologické vyšetření

– Tumor markery (AFP, LDH, hCG, CA 125 pokud bylo zvýšeno)

– 1.–6. měsíc à 4 týdny

– 7.–24. měsíc à 3 měsíce

– Pokud sérové markery nebyly zvýšené, zobrazovací vyšetření dle rozhodnutí klinika

3.–5. rok – možno ve spolupráci s registrujícím gynekologem

– à 1 rok

– Gynekologické vyšetření

Sarkomy

Leiomyosarkom (LMS), High grade endometriální stromální sarkom (HG-ESS), Nediferencovaný sarkom (UUS), Adenosarkom (dle typu maligní mezenchymální komponenty)

1. a 2. rok

– à 3–4 měsíce

– Gynekologické vyšetření

– CT hrudník, břicho, pánev à 6–12 měsíců

3. – 5. rok – možno ve spolupráci s registrujícím gynekologem

– à 6–12 měsíců

– Gynekologické vyšetření

Low-grade endometriální stromální sarkom (LG-ESS), Adenosarkom (dle typu maligní mezenchymální komponenty)

1. a 2. rok

– à 3–4 měsíce

– Gynekologické vyšetření

– Expertní UZ á 6 měsíců

3.–5. rok – možno ve spolupráci s registrujícím gynekologem

– à 6–12 měsíců

– Gynekologické vyšetření

– Expertní UZ á 12 měsíců

6.–10. rok – možno ve spolupráci s registrujícím gynekologem

– à 1 rok

– Gynekologické vyšetření + UZ pánve

Literatura:

1. Oonk MHM, Planchamp F, Baldwin P, Bidzinski M, Brännström M, Landoni F, Mahner S, Mahantshetty U, Mirza M, Petersen C, Querleu D, Regauer S, Rob L, Rouzier R, Ulrikh E, van der Velden J, Vergote I, Woelber L, van der Zee AGJ. European Society of Gynaecological Oncology Guidelines for the Management of Patients With Vulvar Cancer. Int J Gynecol Cancer. 2017 May;27(4):832-837.

2. Cibula D, Pötter R, Planchamp F, Avall-Lundqvist E, Fischerova D, Haie Meder C, Köhler C, Landoni F, Lax S, Lindegaard JC, Mahantshetty U, Mathevet P, McCluggage WG, McCormack M, Naik R, Nout R, Pignata S, Ponce J, Querleu D, Raspagliesi F, Rodolakis A, Tamussino K, Wimberger P, Raspollini MR. The European Society of Gynaecological Oncology/European Society for Radiotherapy and Oncology/European Society of Pathology Guidelines for the Management of Patients With Cervical Cancer. Int J Gynecol Cancer. 2018 May;28(4):641-655.

3. Colombo N, Creutzberg C, Amant F, Bosse T, González-Martín A, Ledermann J, Marth C, Nout R, Querleu D, Mirza MR, Sessa C; ESMO-ESGO-ESTRO Endometrial Consensus Conference Working Group. ESMO-ESGO-ESTRO consensus conference on endometrial cancer: Diagnosis, treatment and follow-up. Radiother Oncol. 2015 Dec;117(3):559-81.

19. Zhoubný novotvar prostaty (C61)

Doporučení pro projednání pacienta na multidisciplinárním týmu (MDT):

Pacienti PS 0-1 s předpokladem multioborového přistupu:

1) lokálně pokročilý tumor T3a-T4 nebo N1

2) oligometastatické onemocnění mHSPC

3) biochemický relaps/perzistence PSA po radikální prostatektomii

4) pacienti s M1 postižením, u kterých se předpokládá multioborový přístup

19.1 Léčba lokalizovaného a lokálně pokročilého karcinomu prostaty

19.1.1 Léčba nízce rizikového (cT1-2a a GS 6 a PSA < 10 μg/l) a středně rizikového (cT2b a/nebo GS 7
a/nebo PSA 10–20 μg/l) karcinomu prostaty

Léčba dle preference informovaného pacienta

1. Active surveillance (aktivní sledování) a watchful waiting (pečlivé vyčkávání)

• u pacienta s nízkým rizikem je aktivní sledování preferovaným postupem,

• k aktivnímu sledování je vhodný pacient s nádorem cT1-2a, s nízkou hodnotou PSA (≤ 10 μg/l), nízkým GS (GS ≤ 6), s denzitou PSA (PSA/objem prostaty z TRUS) ≤ 0,2 ug/l/ml a očekávanou délkou života 10 a více let,

• lze zařadit i pacienty s GS 3+4 bez kribriformního nebo intraduktálního karcinomu, mající postižení maximálně 50 % vzorků (MR pozitivní ložiska se počítají každá jako jeden vzorek) a zároveň podstoupili MR prostaty s fúzní biopsií,

• při fúzní biopsii prostaty není v případě GS 6 limitace počtem vzorků,

• součástí aktivního sledování dle protokolu PRIAS jsou pravidelné kontroly PSA (á 3 měsíce první dva roky a dále á 6 měsíců), per rektum vyšetření á 6 měsíců, biopsie za rok od diagnózy a dále á tři roky,

• součástí aktivního sledování by měla být i multiparametrická MR prostaty, její provedení by mělo předcházet kontrolní cílené rebiopsii, negativní MR prostaty ale neznamená, že nemá být biopsie provedena, pokud je indikovaná dle protokolu,

• léčbu zahajujeme při známkách aktivity onemocněni (nejčastěji při progresi GS, méně často při ≥ 3 pozitivní vzorky v rebiopsii či při známkách lokální progrese) nebo dle přání pacienta,

• významným faktorem při rozhodování o sledování je celkový stav pacienta a prognóza přežití. Watchful waiting na rozdíl od active surveillance neobsahuje doporučení k rebiopsiím, nýbrž jen sledování PSA a klinické vyšetření à 4–6 měsíců. Tato strategie je vhodná pro nemocné s významnými komorbiditami limitujícími celkové přežití či nevhodných k radikální léčbě (RP nebo RT) a očekávaným přežitím ≤ 10 let.

2. Radikální prostatektomie (RP)

• operační přístupy – otevřená, laparoskopická, robotická RP jsou z hlediska onkologické bezpečnosti a funkčních výsledků (kontinence, erekce) srovnatelné,

• nemocní s předpokládanou dlouhou dobou dalšího života (nad 10 let),

• rozšířená pánevní lymfadenektomie u pacientů s rizikem postižení uzlin dle nomogramů MSKCC či Briganti a pod.

3. Radioterapie (RT) s kurativním záměrem viz standard SROBF (www.srobf.cz)
Indikace radioterapie je specifikována v Národních radiologických standardech – radiační onkologie

• teleradioterapie – 3D konformní radioterapie nebo IMRT (intensity modulated RT), případně stereotaktická RT (ta má zatím nižší úroveň důkazů – 2A),

• radioterapie s neoadjuvantní, konkomitantní či adjuvantní hormonální supresí (u nemocných s nízkým rizikem není preferována, u pacientů se středním rizikem – krátkodobé režimy 4–6 měsíců),

• brachyterapie (intersticiální – trvalá nebo dočasná), trvalá intersticiální brachyterapie lze indikovat u LR karcinomu prostaty (cT1c nebo T2a, GS6, PSA < 10 ug/l, velikost prostaty < 30 g, IPSS ≤ 12),

• kombinovaná zevní radioterapie a brachyterapie.

19.1.2 Léčba vysoce rizikového karcinomu prostaty (cT2c-T3a a/nebo GS 8-10 a/nebo PSA > 20 μg/l)
karcinomu prostaty

Léčba dle preference informovaného pacienta, vždy zvažována multimodální léčba, u chirurgické léčby vhodná centralizace na high volume centra

1. Radioterapie s neoadjuvantní, konkomitantní a adjuvantní hormonální supresí, hormonální léčba prolongovaná na 2–3 roky, individuálně kombinovaná zevní radioterapie s intersticiální brachyterapií.

2. RP s rozšířenou pánevní lymfadenektomií (pacient musí být informován o vysoké pravděpodobnosti následné multimodální léčby.

3. Hormonální léčba pacientů nevhodných ke kurativní léčbě jako paliace symptomů u lokálně pokročilého onemocnění. Léčba primárně jako monoterapie – LHRH agonisté/antagonisté nebo orchiektomie, tzv. androgen deprivační terapie – ADT.

• časná (zahájení při diagnóze),

• odložená (zahájení při progresi onemocnění),

• androgenní suprese v režimu kontinuálním (preferováno), nebo intermitentním (vysazení LHRH agonistu/antagonistu při poklesu PSA a znovunasazení při elevaci, platí pouze pro monoterapii LHRH agonisty/antagonisty – s rizikem nižší účinnosti proti kontinuálnímu podávání (možná kratší doba do CRPC, OS).

19.1.3 Léčba lokálně pokročilého karcinomu prostaty (T3b-T4 nebo N1)

• RT s dlouhodobou ADT ,

• RP s PLND jen jako součást multimodální léčby, nabízet jen vybraným pacientům,nutné posouzení na multioborové komisi,

• zvážit přidání abirateronu po dobu 2 let ke kurativní radioterapii prostaty a ev. pánve (při cN1) v kombinaci s dlouhodobou ADT u pac. s cN1 M0, nebo u cN0 M0 s aspoň 2 rizikovými faktory (cT3–4, Gleason ≥ 8, PSA ≥ 40 ug/l). Podání je off-label.

19.1.4 Lokální terapie karcinomu prostaty – RP a kurativní RT:

• po RP je očekáváno, že nedetekovatelného PSA bude dosaženo do 6 týdnů ,

• po kurativní RT je pokles PSA pomalejší, dosažení nadiru (až 3 roky a více) PSA < 0,5 μg/ml je spojováno s dobrou prognózou.

19.1.5 Adjuvantní a salvage léčba po RP

Možnosti adjuvantní a záchranné lokálně-regionální (nebo lokální) léčby:

• časná salvage/adjuvantní radioterapie může být individuálně zvážena u vysoce rizikových pacientů s pN0 při splnění aspoň 2 ze 3 rizikových faktorů (GS > 8, pT3, pozitivní resekční okraj), avšak preferovaným postupem je odložená (salvage) radioterapie,

• v případě pN1 je by měla být zvážena adjuvantní léčba dle postižení lymfatických uzlin: LHRH agonista/antagonista + radioterapie, samotný LHRH agonista/antagonista, LHRH agonista/antagonista s abirateronem (off-label), viz výše, či sledování (při postižení max. 2 uzlin a hodnotě PSA < 0,1 ug/l),

• odložená salvage radioterapie při vzestupu PSA > 0,2 μg/l (optimálně před dosažením hladiny 0,5 μg/l) s ADT na 6 měsíců.

19.1.6 Obecná doporučení indikace androgendeprivační léčby (ADT) kombinované s radioterapií

• Neoadjuvantní ADT

Je indikována u pacientů s vysoce rizikovým karcinomem prostaty, u pacientů se středně rizikovým karcinomem prostaty je ke zvážení. Optimální trvání neoadjuvantní aplikace je 4–6 měsíců.

• Adjuvantní ADT

U pacientů se středně rizikovým karcinomem prostaty bez ADT, ev. zvážit krátkodobé podání ADT na 4–6 měsíců (pokud tato léčba nebyla podána v neoadjuvanci). U pacientů s vysoce rizikovým karcinomem prostaty je doporučená doba podávání ADT 2–3 roky.

19.1.7 Selhání lokální léčby

PSA monitoring slouží k zachycení residuálního pánevního postižení či výskytu mikrometastáz

• za selhání lokální léčby po RP je považováno jakékoliv potvrzené zvýšení PSA nad detekční limit kitu ve dvou následných měřeních

• za selhání lokální léčby po kurativní RT je považován vzestup PSA o 2 μg/l nad nadir

Možnosti další léčby:

• po RP – radioterapie nebo androgenní deprivace dle pravděpodobnosti lokální nebo systémové recidivy (riziko systémového onemocnění = GS 8–10 nebo pT3b nebo PSA doubling time < 12 měsíců nebo PSA relaps < 3 roky od výkonu),

• po RT – androgenní deprivace, salvage RP pouze ve vybraných případech

• enzalutamid v monoterapii nebo v kombinaci s ADT u pacientů s vysoce rizikovým biochemicky rekurentním nemetastazujícím hormon senzitivním karcinomem prostaty (nmHSPC), definovaným PSA-DT ≤ 9 měsíců, PSA ≥ 2 μg/l nad nadir po RT, nebo ≥ 1 μg/l po RP, a zároveň kteří nejsou vhodní k záchranné („salvage“) radioterapii.

19.1.8 Zobrazovací metody ve stagingu

S narůstajícím rizikem stoupá pravděpodobnost vzdálené diseminace a dle toho bychom měli indikovat zobrazovací stagingová vyšetření.

U pacientů s nízkým rizikem nepoužívat další zobrazovací metody (CT, scintigrafie)

Se středním rizikem od ISUP ≥ 3 (≥ GS 4+3) je vhodné CT břicha a pánve a scintigrafie skeletu

S vysokým rizikem by mělo být provedeno minimálně CT břicha a pánve a scintigrafie skeletu, ev. moderní zobrazovací metody: 18F-cholin PET/CT nebo 68Ga-PSMA PET/CT vyšetření.

PET/CT ev. PET/MR používáme zvláště v rámci restagingu při biochemickém relapsu. S narůstající hodnotou PSA stoupá i senzitivita metody. Nejvyšší senzitivitu a pravděpodobnost pozitivního nálezu nabízí 68Ga-PSMA PET/CT. 18F-cholin PET/CT i 18F-fluciclovin PET/CT je při biochemickém relapsu vhodné indikovat při splnění jednoho z následujících kritérií: PSA DT kratší než 6 měsíců, a/nebo absolutní hodnota PSA > 1 ng/ml.

Při nesplnění alespoň jednoho z těchto kritérií je senzitivita cholin- i fluciclovin- PET/CT udávána okolo 40 %, u 68Ga-PSMA PET/CT senzitivita 30–65 %. Při hladinách PSA > 2 ng/ml je senzitivita pro 68Ga-PSMA, 18F-cholin i 18F-flucicovin PET/ CT až okolo 90–95 %.

68Ga-PSMA PET/CT je indikováno 1) u pacientů s vysoce rizikovým karcinomem prostaty k upřesnění stagingu před plánovanou kurativní léčbou, 2) u pacientů s podezřením na biochemický relaps po kurativní léčbě (ideálně PSA ≥ 0,2 μg/l) 3) u pacientů, kdy je zvažována cílená radionuklidová terapie s ligandy PSMA.

19.1.9 Prevence kostních příhod

Všichni pacienti s ADT by měli užívat kombinaci vápníku s vitaminem D jako prevenci osteoporózy.

U pacientů s ADT, neužívajících bisfosfonáty či denosumab (BMA), by mělo být zváženo provedení denzitometrie.

Zvážit podávání BMA u pacientů s mHSPC při rozsáhlém kostním postižení či osteolýze.

U pacientů s mCRPC a kostním postižení vždy zvažovat podávání BMA.

19.2 Léčba metastatického karcinomu prostaty (Tx Nx M1)

19.2.1 Hormonální léčba metastatického hormonálně senzitivního karcinomu prostaty (mHSPC)

Základem léčby je androgenní deprivace (ADT) – LHRH antagonista/agonisté nebo bilaterální orchiektomie(1)

• časná nebo odložená (monoterapie ADT pouze u vybraných pacientů),

• kontinuální (preferováno) nebo intermitentní (pouze u vybraných pacientů a za pečlivé monitorace)

Dublet:

• podávání abirateron/prednison spolu se zavedenou ADT u pacientů se vstupně generalizovaným onemocněním (M1) s vysokým rizikem časné progrese definovaným splněním dvou ze tří tzv. high risk kritérií: GS ≥ 8, ≥ tři kostní metastázy, viscerální metastázy. Léčba abirateronem musí být zahájena do tří měsíců od zahájení ADT.

• chemohormonoterapie (ADT + docetaxel s/bez prednisonu). Chemoterapie je indikována u pacientů s vysokým rizikem časné progrese definovaným tzv. high volume kritérii: přítomnost viscerálních metastáz a/nebo ≥ 4 kostní metastázy (minimálně jedna z těchto metastáz musí být mimo pánev a páteř). Současně je indikována ADT. Je indikováno 6 cyklů chemoterapie docetaxel s/bez prednisonu) (1).

• apalutamid je indikován k léčbě pacientů s metastatickým hormon senzitivním CaP v kombinaci s ADT bez ohledu na to, zda je nemoc generalizovaná již v době diagnózy nebo k ní došlo po lokoregionální léčbě a bez ohledu na rozsah metastatického onemocnění. Lečba apalutamidem musí být zahájena do šesti měsíců od zahájení ADT.

• enzalutamid je indikován k léčbě pacientů s metastatickým hormon senzitivním CaP v kombinaci s ADT bez ohledu na to, zda je nemoc generalizovaná již v době diagnózy nebo k ní došlo po lokoregionální léčbě a bez ohledu na rozsah metastatického onemocnění. Lečba enzalutamidem musí být zahájena do šesti měsíců od zahájení ADT.

• darolutamid je indikován k léčbě pacientů s metastatickým hormon senzitivním CaP v kombinaci s ADT bez ohledu na to, zda je nemoc generalizována již v době diagnózy nebo k ní došlo po lokoregionální léčbě a bez ohledu na rozsah metastatického onemocnění.

Triplet:

• abirateron/prednison je indikován k léčbě dospělých mužů s de novo High Risk metastazujícím hormonálně senzitivním CaP v kombinaci s docetaxelem a androgen deprivační terapií.

Darolutamid je indikován v kombinaci s docetaxelem a ADT u pacientů s metastatickým, velkoobjemovým (high volume) nebo vysokorizikovým (high risk) hormonálně senzitivním CaP.

• u pacientů v dobrém stavu PS 0-1 s nově diagnostikovaným karcinomem prostaty s limitovaným metastatickým postižením (tedy nesplňujícími kritéria high-volume disease) lze zvážit radioterapii na primární nádor 55Gy/20 frakcí/ 4 týdny (1 frakce denně), případně 36Gy/6 frakcí/6 týdnů (jedna frakce týdně).

• po selhání ADT nutno zvážit existenci kastračně rezistentní formy onemocnění.

• antiresorpční léčba u pacientů s mHSPC nemá jednoznačný přínos s výjimkou pacientů s osteolytickými metastázami (při nízce diferencovaném karcinomu).

19.3 Léčba kastračně rezistentního karcinomu prostaty (CRPC)

Kastračně rezistentní karcinom prostaty je definován kastračními hladinami testosteronu (< 50 ng/dl nebo 1,7 nmol/l)
a jedním z následujících kritérií:

• biochemická progrese: tři následné vzestupy PSA v odstupu minimálně jednoho týdne; výsledné zvýšení PSA je 2× o 50 % nad nadir a současně je výsledná hodnota PSA nad > 2 ug/l.

nebo

• radiologická progrese: výskyt dvou nebo více nových kostních lézí nebo progrese v měkkých tkáních podle RECIST.

U všech nemocných je indikováno zajištění kastračních hladin LHRH agonisty/antagonisty, nebo chirurgickou kastrací (1). Další možnosti léčby závisí na rozsahu onemocnění M0 CRPC a M1 CRPC a přítomnosti symptomů.

K časné klinické detekci M1 CRPC může posloužit doporučení skupiny RADAR. Při PSA nad 2 μg/ml provést scintigrafii skeletu a CT břicha a malé pánve. Jsou-li vyšetření negativní, měla by být opakována, když je PSA nad 5 μg/ml a opět při zdvojení PSA při testování PSA po 3 měsících. Při indikaci citlivějších moderních zobrazovacích metod bychom měli zvažovat benefit pro pacienta.

Léčba nemetastatického CRPC (nmCRPC, M0 CRPC, non-mCRPC)

• nmCRPC je definován kastračním stavem pacienta a stoupající hladinou PSA (podle definice CRPC – viz výše) a zároveň absencí metastáz prokazatelných konvenčními stagingovými metodami (CT plic, břicha a malé pánve a scintigrafie skeletu).

• zajištění ADT (LHRH agonista/antagonista nebo OE),

• sledování u nemocných, kde PSA-DT > 10 měsíců,

• apalutamid je indikován u pacientů s nemetastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty, kteří mají vysoké riziko vzniku metastatického onemocnění (PSA-DT < 10 měsíců). (1)

• enzalutamid je indikován u pacientů s nemetastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty, kteří mají vysoké riziko vzniku metastatického onemocnění. (PSA-DT < 10 měsíců). (1)

• darolutamid je indikován u pacientů s nemetastatickým kastračně rezistentním karcinomem prostaty, kteří mají vysoké riziko vzniku metastatického onemocnění. (PSA-DT < 10 měsíců). (l)

I. linie léčby asymptomatického či mírně symptomatického metastatického onemocnění (mCRPC):

• pokračování v ADT (LHRH agonista/antagonista), nebyla li provedena OE, a přidání:

• abirateron + prednison(1),

• enzalutamid (1),

• talazoparib v kombinaci s enzalutamidem u pacientů s prokázanou poruchou reparace DNA (dHRR), u nichž není chemoterapie klinicky indikována,

• olaparib v kombinaci s abirateronem a prednisonem u pacientů s prokázanou poruchou reparace DNA (dHRR), u nichž není chemoterapie klinicky indikována,

• niraparib/abirateron + prednison u pacientů s mutacemi genu BRCA 1/2 (zárodečné a/nebo somatické), u kterých není klinicky indikována chemoterapie, v kombinaci s prednisonem nebo prednisolonem (1),

• docetaxel + prednison (1),

• prevence kostních příhod SRE (1),

• paliativní radioterapie (2A).

I. linie léčby symptomatického metastatického onemocnění (mCRPC) ECOG 0-1:

• chemoterapie docetaxel + prednison ve třítýdenním režimu (1); doporučováno aplikovat maximálně 10 cyklů. Léčba by měla být upřednostněna u pacientů s rychlou progresí onemocnění nebo viscerálními metastázami.

• Radium-223 u nemocných se symptomatickými kostními metastázami (bez známých viscerálních metastáz s možnou lymfadenopatií do 3 cm) jejichž onemocnění progreduje po nejméně dvou předchozích liniích systémové léčby mCRPC (jiné než LHRH agonista/antagonista) nebo kteří nejsou způsobilí pro žádnou dostupnou systémovou léčbu mCRPC (1).

I. linie léčby symptomatického metastatického onemocnění (mCRPC) ECOG 2-3:

• docetaxel + prednison (1)

• Radium-223 u nemocných se symptomatickými kostními metastázami (bez známých viscerálních metastáz, ECOG 0-2 metastáz s možnou lymfadenopatií do 3 cm) jejichž onemocnění progreduje po nejméně dvou předchozích liniích systémové léčby mCRPC (jiné než ADT) nebo kteří nejsou způsobilí pro žádnou dostupnou systémovou léčbu mCRPC (1)

• symptomatická a podpůrná léčba

Následná léčba:

Pro pacienty ECOG 0-1 předléčené režimem obsahujícím docetaxel:

• chemoterapie kabazitaxel + prednison (1),

• abirateron + prednison (ECOG 0-2) (1),

• enzalutamid (ECOG 0-2) (1)

• 177Lu-PSMA-617 s nebo bez ARTA u karcinomů s expresí PSMA, kteří již byli léčeni ARTA a chemoterapií na bázi taxanů

U uvedených léčebných možností bylo prokázáno prodloužení celkového přežití a paliativní efekt po selhání chemoterapie docetaxel + prednison. PSA flare up při podávání taxanů v prvních 12 týdnech není známkou selhání léčby a důvodem k jejímu ukončení (1). Abirateron, enzalutamid, kabazitaxel, radium-223 (viz aktuální indikační omezení) jsou indikovány na základě randomizovaných studií jako standard léčby u mCRPC po selhání docetaxelu (1). Na základě údajů z retrospektivních studií se poukazuje na možnost využití kumulativního benefitu pro přežití u sekvenčního podávání nových agents (kabazitaxel a ARTA) v léčbě mCRPC po docetaxelu (3). Použití docetaxelu (docetaxel retreatment) v této indikaci není ověřeno na základě prospektivních dat, je založeno převážně na retrospektivních datech, která jsou v řadě aspektů inkonzistentní (3).

Pro pacienty ECOG 0-1 předléčené režimem ARTA:

• docetaxel + prednison (PS 0-2)

• Olaparib je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s germinální a/nebo somatickou mutací BRCA1/2 mCRPC, u kterých došlo k progresi po předchozí léčbě zahrnující nový hormonální léčivý přípravek.

• alternativní ARTA u vybraných pacientů

Pro pacienty ECOG 0-1 předléčené režimem ARTA a docetaxel:

• chemoterapie kabazitaxel + prednison (1)

• alternativní ARTA preparát

• kabazitaxel/CBDCA

• olaparib mono, viz výše

• 177Lu-PSMA-617 s nebo bez ARTA u karcinomů s expresí PSMA, kteří již byli léčeni ARTA a chemoterapií na bázi taxanů (1)

19.4 Indikace ke genetickému vyšetření nemocných s karcinomem prostaty

U přibližně 5–10 % případů karcinomu prostaty se předpokládá familiární predispozice. Část těchto pacientů jsou nosiči germinálních mutací genu BRCA 1, 2 a téměř třetina pacientů má deficit v HRR genech.

Indikace ke genetickému vyšetření:

• ≥ 2 případy karcinomu prostaty u blízkých příbuzných, aspoň u jednoho ve věku ≤ 55 let,

• ≥ 3 případy karcinomu prostaty u blízkých příbuzných v jakémkoli věku,

• karcinom prostaty (Gleason ≥ 7, nebo primárně metastatický karcinom) a ≥ 1 případů karcinomu prostaty, prsu, ovaria nebo pankreatu u blízkých příbuzných.

Multigenové testování pro účely personalizované medicíny:

1. testování germinálních mutací – navrhuje onkolog a odesílá pac. na genetickou poradnu

2. testování somatických mutací – pacienti s vysoce rizikovým karcinomem prostaty, především M1 v době diagnozy a se vzácnou histologií.

Doporučuje se multigenové testování. Preferováno je testování z recentní biopsie, případně testování cirkulující nádorové DNA.

Mužští příbuzní pacientů s prokázaným nebo předpokládaným hereditárním karcinomem prostaty by měli zahájit PSA skríning ve věku 40 let.

19.5. Obecná doporučení ke sledování po lokální terapii:

• rutinní DRE po RP není vyžadováno u pacientů s příznivou histologií (tj. < pT3, pN0, GS < 8), pokud se pravidelně kontroluje PSA

• rutinní DRE po RT by mělo probíhat vždy, vzhledem k možnosti vzniku sekundárních malignit (rekta, anu) a chronické radiační proktitidy

• rutinní follow-up u asymptomatických pacientů zahrnuje PSA +/- DRE ve 3., 6. a 12. měsíci po léčbě, poté každých 6 měsíců ve 2.–3. roce a následně ročně celoživotně

• biopsie prostaty po kurativní RT by měla být indikována pouze u pacientů indikovaných k salvage terapii

• u asymptomatických pacientů bez biochemického relapsu nejsou indikovány žádné zobrazovací metody

Kastračně senzitivní onemocnění – sledování během androgen-deprivační terapie:

• obecně jsou pacienti sledováni ve 3–6 měsíčních intervalech

• před zahájením a dále dle prvních výsledků: PSA, KO, kreatinin, jaterní testy, glykemie, testosteron (především v 1. roce a kdykoliv při vzestupu PSA pro potvrzení účinnosti léčby), lipidový profil, +/- DRE

• u všech pacientů by měla být doporučena změna životního stylu (tj. dieta, fyzická zátěž, ukončení kouření apod.)

• pacienti na dlouhodobé ADT terapii by měli být předem vyšetřeni a dále monitorováni se zaměřením na vedlejší účinky ADT (osteoporóza, metabolický syndrom, kardiovaskulární riziko)

Kastračně rezistentní onemocnění:

• u non-mCRPC monitorace PSA každých 3–6 měsíců, sledování doubling time PSA, zobrazovací metody až dle vývoje PSA či symptomů

• pacienti s mCRPC na systémové léčbě by měli být pravidelně vyšetřováni s cílem ověřit odpověď na léčbu či detekovat progresi

19.6. Screening karcinomu prostaty

Screeningový program je určen pro asymptomatické muže ve věku 50 až 70 let, kterým bude u praktického lékaře nebo urologa odebrán vzorek krve na vyšetření PSA. Při vyšší hodnotě PSA bude následovat komplexní vyšetření urologem. Při přetrvávajícím podezření na karcinom prostaty bude pacient odeslán na MR prostaty a eventuálně provedena fúzní biopsie. Při známkách signifikantního karcinomu prostaty již při prvním vyšetření u urologa bude biopsie provedena bez zbytečných odkladů.

Upozornění: V případě léčby hrazené z prostředků veřejného zdravotního pojištění je u všech doporučených léků nutné sledovat aktuální úhradová omezení na www.sukl.cz.

Režimy a dávkování dávka (mg/m2) den aplikace opakování cyklu

Docetaxel 75 1. à 3 týdny
6× mHSPC
10× mCRPC

Kabazitaxel 20–25 1. á 3 týdny
10× mCRPC

Docetaxel/CBDCA 60/AUC4 1. á 3 týdny
10× mCRPC

Kabazitaxel/CBDCA 20/AUC4 1. á 3 týdny
10× mCRPC

Abirateron 2× 500 mg 1× denně nalačno do progrese
s prednisonem 5–10 mg

Apalutamid 1× 240 mg 1× denně do progrese

Enzalutamid 4× 40 mg 1× denně do progrese

Darolutamid 2× 300 mg 2× denně do progrese

Olaparib 2× 150 mg 2× denně do progrese

Niraparib/Abirateron 2× 100 mg 1× denně nalačno do progrese

Talazoparib 1× 0,5 mg 1× denně do progrese

Radium 223 55 kBq/kg 1× za 4 týdny až 6 cyklů do progrese

Lutecium 177 7400 MBq 1× za 6 týdnů až 6 cyklů do progrese

Zdroje: ESMO.org, Uroweb.org, NCCN.org

20. Zhoubný novotvar varlete (C62)

Základem léčby je chirurgická léčba, tedy radikální ingvinální orchiektomie (OE) (1), u indikovaných pacientů ve výjimečných případech s T1 tumorem je možné provedení testis šetřícího výkonu s peroperační histologií (tumor solitárního varlete, synchronní bilaterální tumor varlete) (3A). Vstupní neprovedení OE je možné pouze v případě, vyžaduje-li situace okamžité zahájení chemoterapie u pacienta se zvýšenými nádorovými markery a klinickými projevy zhoubného novotvaru varlete. Management terapie po OE by měl být realizován onkologem se zkušenostmi v léčbě nádorů varlete. Pacientům v reprodukčním věku by mělo být nabídnuto vyšetření spermiogramu a kryokonzervace spermatu před zahájením terapie, která může ohrozit plodnost – chemoterapie, radioterapie, chirurgický výkon (2B). Jde o vzácné nádory, a proto je doporučená centralizace terapie do komplexních onkologických center. U všech indikací chemoterapie (kromě paliativní) je potřeba dodržení 100% dávkové intenzity (1).

U každého pacienta bychom měli zvážit možnosti multioborového přístupu. Níže jsou uvedena indikační kritéria pro prezentaci pacienta na multioborovém týmu.

a) pacienti II.–III. stádia pokud se předpokládá multioborový přístup (pacienti s reziduem po systémové terapii, cisplatin-ineligible pacienti)

b) relaps onemocnění

20.1 Seminomy

20.1.1 Stadium IA, IB

Představuje přibližně 80 % všech pacientů se seminomem. Nezávisle na zvolené strategii po OE je survival rate ~ 99 %. V 15 % je přítomna subklinická diseminace, obvykle v retroperitoneu.

Rizikové faktory – invaze do rete testis a/nebo nádor větší než 4 cm. V případě chybění rizikových faktoru došlo k relapsu u cca 4 % pacientu v rámci sledování oproti 2 % po podání 1 série adjuvantní chemoterapie. U pacientů s jedním nebo oběma rizikovými faktory došlo k relapsu u 15,5 % pacientů v rámci sledování oproti 9 % pacientů, kteří dostali adjuvantní chemoterapii. Pacient by měl být informován o míře redukce rizika relapsu, identickém survival rate bez ohledu na zvolenou strategii a profilu toxicity terapie.

• Orchiektomie a následné přísné sledování (surveillance), nutná dobrá compliance pacienta – silně preferováno (1).

• Orchiektomie a adjuvantní chemoterapie (CHT) – ke zvážení v případě rizikových faktorů a/nebo v případě nemožnosti surveillance – 1 cyklus CBDCA dle AUC 7.

• Orchiektomie a adjuvantní radioterapie (RT) paraaortálních uzlin (20 Gy) – vyhrazená pouze pro vysoce selektovanou skupinu pacientů s rizikovými faktory, u kterých je kontraindikace chemoterapie a kteří nejsou vhodní pro přísné sledování (2B) (po předchozím zákroku v oblasti skrota, třísla nebo dolních kvadrantů břicha je nutné i ozáření ipsilaterálních ilických uzlin). CAVE: vyšší riziko sekundárních malignit.

20.1.2 Stadium IS

• U seminomů stadia IS předpokládáme regionální uzlinovou nebo vzdálenou diseminaci nezjištěnou zobrazovacími metodami, jedná se o velmi vzácný nález.

• V případě mírné elevace nádorových markerů (HCG, LDH) lze zvolit sledování s kontrolou hladiny nádorových markerů a opakováním zobrazovacích metod (CT hrudníku a břicha + pánve, UZ kontralaterálního varlete) à 2–3 měsíce, při vzestupu markerů nebo nálezu metastáz na zobrazovacích vyšetřeních aktivní léčba (2A).

• Chemoterapie 3 cykly BEP nebo 4×EP (2A).

20.1.3 Stadium IIA

• Orchiektomie a kurativní chemoterapie – 3× BEP nebo 4× EP (2A) – preferováno.

• Orchiektomie a kurativní radioterapie paraaortálních + ipsilaterálních ilických uzlin (30 Gy) (2A).

• Preference chemoterapie vychází z profilu pozdní toxicity radioterapie (sekundární malignity) – jedná se o stejně efektivní terapeutické možnosti.

• Orchiektomie a primární nerve-sparing retroperitoneální lymfadenektomie (RPLND) – v selektovaných případech, pouze ve vysoce specializovaných high-volume centrech se zkušenostmi v dané terapii. Pacient by měl být informován o profilu toxicity a operace by měla proběhnout do 4 týdnů po stagingovém CT vyšetření a do 10 dnů od potvrzení normálních nádorových markerů (3).

• Orchiektomie a 1xCBDCA AUC 7 následovaná radioterapií na oblast postižených uzlin (30 Gy/15 frakcí u stadia IIA, 36 Gy/18 frakcí u stadia IIB). V selektovaných případech, pouze ve vysoce specializovaných high-volume centrech se zkušenostmi v dané terapii. (3)

• V selektovaných případech s hraniční velikostí lymfatických uzlin v RP a negativních TM, lze zvážit před zahájením terapie kontrolní CT hrudníku a břicha za 6 týdnů k potvrzení vstupního stagingu (3).

20.1.4 Stadium IIB

• Orchiektomie a kurativní chemoterapie (preferováno) – 3× BEP nebo 4× EP (2A).

• Orchiektomie a kurativní radioterapie paraaortálních + ilických uzlin 36 Gy (2B).

20.1.5 Stadium IIC a III – primární léčba

• Good risk (dle IGCCCG indexu) – orchiektomie a kurativní chemoterapie – 3× BEP nebo 4× EP (1).

• Intermediate risk – orchiektomie a kurativní chemoterapie – 4× BEP (1) nebo 4× VIP (při KI bleomycinu) (2A).

Stadium IIC a III – řešení rezidua po primární léčbě

• Není reziduum nebo reziduum na CT do 3 cm a normální nádorové markery (TM) – sledování (2A).

• Přítomno reziduum > 3 cm na CT a normální TM

– PET vyš. (nejdříve 6 týdnů po CHT – pro snížení četnosti falešně pozitivních výsledků po chemoterapii).

• PET scan negativní – sledování (2A).

• PET scan pozitivní

• pokud nedošlo po chemoterapii ke zvětšení tumoru, je vzhledem k nízké pozitivní prediktivní hodnotě PET vyšetření (11–38 %) vhodné kontrolní vyšetření za 6 týdnů.

• RPLND nebo metastazektomie nebo vícečetné biopsie a salvage chemoterapie při viabilním nádoru (viz níže neseminomy) nebo kurativní RT (radioterapie) (2B). V případě operace je vyšší riziko komplikací kvůli desmoplastické reakci po chemoterapii a operaci je vhodné provést v referenčním centru.

Progrese onemocnění na CT nebo elevace TM – salvage terapie jako u neseminomů (2A).

20.2 Neseminomy

Rizikové faktory – lymfovaskulární invaze (LVI), přítomnost embryonálního karcinomu. Riziko relapsu je při nepřítomnosti LVI (LVI-) cca 15%, v případě LVI+ se zvyšuje až na cca 50%. Podání 1×BEP sníží riziko relapsu na cca 2% u LVI- a 3% u LVI+.

20.2.1 Stadium IA, IB

• Orchiektomie a následné přísné sledování (surveillance) – preferovaná možnost pro pacienty bez rizikových faktorů (absence vaskulární invaze, zejména pT1), podmínkou je spolupracující pacient (1).

• Orchiektomie a adjuvantní chemoterapie – 1 cyklus BEP, preferovaná možnost pro pacienty s rizikovými faktory (vaskulární invaze), dále pro pacienty nevhodné nebo odmítající surveillance, v Evropě přednost před RPLND (kromě teratomů varlete) (1).

• Orchiektomie a primární nerve-sparing retroperitoneální lymfadenektomie (RPLND) – vyhrazená pouze pro vysoce selektovanou skupinu pacientů s rizikovými faktory, kteří odmítnou chemoterapii nebo je chemoterapie kontraindikovaná a nejsou vhodní pro přísné sledování.

Cca 20–30 % pacientů s klinickým stadiem IA a IB má subklinickou diseminaci (až 30 % pacientů má pozitivní lymfatické uzliny při primární RPLND). Při přítomnosti vaskulární invaze (lymfatické či venosní) je riziko diseminace až 50 %. Cca 10 % pacientů s pN0 po primární nerve sparing RPLND relabuje ve vzdálených místech.

20.2.2 Stadium IS

• U neseminomů stadia IS předpokládáme regionální uzlinovou nebo vzdálenou diseminaci nezjištěnou zobrazovacími metodami.

• V případě mírné elevace nádorových markerů (AFP, HCG) lze zvolit sledování s kontrolou hladiny nádorových markerů a opakováním zobrazovacích metod (CT hrudníku a břicha + pánve, UZ kontralaterálního varlete) à 2–3 měsíce, při vzestupu markerů nebo nálezu metastáz na zobrazovacích vyšetřeních aktivní léčba (2A).

• Mírná elevace LDH může být způsobená řadou nálezů. Samostatná elevace pouze LDH by proto neměla být důvodem pro zahájení systémové chemoterapie.

• Kurativní CHT – 3× BEP nebo 4× EP (při KI bleomycinu), po CHT při negativních TM – sledovat (2A).

20.2.3 Stadium IIA

• negativní TM (po OE)

• lymfatické uzliny v RP hraniční velikosti nemusejí představovat metastázy – riziko overtreatment (u 15–35 % pacientů není u zvětšených uzlin prokázán nádor)

a) sledování s přešetřením (kontrolní CT) za 6 týdnů

• lze zvážit u uzlin hraniční velikosti.

• je-li za 6 týdnů na kontrolním CT regrese – follow up, stabilizace – kurativní CHT nebo nerve-sparing RPLND, progrese – kurativní CHT při pozitivních TM, kurativní CHT nebo nerve-sparing RPLND při negativních TM

b) kurativní CHT – 3×BEP nebo 4×EP (při KI bleomycinu)

• po CHT při negativních TM a bez rezidua na CT – sledovat, při reziduu na CT (nad 1 cm) – RPLND (2A). Při teratomu nebo nekróze dále sledování. Při ostatních viabilních složkách jsou indikovány 2 cykly zajišťovací chemoterapie (2×EP nebo 2×VeIP nebo 2×TIP).

c) primární nerve-sparing RPLND (2A) – high volume specializovaná centra. Preference u teratomu.

• pN0 – sledování, pN1 a pN2 – CHT (2×EP), sledování jen v případě teratomu, pN3 – CHT jako pac. good risk
(4× EP nebo 3× BEP).

• pozitivní TM (po OE)

• primární CHT – 3×BEP nebo 4×EP (při KI bleomycinu) (1), po CHT – viz výše

20.2.4 Stadium IIB

• negativní TM (po OE)

• kurativní CHT – 3× BEP nebo 4× EP (při KI bleomycinu) (1)

• po CHT při negativních TM a bez rezidua na CT – sledovat, při reziduu na CT (nad 1cm) – RPLND (2A).

• primární nerve-sparing RPLND (2B) – high volume specializovaná centra. Preference u teratomu.

• pN0 – sledování, pN1 a pN2 – CHT (2×EP), sledování jen v případě teratomu, pN3 – CHT jako pac. good risk (4× EP nebo 3× BEP) (2A).

• pozitivní TM (po OE)

• primární CHT – 3×BEP nebo 4×EP (při KI bleomycinu) (1), po CHT viz. výše

20.2.5 Stadium IIC, IIIA,B,C

• IIC, IIIA (good risk) – 3× BEP nebo 4× EP (při KI bleomycinu) (1).

• IIIB (intermediate risk) – 4× BEP nebo 4× VIP (při KI bleomycinu) (1).

• IIIC (poor risk) – 4× BEP nebo 4× VIP (při KI bleomycinu) (1).

– v případě jsou–li pacienti vstupně v horším výkonnostním stavu (KI ≤ 50%) s výrazně symptomatickou nemocí (např. extenzivní metastatické postižení jater nebo plic), neexistují standardní doporučení stran redukce intenzity systémové terapie. Řada menších studií ale prokázala, že redukce iniciální série chemoterapie vede ke snížení akutní mortality bez ovlivnění dlouhodobého výsledku. Počet následných cyklů chemoterapie v plných dávkách by se po úvodní iniciální sérii s redukcí ale neměl snižovat.

Dále dle efektu indukční chemoterapie:

• celková remise s negativními TM – sledování (preferováno) (2A),

• parciální remise s reziduálními masami a negativními TM – RPLND nebo metastazektomie. Při teratomu nebo nekróze dále sledování (1). Při ostatních viabilních složkách jsou indikovány 2 cykly zajišťovací chemoterapie (2× EP nebo 2× VeIP nebo 2× TIP) (2A). Je-li viabilní složka zastoupená méně než v 10 % vzorku, lze individuálně zvážit vynechání zajišťovací chemoterapie s ohledem na toxicitu předchozí terapie (4C).

• inkompletní odpověď (PD – progrese nemoci, SD – stabilizace nemoci, chirurgicky neřešitelné PR – parciální remise nebo pozitivní TM) – indikace k záchranné (salvage) chemoterapii (2A).

Indikace retroperitoneální lymfadenektomie a/nebo metastazektomie

• operabilní zbytkový nádor nebo lymfadenopatie při normálních nebo stabilních markerech (2A).

• indikací k resekci je reziduální tumor > 1cm.

• u reziduálního nádoru < 1cm je riziko relapsu 6–9 %; na prvním místě je proto doporučeno sledování, alternativou je RPLND s přihlédnutím k preferencím pacienta.

• pokud je resekce indikována, standardní možností je bilaterální nervy šetřící RPLND.

• ipsilaterální templátová resekce se vyhýbá disekci kontralaterálního nervu a může být zvážena pro rezidua s průměrem menším než 5 cm, stejně jako u unilaterálních metastáz lymfatických uzlin na před/ a postchemoterapeutických CT snímcích. U nádorů na levé straně je nutná pouze paraaortální resekce, zatímco u nádorů na pravé straně je nutná parakavální a interaortokavální resekce až k iliakálním arteriím. Pouhá resekce reziduálního nádoru (tzv. lumpektomie) by neměla být prováděna.

• laparoskopická nebo robotická RPLND má v expertních centrech srovnatelné výsledky s otevřenými postupy u vybraných případů s nízkým objemem reziduálního onemocnění.

20.3 Seminomy, neseminomy – relaps

a) bez předchozí CHT – viz léčba stadia II–III (1)

b) po předchozí CHT (BEP nebo EP)

• časný relaps (do 2 let od ukončení primární terapie)

• chemoterapie (4× VeIP nebo 4× TIP), preferováno

• zvážit resekci při solitárním postižení

• pozdní relaps (více než 2 roky od ukončení primární terapie)

• chirurgická resekce, je-li možná, preferováno

• chemoterapie (4× VeIP nebo 4× TIP)

• v případě nedojde-li k dosažení CR po chemoterapii, vždy zvážit resekci rezidua.

• dle IPFSG (International Prognostic Factors Study Group) skóre je nepříznivá prognóza v době relapsu spojená s přítomností vysokých hladin TM, nedosažením CR po 1. linii CHT, progression-free intervalem kratším než 3 měsíce, extratestikulárním primem a relapsem do kostí, jater nebo mozku.

• indikace ani optimální protokol high-dose chemoterapie (HD CHT) s transplantací krvetvorných buněk nejsou v současnosti jasné (3).

• u pacientů bez odpovědi na 1. a 2. řadu salvage chemoterapie je indikována paliativní léčba – chemoterapie, radioterapie a chirurgie.

20.3.1 Indikace záchranné chemoterapie

• nárůst markerů po předchozí normalizaci,

• stabilní elevace markerů a neresekabilní nádorové reziduum,

• progrese/relaps dle CT,

• nález viabilního tumoru při RPLND nebo metastazektomií,

• CAVE: optimální léčba pacientů s inoperabilním reziduálním nádorem při normalizaci markerů není známá, podle individuálního rizika lze buď observovat (zvláště pokud je PET negativní) nebo podat chemoterapii 2. řady

• CAVE: pozitivní nález na PET při předchozím PET-negativním nálezu by měl být před indikací pacienta k záchranné chemoterapii ověřen histologicky.

U pacientů s příznivou prognózou dle IGCCCG indexu je 5leté celkové přežití 96 %. V případě střední prognózy dosahuje 5leté celkové přežití 89 %, u nepříznivé prognózy 67 %.

Režim přešetřování: přešetření je prováděno vždy až po 4 sériích CHT (nebo 3 sériích CHT, tam kde byl záměr podání 3 sérií), přešetření po 2 sériích CHT je prováděno u pacientů bez poklesu TM nebo při vzestupu TM.

Paliativní chemoterapie

– GEMOX × 6 s restagingem po 3. a 6. cyklu (2B),

– PAGE × 6 s restagingem po 3. a 6. cyklu (2B).

U kurativních chemoterapeutických režimů (1. a 2. linie) je nutné dodržet dávkovou intenzitu i za cenu intenzivní hematologické podpory. Odklad terapie (co nejkratší interval) je možný pro akutní infekci, neutrofily < 500 nebo trombocyty < 100 v den předpokládaného zahájení cyklu. Cytopenie není kontraindikací podání bleomycinu den 8. a 15. (event. Den 9. a 16.)

20.4 Prevence tromboembolické nemoci

• výskyt tromboembolické nemoci (TEN) u pacientů s nádory varlete léčených chemoterapií je častější než u pacientů odpovídající věkové kategorie léčených chemoterapií pro jiný nádor

• profylaxe TEN by měla být zvážená v průběhů chemoterapie, po dobu hospitalizace v rámci zvýšené imobilizace, v případě výskytu jednoho nebo více rizikových faktorů: velikost uzlin > 3,5 cm v retroperitoneu, stadium III onemocnění (intermediate nebo poor-risk), přítomnost centrálního žilního katetru, imobilizace (3B).

Paliativní chemoterapeutické režimy (3. a další linie) – režimy používané pro těžce předléčené pacienty (nejméně dvě řady kurativní chemoterapie) a pacienty refrakterní na cisplatinu (progrese během nebo do 4 týdnů od ukončení platinové léčby). Indikováno přešetření po 3 sériích chemoterapie.

20.5 Dispenzarizace pacientů po léčbě (follow-up)

Dispenzarizaci provádí onkolog, urolog, případně praktický lékař.

Po pátém roce follow-up je možné pacienta předat do péče praktického lékaře, který by měl být informován o riziku pozdních nežádoucích účinků po léčbě nádorů varlat. V případě nekompletní remise, při nálezu teratomu v resekovaném reziduu je indikován individuální přístup. V rámci follow-up se u těchto pacientů doporučuje zvážit kontrolní CT vyšetření v intervalu 1× ročně, a to po dobu celkem 10 let.

UZ scrota provést při nejasném klinickém nálezu nebo symptomech, edukace o samovyšetřování varlete.

Nejzávažnějšími pozdními nežádoucími účinky po léčbě nádorů varlat jsou kardiovaskulární komplikace, gonadální toxicita a rozvoj sekundárních nádorů, které se typicky mohou vyvíjet mnoho let po léčbě primárního nádoru. Vyšší výskyt pozdních nežádoucích účinku byl pozorován ve skupině pacientů, kteří dostávali chemoterapii, než u pacientů podstupujících pouze samotnou operaci. Během follow up by měli být pacienti cíleně vyšetření a léčení na známé rizikové faktory jako je hypertenze, hyperlipidemie a nedostatek testosteronu. V rámci pravidelných kontrol by měl být rovněž propagován zdravý životní styl. Není shoda ve follow-up schématech (intervaly mezi klinickými kontrolami, nádorovými markery a zobrazovacími metodami). Změna je plně v kompetenci ošetřujícího lékaře dle rizikových faktorů relapsu a klinického průběhu onemocnění.

Literatura:

1. Oldenburg J, Berney DM, Bokemeyer C, et al. Testicular seminoma and non-seminoma: ESMO-EURACAN Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2022;33(4):362-375.

2. European Association of Urollogy (EAU), Guidelines on Testicular Cancer 2024

3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Testicular Cancer v. 2. 2024.

21. Zhoubný novotvar ledviny (C64)

Před zahájením onkologické léčby musí být proveden staging onemocnění. U každého pacienta bychom měli zvážit možnosti multioborového přístupu. Níže jsou uvedena indikační kritéria pro prezentaci pacienta na multioborovém týmu:

a) pacienti s pT2G4 /sarkomatoidní složkou a pT3 a více onemocněním

b) pacienti s pozitivními uzlinami N1

c) pacienti s M1 postižením, u kterých se předpokládá multioborový přístup (metastazektomie, cytoreduktivní nefrektomie)

d) všichni pacienti k operační léčbě (zvážení robotické chirurgie)

e) jiné histologické podtypy RCC než světlobuněčný karcinom

f ) všichni pacienti s klinicky lokalizovaným tumorem, u kterých se nezvažuje radikální operace (zvažuje se použití lokálních metod, např. SBRT, RFA, MWA atd.)

Doporučené prediktivní vyšetření u kandidátů na systémovou léčbu

1/ světlobuněčný mRCC: fakultativně PD-L1 a další cílitelné aberace (multigenový NGS onkopanel)

2/ nesvětlobuněčný mRCC: vzhledem k nedostatku uspokojivých možností systémové léčby lze zvážit vyšetření na cílitel- né aberace (multigenový NGS onkopanel) již iniciálně v době zjištění metastatického onemocnění

3/ genetické vyšetření při podezření na hereditární syndromy (např. syndrom Von Hippel Lindau, Birt-Hogg-Dubé, atd.)

21.1 Léčba lokalizovaného onemocnění (stádium I, II a operabilní III. stádium)

Základem je léčba chirurgická. Pokud je to možné, pak by u všech T1 tumorů měl být proveden ledvinu šetřící výkon, ve všech ostatních případech je provedena radikální nefrektomie. Ledvinu šetřící výkon by měl být zvážen i u T2 tumorů, pokud je technicky možný. Regionální lymfadenektomie je možná u vysoce rizikových tumorů nebo v případě radiograficky patrné lymfadenopatie z důvodů zpřesnění stagingu a prognózy, i když její onkologický benefit nebyl jednoznačně prokázaný.

Miniinvazivní přístupy (laparoskopický nebo robotický) mají nižší morbiditu oproti otevřenému přístupu. Onkologické výsledky jsou srovnatelné. Miniinvazivní přístup by měl být preferován vždy, pokud nejsou ohroženy onkologické, funkční nebo perioperační výsledky.

U nádorů malého objemu (small renal mass, tj. ≤ cca 3 cm) u pacientů s kratší předpokládanou dobou života je možné sledování nebo miniinvazivní postupy, např. RFA. U těchto nemocných je indikována biopsie nádoru s výjimkou pacientů se závažnými komorbiditami, které znemožňují aktivní léčebný přístup ve smyslu operace nebo lokálně ablativních metod.

Adjuvantní léčba pembrolizumabem může být zvažovaná u pacientů s operabilním světlobuněčným RCC se středním nebo vysokým rizikem (střední riziko: pT2, grade 4 nebo sarkomatoidní složka, N0M0 nebo pT3, jakýkoliv grade, N0M0; vysoké riziko: pT4, jakýkoliv grade, N0 M0 nebo jakékoliv pT jakýkoliv grade, N1M0) konzultaci s pacientem s ohledem na potenciální dlouhodobé nežádoucí účinky (úroveň důkazů 1).

K odhadu rizika relapsu lze využít různé prognostické modely (např. Leibovich skore, UISS), Možnosti systémové léčby po relapsu jsou uvedené ve schématu níže. U pacientů po metastasektomii (dle registrační studie optimálně do jednoho roku od nefrektomie) pro oligometastatické onemocnění lze nabídnout adjuvantní pembrolizumab po kompletní resekci (stupeň doporučení 1)..

21.2 Léčba pokročilého onemocnění (neoperabilní lokálně pokročilé onemocnění a metastatické stádium)

21.2.1 Chirurgická léčba metastatického karcinomu ledviny

• Paliativní nefrektomie je indikována v případě výskytu konzervativně neřešitelných lokálních příznaků, jako je například neztišitelné krvácení.

• Cytoredukční nefrektomii jako zahájení léčby indikujeme individuálně v závislosti na celkovém stavu pacienta a rozsahu onemocnění. Výsledky studie CARMENA by neměly vést ke kontraindikaci cytoredukční nefrektomie, kterou je vhodné zvážit zejména u pacientů s nízkým objemem metastatického onemocnění, ECOG stavem 0–1 a v příznivém či středním riziku (především pak v přítomnosti jednoho rizikového faktoru). Navíc ve studii CARMENA byl hodnocen sunitinib, který dnes již nepředstavuje preferovanou možnost léčby první paliativní linie. Recentně publikovaná data ukazují, že klinické výsledky jednotlivých podskupin pacientů podstupující léčbu moderní imunoterapií byly lepší, pokud podstoupili primární nebo odloženou (při efektu systémové terapie) cytoredukční nefrektomii. U pacientů v nepříznivé rizikové skupině je primárně indikovaná systémová léčba. U všech nemocných podstupujících primárně systémovou terapii (zejména imunoterapii) je možné zvážit, dle odpovědi na léčbu, odloženou nefrektomii, buď jako cytoredukci, nebo jako pokus o kurativní léčbu po vymizení, dlouhodobé stabilizaci nebo adekvátním ošetření všech metastáz (úroveň důkazů 2A).

• Chirurgická léčba metastáz je doporučena v případě možnosti jejich kompletního odstranění a zvážení přínosu vs. operační zátěže (úroveň důkazů 2A), alternativou může být využití lokálně ablativních metod (např. SBRT).

21.2.2 Systémová léčba metastatického karcinomu ledviny

Pro léčbu v první linii cílené terapie multikinázovými inhibitory se používá skórovací systém dle MSKCC z roku 2002 (Motzer a kol. 2002) – tabulka 1 nebo dle IMDC (Heng a kol. 2009) – tabulka 2. Při použití kombinované terapie (TKI a checkpoint inhibitory, či nivolumabu a ipilimumabu) se používá skórování dle IMDC. Při stanovení prognostické kategorie je nutno dodržovat aktuální indikační omezení a způsob úhrady stanované SÚKL – úhrada může být vázána jen na MSKCC nebo jen na IMDC kritéria.

Léčebný algoritmus u pokročilého karcinomu ledviny. Preferovanou léčbou je možnost s vyšší úrovní důkazů.

Poznámka:

Červeně jsou označeny moderní léky, které nemají k 1. 3. 2026 stanovenu úhradu ze zdravotního pojištění. Ve vyšších liniích léčby nelze barevně odlišit hrazenou a nehrazenou léčbu pro různé znění úhrad u daných preparátů. Indikace moderních preparátů je podmíněna splněním pravidel úhrady dle SÚKL (www.sukl.cz).

Komentář k léčebným schématům

• Uvedená doporučení jsou založená na nejnovějších medicínských poznatcích a nemusí se vždy shodovat s pravidly úhrady léku od plátce péče.

• Pokud se týká kombinačních režimů, jsou v první linii léčby pacientů s mRCC v dobré prognostické skupině ze zdravotního pojištění hrazena kombinace axitinibu a avelumabu, kabozantinibu a nivolumabu nebo lze podat sunitinib nebo pazopanib v monoterapii (je možno zvolit i strategii sledování – watch and wait). U pacientů se střední a špatnou prognózou jsou v první linii léčby pacientů s mRCC doporučeny kombinované režimy s moderní imunoterapií (IO) (viz Léčebný algoritmus paliativní léčby I. linie). V případě kontraindikace či nevhodnosti imunoterapeutických kombinací lze podat u pacientů se střední prognózou kabozantinib, sunitinib nebo pazopanib v monoterapii, u pacientů se špatnou prognózou kabozantinib v monoterapii.

• U nemocných s mRCC by mělo být zvažováno zařazení do klinické studie.

• Doporučuje se zahajovat terapii plnou dávkou cíleného léku s redukcí dávky při limitující toxicitě (2A).

• Několik studií ukázalo, že na základě PFS v první linii léčby nelze předpovídat PFS na 2. linii terapie.

• U RCC se sarkomatoidní složkou je nutné preferovat především kombinovanou imunoterapii checkpoint inhibitory nebo kombinaci checkpoint inhibitorů s TKI, které výrazně zlepšují výsledky ve srovnánís monoterapií tyrozinkinázovámi inhibitory (1; nutno dodržovat úhradové omezení).

• U nemocných s indolentním průběhem onemocnění (především v dobré prognostické skupině) je možné sledování bez systémové protinádorové léčby (2A).

• U pacientů s nesvětlobuněčným pokročilým renálním karcinomem by měla být léčba individualizována dle podtypu, doporučené schéma v léčebném algoritmu je orientační a nelze aplikovat na všechny podtypy RCC. Pro vedení léčby doporučujeme sledovat např. NCCN či ESMO guidelines. Naprosto výjimečný přístup vyžadují především medulární renální karcinom a karcinom ze sběrných kanálků (léčba u karcinomu ze sběrných kanálků je založena především na chemoterapii).

• Počet linií léčby mRCC by neměl být limitován jinak než stavem nemocného a dostupností léků (2A). Vyšší počet použi- tých linií pozitivně koreloval v retrospektivních studiích s celkovým přežitím pacientů.

• Belzutifan je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s von Hippelovou-Lindauovou chorobou (VHL), u nichž nejsou lokalizované procedury vhodné, a kteří vyžadují léčbu klinických projevů VHL:
- lokalizovaného karcinomu ledvin (RCC),
- hemangioblastomů nebo jiných lézí centrálního nervového systému (CNS) nebo oka,
- neuroendokrinních nádorů pankreatu (pNET).  

Doporučení uvedená v Modré knize vychází z medicíny založené na důkazech. Postupně se budeme snažit k jednotlivým doporučením přičlenit také určitý stupeň, který vyjadřuje míru důkazů a míru doporučení ČOS. Vycházíme z modifikovaného systému, který používá NCCN a ESMO.

ČOS: Stupně evidence a doporučení

Stupeň 1 Založeno na vysokém stupni důkazů, jednotné doporučení ČOS, že léčba je vhodná.

Stupeň 2A Založeno na nižším stupni důkazů, jednotné doporučení ČOS, že léčba je vhodná.

Stupeň 2B Založeno na nižším stupni důkazů, doporučení ČOS, že léčba je vhodná.

Stupeň 3 Založeno na jakémkoliv stupni důkazů, v rámci ČOS není shoda o vhodnosti léčby.

Imunoterapie a její kombinace s cílenou léčbou

Literatura:

1. Powles T, Albiges L, Bex A, et al. ESMO Guidelines Committee. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org. Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2024 Aug;35(8):692-706.

2. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Kidney Cancer v. 1. 2026.

21.3 Renální karcinom-follow-up

Zobrazovací vyšetření a laboratorní vyšetření jsou indikovány dle úvahy lékaře na základě klinického vyšetření. Kontroly a vyšetření se pak u pacientů s RCC zaměřují na pooperační komplikace, renální funkce (kontroly GFR, biochemie, krevní obraz, moč+sed), lokální a kontralaterální rekurence a vzdálené metastázy. Doba sledování není jasná, všeobecné doporučení je minimálně 5 let po operaci (pozdní relapsy u low- risk tumorů nejsou vyloučené). Základním vyšetřením je CT vyšetření břicha a pánve (možno též zvážit i MRI pro snížení radiační zátěže), CT hrudníku. CT hrudníku může být později nahrazeno RTG plic. UZ břicha a pánve se doporučuje u pacientů s nízkým rizikem- viz níže uvedená tabulka. Kostní scan a CT/PET vyšetření se provádí jen v indikovaných případech.

U pacientů s RCC provádíme skórování rizika rekurence dle nomogramů, následně dle stupně rizika se stanovuje frekvence kontrol a vyšetření, nejčastěji užíváme nomogramy: UISS či SSIGN. Níže je uvedená tabulka UISS, lze použíti on-line kalkulátory: www.mdcalc.com/ucla-integrated-staging-system-uiss-renal-cell-carcinoma-rcc

www.mdcalc.com/ssign-score-renal-cell-carcinoma-rcc

Stanovení míry rizika dle UISS (University of California Los Angeles Integrated Staging System):

22. Zhoubný novotvar močového měchýře (C67)

Před zahájením onkologické léčby musí být proveden staging onemocnění. U každého pacienta bychom měli zvážit možnosti multioborového přístupu. Níže jsou uvedena indikační kritéria pro prezentaci pacienta na multioborovém týmu:

a) svalovinu neinvadujici karcinomy (NMIBC):

1/very high-risk NMIBC, u kterých se kromě instilačni léčby zvažuje i radikální chirurgická léčba,

2/ NMIBC neodpovídající na BCG instilace (BCG-refrakterní, BCG-rekurentní).

b) pacienti s pT2 a vice pokročilým onemocněním,

c) pacient s M1 postižením, u kterých se předpokládá multioborový přístup,

d) variantní histologie nádorů v jakémkoliv stádiu.

Doporučená prediktivní vyšetření u kandidátů na systémovou léčbu

1/ PD-L1 exprese, fakultativně FGFR3 aberace a další cílitelné mutace (HER2, multigenový NGS onkopanel)

2/ Genetické vyšetření k odhalení hereditárních syndromů (zejména Lynchův syndrom) se rutinně neprovádí, ale je vhodné zvážit zejména u nádorů horních cest močových (častější výskyt dMMR) nebo výrazné osobní či rodinné zátěži.

22.1 Stadium 0a (TaN0M0), stadium I (T1N0M0)

Základem léčby je transuretrální resekce (TUR).

Doporučována je jednorázová intravezikální aplikace chemoterapeutika po TUR v den výkonu (optimálně do 6 hodin). Používaná cytostatika: mitomycin-C, epirubicin.

Opakovaná resekce (re-TUR) je doporučena v případě pochybností o úplnosti první resekce, u všech T1 tumorů a v případě absence svaloviny detruzoru v resekátu (neplatí pro TaLG/G1 a primární CIS).

Další postup, případně intravezikální léčba, závisí na riziku recidivy a progrese, které odhadujeme na základě prognostických faktorů:

• Rozlišení Ta a T1.

• Věk

• Stupeň buněčné diferenciace.

• Frekvence předchozích recidiv.

• Počet tumorů, plošný rozsah, případně přítomnost doprovodného ložiska Tis.

Aktualizovaný kalkulátor umožňuje výpočet rizika progrese (v případě obou klasifikací WHO – 1973 nebo 2004/2016 – je vhodné použít WHO 1973). Kalkulátor je dostupný na adrese https://www.omnicalculator.com/health/eortc-bladder-cancer 

Dále jsou nutné vždy pravidelné kontroly spočívající v cystoskopii a cytologickém vyšetření moči – viz follow-up.

Konkrétní postup (podle kalkulátoru rizika):

• U pacientů s nízce rizikovými tumory pouze kontroly – 3 a 9 měsíců od primoTUR a poté á 12 měsíců do 5 let včetně.

• U pacientů se středně rizikovými tumory další intravezikální chemoterapie* nebo intravezikální imunoterapie BCG vakcínou.

• U pacientů s vysoce rizikovými tumory intravezikální imunoterapie BCG vakcínou. V případě selhání léčby BCG vakcínou je indikována cystektomie, případně záchovný režim při nevhodnosti k cystektomii (= extenzivní TUR + RT + chemoterapie).

• U pacientů s velmi vysokým rizikem je vhodné diskutovat o provedení okamžité radikální cystektomie, případně záchovný režim, při nevhodnosti k cystektomii.

Používaná cytostatika:

mitomycin-C, epirubicin, gemcitabin

*Schéma (liší se dle použitého cytostatika): např. u mitomycinu-C se jedná většinou o 4 instilace v týdenních intervalech, další á 4 týdny do celkové doby 12 měsíců.

Používaná imunoterapie:
BCG vakcína

Schéma: indukční fáze: 6 instilací v týdenních intervalech
udržovací fáze: 3 instilace v týdenních intervalech vždy ve 3, 6, 12 měsících,
v případě vysokého rizika fakultativně dále 3 instilace v týdenních intervalech
vždy à 6 měsíců do celkové doby 3 let.

Po třech a šesti měsících léčby je vhodné provést vícečetnou biopsii měchýře k ověření efektu instilací. (Pokud je k dispozici, je vhodné použít fotodynamickou diagnostiku – PDD). V případě selhání léčby BCG vakcínou je indikována cystektomie, případně záchovný režim, při nemožnosti cystektomie.

U pacientů s Ta/T1 high-grade nádory nebo Tis lze v případě nedostupnosti BCG nebo po selhání intravesikální léčby individuálně zvážit intravesikální termochemoterapii nebo radiofrekvenčně-indukovanou intravesikální chemohypertermii, která se provádí na specializovaných pracovištích.

22.2 Stadium 0is (TisN0M0)

I zde je základem léčby TUR. Následně intravezikální instilace BCG vakcínou.

Schéma: indukční fáze: 6 instilací v týdenních intervalech
udržovací fáze: 3 instilace v týdenních intervalech vždy ve 3, 6, 12 měsících,
fakultativně dále 3 instilace v týdenních intervalech vždy à 6 měsíců do celkové doby 3 let.

Po třech a šesti měsících léčby je možné provést vícečetnou biopsii měchýře k ověření efektu instilací. (Pokud je k dispozici, je vhodné použít fotodynamickou diagnostiku – PDD). V případě selhání léčby BCG vakcínou je indikována cystektomie, případně záchovný režim, při nemožnosti cystektomie.

22.3 Stadium II a III

Staging a radikální chirurgickou léčbu provádí urolog. Indikace k radikální léčbě musí být na základě rozhodnutí multidisciplinárního týmu.

A. Radikální chirurgická léčba (radikální cystektomie a pánevní lymfadenektomie)

Možnosti neoadjuvantní a adjuvantní systémové léčby:

Neoadjuvantní systémová chemoterapie s cisplatinou v případě T2-T4a N0M0 tumorů se podává před cystektomií s cílem eradikace potenciálních mikrometastáz, respektive dosažení downstagingu (úroveň důkazů 1). Pouze s cisplatinou kombinované neoadjuvantní režimy prokázaly prodloužení přežití (kritéria vhodnosti pacientů pro cisplatinu jsou uvedené níže). V současnosti je neoadjuvantní systémová chemoterapie preferována před adjuvantní. U pacientů s hraniční či mírnou renální insuficiencí je možno rozdělit dávku cisplatiny na dva dny (35 mg/m2 – den 1 a 2, či den 1 a 8; úroveň důkazů 2B). Na základě pozitivních výsledků studie fáze III NIAGARA lze v rámci perioperační léčebné strategie zvážit kombinaci režimu Gem/DDP s durvalumabem (4× Gem/DDP+durvalumab před RACE, následně 8× durvalumab pooperačně), (úroveň důkazů 1). Tato kombinace t.č. nemá v ČR úhradu ze zdravotního pojištění. MVAC v klasickém dávkování není v neoadjuvanci doporučen pro vyšší toxicitu ve srovnání s režimy ddMVAC a gemcitabin/DDP. Perioperativní chemoterapie s karboplatinou není v této indikaci doporučena. MVAC v klasickém dávkování není v neoadjuvanci doporučen pro vyšší toxicitu ve srovnání s režimy ddMVAC a gemcitabin/DDP. Perioperativní chemoterapie s karboplatinou není v této indikaci doporučena.

Adjuvantní systémová chemoterapie je zvažována po cystektomii u lokálně pokročilých nádorů (pT3, pT4) a při průkazu lymfovaskulární invaze u pacientů, kteří nedostali neoadjuvantní chemoterapii a jsou cisplatina fit (definice níže) (úroveň důkazů 2B). Také je možné podání adjuvantní léčby nivolumabem a to v situacích uvedených v schématu níže, při poziti- vitě exprese PD-L1 na nádorových buňkách ≥ 1% (úroveň důkazů 1).

Léčba pacientů s dalšími uroteliálními a non-uroteliálními podtypy má různá specifika, doporučujeme sledovat např. NCCN či ESMO guidelines. Velmi specifický typ, vyžadující odlišný léčebný postup, představuje malobuněčný karcinom (včetně smíšených histologických typů s touto komponentou). Základní léčebné modality u lokalizovaného stadia představuje konkomitantní chemo-radaioterapie nebo neoadjuvantní chemoterapie (cisplatina+etoposid) následovaná cystektomií nebo radioterapií. Léčba metastatického stadia je podobná jako u malobuněčných karcinomů jiné lokalizace.

Používaná cytostatika a imunoterapie:

metotrexát, vinblastin, doxorubicin, cisplatina, gemcitabin, nivolumab, durvalumab.

Použité režimy:

gemcitabin/DDP, ddMVAC, nivolumab v monoterapii

B. Multimodální měchýř šetřící postupy (kombinace TUR, radioterapie, systémové chemoterapie) v rámci protokolů u vybraných a informovaných pacientů (menší nádory T2, bez CIS).

Záchovné režimy:

Vhodné pro pacienty neschopné cystektomie nebo cystektomii odmítající nebo jako alternativa u selektovaných pacientů se silnou preferencí zachovat si měchýř (cT2, bez hydronefrózy, bez CIS, makroskopicky kompletní TURT). Podmínkou je provedení maximální TUR resekce nádoru (případně ve více dobách).

Příklad režimu chemoradioterapie: DDP 100mg/m2 à 3 týdny + konkomitantní radioterapie.

22.4 Stadium IV (lokálně pokročilý karcinom či metastatické onemocnění)

22.4.1 Lokoregionálně pokročilé nádory TxN1-3M0 (laUC)

A. Radikální chirurgická léčba u operabilních nádorů (radikální cystektomie a pánevní lymfadenektomie). Možnosti neoadjuvantní a adjuvantní systémové léčby:

Indukční systémová chemoterapie před cystektomií s cílem dosažení down-stagingu (preference – úroveň důkazů 1). Adjuvantní systémová chemoterapie je zvažovanou možností léčby u cisplatina fit pacientů, zvláště nebyla-li podána neoadjuvantní léčba. Adjuvantní imunoterapie nivolumabem může být indikována, za podmínek uvedeném ve schématu odstavce 22.3. V případě reziduálního nádoru po cystektomii je zvažována radioterapie nebo paliativní chemoterapie dle celkového stavu pacienta.

B. Radioterapie u inoperabilních nádorů či u pacientů neschopných radikální operace, event. v kombinaci se systémovou chemoterapií dle celkového stavu pacienta.

C. Systémová léčba představuje alternativu pro případy lokoregionálně pokročilého onemocnění, kde jsou možnosti lokální léčby vyčerpané nebo nevhodné. Platí zde stejné doporučení jako pro léčbu metastatického onemocnění (viz kapitola 22.4.2).

22.4.2 Generalizované nádory TxNxM1

Níže uvedené schéma poskytuji doporučení k systémové léčbě (laUC/mUC), za indikaci léčby je plně odpovědný klinický onkolog, je nutné přihlédnout k aktuálním podmínkám úhrady (sukl.cz), celkovém stavu pacienta a jeho onemocnění a cílům léčby. V současnosti není dostatek důkazů pro rozdílnou léčbu metastatického uroteliálního karcinomu podle lokalizace primárního nádoru (močový měchýř, uretra, močovody, ledvinné pánvičky).

První linie léčby mUC

Výběr systémové léčby generalizovaného uroteliálního karcinomu by měl vycházet z klinického stavu pacienta, dostupnosti léčiv a důkazní úrovně.

• U pacientů s dalšími uroteliálními a non-uroteliálními podtypy pokročilými karcinomy by měla být léčba individualizována dle podtypu. Pro vedení léčby doporučujeme sledovat např. NCCN či ESMO.

V první linii léčby jsou doporučovány následující terapeutické režimy, přizpůsobené stavu pacienta a jeho komorbiditám:

1. Enfortumab vedotin s pembrolizumabem (úroveň důkazu 1)

• Doporučený režim pro většinu pacientů bez ohledu na vhodnost pro léčbu cisplatinou.

• Tento režim dosahuje nejvyššího podílu kompletních a parciálních remisí, nejdelšího mediánu přežití bez progrese (PFS) a podobného mediánu celkového přežití (OS) ve srovnání s jinými režimy.

• Použití je omezeno přítomností kontraindikací, například jako jsou klinické faktory zahrnuté ve skóre EVITA (např. neuropatie ≥ stupně 2, těžká hyperglykémie, GFR ≤ 45 ml/min, ECOG ≥ 2, retino či keratopatie).

2. Cisplatina/gemcitabin s nivolumabem (úroveň důkazu 1)

• Preferovaný režim u pacientů vhodných k léčbě cisplatinou, zejména pokud mají pouze uzlinové postižení.

• Ve srovnání s klasickou platinovou chemoterapií přináší lepší kontrolu onemocnění, delší PFS a OS.

3. Platinový režim (cisplatina/karboplatina) s gemcitabinem a následnou udržovací léčbou avelumabem

• Alternativou pro pacienty nevhodné ke kombinaci enfortumabu vedotinu s pembrolizumabem.

• Udržovací léčba avelumabem je standardem u pacientů, kteří dosáhnou kontroly onemocnění během chemoterapie (úroveň důkazů 1).

4. ddMVAC (dávkovaně intenzifikovaný režim kombinací methotrexátu, vinblastinu, doxorubicinu a cisplatiny)

• Možnost volby u vybraných pacientů s dobrou celkovou kondicí, přestože důkazní podpora je slabší (úroveň důkazů 2A).

Pacienti nevhodní pro cisplatinu

• Pro pacienty, kteří nejsou schopni podstoupit cisplatinovou chemoterapii, je preferována chemoterapie na bázi karboplatiny s gemcitabinem, následovaná udržovací léčbou avelumabem.

• Alternativně lze u pacientů s expresí PD-L1 indikovat pembrolizumab nebo atezolizumab (úroveň důkazů 2A).

Druhá linie léčby mUC

V případě progrese onemocnění během nebo po první linii léčby:

1. Platinový režim, pokud nebyl použitý v první linii léčby (úroveň důkazů 2A)

2. Rechallenge platinového režimu v odstupu 1 roku a více od platinového režimu (úroveň důkazů 2B)

3. Pembrolizumab

- Standardní léčba u pacientů refrakterních k platinovému režimu bez ohledu na expresi PD-L1 (úroveň důkazů 1).

4. Alternativní chemoterapie

- Vinflunin, paclitaxel nebo docetaxel u pacientů nevhodných pro pembrolizumab (úroveň důkazů 2A).

5. Enfortumab vedotin

- Indikován u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím mUC, kteří již podstoupili chemoterapii obsahující platinu a terapii inhibitory PD-1/PD-L1 (úroveň důkazů 1).

6. Erdafitinib

- Indikován u pacientů s aberací FGFR3, kteří již byli léčeni inhibitory PD-1/PD-L1 (úroveň důkazů 1)

Používaná chemoterapie a imunoterapie:

metotrexát, vinblastin, doxorubicin, cisplatina, karboplatina, gemcitabin, paklitaxel, vinflunin, enfortumab vedotin, nivolumab, pembrolizumab

V níže uvedené tabulce jsou uvedeny kontraindikace k podání cisplatiny (cisplatina„unfit“ pacienti) – stačí splnění jedno ho parametru. U poruchy sluchu je indikace k podání cisplatiny na zvážení klinického onkologa. Kromě níže uvedených se uplatňují obecné kontraindikace chemoterapie (ECOG ≥ 3, závažné komorbidity zásadně ovlivňující přežití nebo orgánové funkce, dále aktivní závažná infekce, nesouhlas a nespolupráce pacienta).

ECOG PS ≥ 2

Clearence kreatininu < 60 ml/min

Neuropatie stupně ≥ 2

Srdeční selhání stupně III a více

Audiometrická ztráta sluchu stupně ≥ 2

Poznámky: Nutno dodržovat aktuální indikační omezení a způsob úhrady stanovené SÚKL. Stanovení exprese PD-L1 bylo v každé studii pro daný checkpoint inhibitor prováděno jinou diagnostickou metodou. Z toho vyplývá, že se liší i cut-off vysoké exprese PD-L1, což je nutné zvážit při indikaci konkrétního checkpoint inhibitoru. Léčba imunoterapií probíhá do ověřené progrese onemocnění (možnost pseudoprogrese).

Červeně jsou označeny moderní léky, které nemají k 1. 3. 2026 stanovenu úhradu ze zdravotního pojištění. Indikace ostatních moderních preparátů je podmíněna splněním pravidel úhrady dle SÚKL (www.sukl.cz).

Literatura:

1. NCCN Guidelines v.3. 2025, Bladder Cancer.

2. Powles T, Bellmunt J, Comperat E, et al. ESMO Guidelines Committee. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org. Bladder cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2022 Mar;33(3):244-258.

22.5 Follow up karcinom močového měchýře

Cílem sledování je včasný záchyt relapsu s cílem prodloužení přežití. Klinické vyšetření má být zaměřeno na možné symptomy relapsu a nežádoucí účinky proběhlé léčby. O indikaci jednotlivých vyšetření rozhoduje ošetřující lékař, který pro- vádí dispenzarizaci.

A. Neinvazivní tumor močového měchýře

Základním vyšetřením je cystoskopie a cytologie moči. Četnost návštěv se liší podle rizikové skupiny (viz 22.1.3.)

V případě nízkého rizika kontroly za tři a devět měsíců po TUR a poté ročně po dobu nejméně pěti let. V případě vysokého rizika kontroly à 3 měsíce první dva roky, poté à 6 měsíců do pěti let od TUR a poté ročně dlouhodobě. Kontroly u středního rizika jsou plánovány individuálně mezi výše uvedenými rizikovými skupinami.

Zobrazovací metody: u tumorů vysokého rizika IVU nebo CT-IVU (nebo jiná zobrazovací metoda dle renálních funkcí) jednou ročně do 5 let včetně a poté každé dva roky do 10 let.

B. Invazivní tumor močového měchýře po radikální cystektomii

Dispenzarizace je prováděna ve spolupráci urologa, onkologa, event. praktického lékaře. Součástí sledování jsou laboratorní vyšetření (renální funkce, cytologie moči, močový sediment, jaterní enzymy, elektrolyty, krevní obraz, krevní plyny) prováděny v intervalu 3–6 měsíců po dobu dvou let a poté jednou ročně dlouhodobě.

Zobrazovací metody (CT hrudníku, břicha a malé pánve s vylučovací fází, UZ břicha a pánve) by měla být indikována na základě rizika možné rekurence onemocnění v intervalu à 6 měsíců po dobu 3 let a poté à 1 rok po dobu 5 let. Po uplynutí 5 let se provádí další sledování dle klinického projevu možného relapsu a stupně rizika rekurence onemocnění, jednou ročně by měl být proveden USG ledvin k vyloučení obstrukce horních cest močových. Dispenzarizace po 5 letech je možná ve spolupráci s praktickými lékaři, vždy však ve spolupráci s urologem.

C. Invazivní tumor močového měchýře po záchovné terapii

Dispenzarizace prováděna ve spolupráci onkologa, urologa a event. praktického lékaře. Laboratorní a zobrazovací vyšetření jsou prováděny v podobně jako u pacientů po cystektomii (nemusí být kontrolovány krevní plyny). Dalším vyšetřením v průběhu sledování je pravidelná cystoskopie, cytologie moči a ke zvážení restagingová TUR po ukončení radioterapie. Kontroly by měly být prováděny v intervalu 3–6 měsíců po dobu 2 let a následně v intervalu 6–12 měsíců dlouhodobě. Dispenzarizace po 5 letech je možná ve spolupráci s praktickými lékaři.

23. Uveální melanom (C69.3, C69.4)

Tato kapitola se zabývá problematikou specifického subtypu melanomu původem z nitroočních pigmentových struktur, tj. z uveálního traktu, což zahrnuje melanomy cévnatky (chorioidea, C69.3), melanomy z řasnatého tělesa (corpus ciliare, C69.4) a melanomy duhovky (iris, C69.4). Nezabývá se problematikou melanomů spojivkových (konjuktiválních) ani melanomů původem v kůži očního víčka, které se léčí dle doporučení platných pro kožní, resp. slizniční melanomy.

U vybraných pacientů bychom měli zvážit možnosti multioborového přístupu. Níže jsou uvedena bazální indikační kritéria pro prezentaci pacienta na multidisciplinárním týmu:

- pacienti s inoperabilním primárním nádorem

- pacienti stadia IV při předpokladu multioborového přístupu (spolupráce s komisemi dle lokalizace metastáz, např. digestivní komise při postižení jater)

23.1 Primární terapie – léčba onemocnění lokalizovaného na bulbus

Onemocnění se nejčastěji projevuje zhoršením zrakové ostrosti a výpadky v zorném poli. Může být také provázeno dalšími očními fenomény jako jsou jiskření a záblesky, někdy i bolestí bulbu a nezřídka bývá onemocnění i asymptomatické. Komplexní oční vyšetření a speciální diagnostické metody probíhají na oftalmologických pracovištích. Po stanovení diagnózy a rozsahu onemocnění je na základě doporučení oftalmologa indikována léčba primárního očního melanomu.

• U malých tumorů (pod 2 cm a do 2,5 mm tloušťky): brachyradioterapie, protonová radioterapie.

• U malých tumorů s větší tloušťkou (pod 2 cm s tloušťkou 2,5 mm – 10 mm): brachyradioterapie, protonová radioterapie, enukleace.

• U velkých tumorů (2 cm a více nebo s tloušťkou nad 10 mm resp. nad 8 mm při infiltraci optického nervu): protonová radioterapie, stereotaktická radioterapie, enukleace.

Při nálezu pozitivního chirurgického okraje při enukleaci nebo při infiltraci struktur orbity může být indikována exenterace orbity a radioterapie orbity.

U malých melanomů duhovky je indikováno lokální chirurgické řešení – iridektomie. Tento subtyp uveálního melanomu má lepší prognózu než melanom vycházející z cévnatky nebo řasnatého tělesa.

23.2 Léčba lokálních recidiv

Při recidivě omezené na bulbus je indikována adekvátní radikalizující terapie, tj. nejčastěji enukleace, případně opět radioterapie.

Při recidivě v orbitě po enukleaci je nejčastější léčebnou metodou zevní radioterapie. V indikovaných případech lze také kombinovat radioterapii s chirurgickou léčbou.

23.3 Léčba metastatického onemocnění

Uveální melanom metastazuje velmi často, a to zhruba v 50 % případů. Cesta metastazování je prakticky výhradně hematogenní, což je dáno nepřítomností lymfatického systému u uvey. Nejčastěji jsou postižena játra (cca 90 % případů), metastázy jsou typicky vícečetné a inoperabilní. Méně často pak onemocnění metastazuje do plic, skeletu, měkkých tkání a dalších orgánů. Onemocnění má vzhledem k dominantnímu postižení jater a omezeným možnostem systémové léčby velmi špatnou prognózu. Ve srovnání s primárním kožním melanomem má uveální melanom odlišné biologické a genetické vlastnosti. U uveálního melanomu téměř nikdy nenacházíme mutace onkogenů BRAF a NRAS a kvůli původu v imunitně privilegované tkáni má výrazně menší léčebný potenciál imunoterapie s inhibitory kontrolních bodů (anti-CTLA-4, anti-PD-1/PD-L1). Stejně tak má u metastazujícího uveálního melanomu mizivý efekt chemoterapie. V léčbě metastazujícího onemocnění je proto kladem velký důraz na využití lokoregionálních metod léčby, dále je vždy vhodné zvážit možnosti zařazení do klinických studií. U pacientů s průkazem pozitivity HLA-A*02:01 by se měla zvážit nová forma imunoterapie – immTAC (preparát tebentafusp – Kimmtrak).

a) Lokoregionální metody léčby metastatického uveálního melanomu

Vzhledem k časté výhradní lokalizaci metastáz uveálního melanomu v játrech a malé účinnosti systémové léčby se nabízí využití lokálních a regionálních metod léčby. Jejich využití je ale omezeno na případy s izolovaným a oligometastatickým postižením jater, případně u oligometastatického postižení jiných orgánů.

Lokoregionální modality používané v léčbě metastatického uveálního melanomu:

• chirurgické řešení (metastazektomie) a/nebo cílená radioterapie (SRS)

• embolizace – chemoembolizace (TACE), radioembolizace, imunoembolizace

• ablační techniky – radiofrekvenční ablace (RFA)

• v případě izolovaného postižení jater – intraarteriální chemoterapie (hepatic arterial infusion – HAI) fotemustin nebo melfalan

• v případě izolovaného postižení jater – izolovaná jaterní perfuze (Delcath systém) s vysokodávkovaným melfalanem

b) Systémová léčba metastatického uveálního melanomu

• Tebentafusp (Kimmtrak) pro případy s průkazem positivity HLA-A*02:01 – viz následující odstavec.

• Léčba anti-PD-1 – nivolumab, pembrolizumab (nemá úhradu v ČR)

• Léčba anti-CTLA-4 – ipilimumab (nemá úhradu v ČR)

• Duální blokáda CTLA-4 a PD-1 – ipilimumab+ nivolumab (nemá úhradu v ČR)

Účinnost Imunoterapie s checkpoint inhibitory je významně menší ve srovnání s jejich použitím u kožního melanomu. Duální blokáda CTLA-4 a PD-1 (ipilimumab+ nivolumab) je dle nepřímého srovnání dostupných klinických studií efektivnější než monoterapie, ale za cenu významně vyšší toxicity.

• Chemoterapie (dakarbazin, temozolomid, paklitaxel, fotemustin)

Léčba tebentafuspem (Kimmtrak)

Dne 1. dubna 2022 byl v EU schválen pro léčbu dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastatickým uveálním melanomem s pozitivním lidským leukocytárním antigenem HLA-A*02:01 přípravek tebentafusp (Kimmtrak). Doporučená dávka tebentafuspu je 20 µg v den 1, 30 µg v den 8, 68 µg v den 15 a následně 68 µg jednou týdně v krátké infuzi 15 až 20 minut. První tři léčebné dávky tebentafuspu musí být podávány v nemocnici s přístupem k JIP monitorovanému lůžku a dostupností protilátky anti-IL-6R (tocilizumab) pro vysoké riziko rozvoje příznaků spojených se syndromem z uvolnění cytokinů (cytokine release syndrome, CRS). Při dobré toleranci lze následující dávky podávat ambulantně. V léčbě tebentafuspem se má pokračovat, dokud je pro pacienta klinickým přínosem a není přítomna nepřijatelná toxicita. Testování HLA-A*02:01 je hrazeno ze zdravotního pojištění, provádí se ze vzorku periferní krve pacienta a vyšetření je dostupné v rámci hematonkologických center.

23.4 Léčebné režimy

23.5 Sledování po primární terapii

Základem je pravidelné oční vyšetření – hodnocení oftalmoskopického nálezu, ultrazvukového a OCT (optická koherentní tomografie) nálezu. Doporučována je frekvence vyšetření každé 3 měsíce a při prokázané regresi nádoru se interval sledování prodlužuje na 6 měsíců. Oční kontroly jsou důležité i pro sledování vedlejších účinků léčby (např. poradiační retinopatie, chronické konjuktivitidy). Z hlediska screeningu vzdáleného metastazování je doporučováno cílené vyšetření jater metodou dle zvyklostí pracoviště (UZ, CT nebo MRI) v intervalu 1× za 6–12 měsíců.

Literatura:

1. Olofsson BR, Nelson A, Shafazand A, et al. Isolated Hepatic Perfusion With Melphalan for Patients With Isolated Uveal Melanoma Liver Metastases: A Multicenter, Randomized, Open-Label, Phase III Trial (the SCANDIUM Trial). J Clin Oncol. 2023 Jun 1;41(16):3042-3050.

2. Piulats JM, Espinosa E, de la Cruz Merino L, et al. Nivolumab Plus Ipilimumab for Treatment-Naïve Metastatic Uveal Melanoma: An Open-Label, Multicenter, Phase II Trial by the Spanish Multidisciplinary Melanoma Group (GEM-1402). J Clin Oncol. 2021 Feb 20;39(6):586-598.

3. Nathan P, Hassel JC, Rutkowski P, et al. Overall Survival Benefit with Tebentafusp in Metastatic Uveal Melanoma. N Engl J Med. 2021 Sep 23;385(13):1196- 1206.

4. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Melanoma: Uveal, Version 2.2025.

24. Zhoubný novotvar mozku (C71)

24.1 Indikační kritéria pro prezentaci pacienta na multidisciplinárním týmu a molekulární prediktivní vyšetření u nádorů CNS

Indikační kritéria pro prezentaci pacienta na multidisciplinárním týmu

U každého pacienta s primárním nádorem mozku bychom měli zvážit možnosti multioborového přístupu. Níže jsou uve- dena indikační kritéria pro prezentaci pacienta na multidisciplinárním týmu:

• všichni pacienti v době diagnózy a/nebo po operaci

• všichni pacienti v době recidivy nádoru

Molekulární diagnostické a prediktivní vyšetření u primárních nádorů CNS

Standardem v diagnosticky relevantních případech by dnes mělo být vyšetřování molekulárních markerů – kodelece 1p/19q, mutace IDH, mutace ATRX, metylace promotoru genu pro MGMT a homozygotní delece CDKN2A/B, která je molekulárním markerem pro astrocytom WHO grade 4 IDH.

U středočarových WHO G4 gliomů vyšetřovat expresi H3 K27me3 a v případě průkazné ztráty exprese H3 K27me3 je nutné došetření genetických alterací definující difúzní středočarový gliom H3 K27-alterovaný (mutace H3-K27M, mutace nebo amplifikace EGFR anebo zvýšená exprese EZHIP). U intrakraniálního supratentoriálního ependymomu (G1-3) vyšetřovat ZFTA a YAP1 fúzní gen, definující samostatné jednotky supratentoriálního ependymomu a v případě ZFTA-fúze pozitivního supratentoriálního ependymomu i vyšetření CDKN2A/B (prognostický faktor).

Mutaci genu BRAF V600 je doporučeno vyšetřovat u pilocytického astrocytomu, pleomorfního xantoastrocytomu, gangliogliomu (prediktivní marker pro léčbu BRAF a MEK inhibitory). Individuálně zvažovat vyšetření NTRK fúze (prediktivní marker pro NTRK inhibitory). V indikovaných případech cestou multidisciplinárního týmu je možno doporučit NGS testování.

Prediktivní vyšetření pro systémovou léčbu u mozkových metastáz je určeno primárním nádorem a je uvedeno v jednotlivých kapitolách.

24.2 Chirurgická léčba

Základním léčebným přístupem u většiny mozkových nádorů je neurochirurgický zákrok. Cílem je provést maximální bezpečnou resekci bez poškození funkčně důležitých oblastí mozku a získání nádorové tkáně pro histologické a molekulárně genetické vyšetření. Rozsah resekce a velikost reziduálního nádorového objemu je považován za významný prognostický faktor, který ovlivňuje celkové přežití u gliomů všech typů a stupňů. Spíše než procentuální rozsah resekce je důležitý absolutní objem nádorového rezidua. Rozsah resekce by měl být posouzen dle RANO resect kriterií během 24–48 hodin po operaci pomocí MR. Inoperabilní mozkový nádor je nutno alespoň histologicky verifikovat, minimálně stereotaktickou biopsií. K dosažení co největší radikality výkonu může být využito intraoperačních zobrazovacích metod jako UZ, intraoperační MR, operace po aplikaci kyseliny 5-aminolevulinové (5-ALA), nebo jejich kombinace. Pokud chirurgický výkon nemá kurativní potenciál a musí následovat brzká pooperační léčba (např. u gliomů), nemělo by při snaze o maximální resekci dojít k významnému poškození neurologických funkcí, zvýšení rizika dalších komplikací, snížení kvality života. Prevence nových trvalých neurologických deficitů je tak důležitější než rozsah resekce. Pooperační stav může zásadně ovlivnit další léčebné možnosti, a tím i celkový osud pacienta. K minimalizaci rizika neurologického deficitu po operaci slouží předoperační plánování (funkční MR a traktografie), intraoperační zobrazení tumoru a intraoperační elektrofyziologické mapování elokventních oblastí. Pokud je nutno při operaci monitorovat řeč, tak se výkon provádí v bdělém stavu (tzv. awake kraniotomie).

Role neurochirurga je důležitá také při řešení recidiv primárních mozkových nádorů. Indikace reoperace je vždy posuzována individuálně z pohledu možného benefitu a rizika.

Následující část bude věnována především gliomům, nejčastějším primárním nádorům CNS v dospělém věku.

24.3 Low-grade gliomy (oligodendrogliom G2, astrocytom G2, low-grade gliomy pediatrického typu)

24.3.1 Adjuvantní léčba

Pro indikaci pooperační léčby je vhodné kromě radikality výkonu zhodnocení dalších rizikových faktorů ( věk > 40 let, KPS < 70 %, nádor > 6 cm, přechod přes střední čáru a neurologický deficit před operací). Přítomnost 0-2 faktorů řadí pacienta do skupiny nízkého rizika (low-risk), 3 a více faktorů do skupiny vysokého rizika (high-risk). Toto historické dělení na low-risk a high-risk skupinu podle prognostických faktorů bude nutno brát v budoucnu jen velmi orientačně. S příchodem cílené léčby (IDH inhibitor - vorasidenib) se nově vyčlení medium-risk skupina pacientů.

Éra zavedení molekulárních charakteristik postupně vede k přehodnocování rizikových faktorů u IDH mutovaných gliomů, které často vycházejí ze starších studií. Novější důkazy například zpochybňují tradičně uváděnou věkovou hranici 40 let. Přitom se jedná o obecnou vlastnost interpretace studií LGG, kdy jsou výsledky často k dispozici po víc jak 10 letech od zahájení studie. Diskutabilní je posouzení reziduálního onemocnění po operaci v kontextu prostředí mikroskopického infiltrativního onemocnění přítomného nad rámec zobrazovacích abnormalit prakticky u všech pacientů s gliomy. Z tradičních rizikových faktorů pak zůstává nejrelevantnější objem a rychlost růstu nádoru/rezidua a přítomnost neurologických symptomů.

U low-risk pacientů po makroskopicky totální resekci tumoru, případně mladých (< 40 let) s drobným pooperačním reziduem, kteří jsou asymptomatiční a pacientů s WHO G1 difúzním gliomem pediatrického typu (polymorfní low-grade neuroepiteliální tumor mladých, angiocentrický gliom, difúzní astrocytom, MYB-, MYBL-alterovaný a difúzní low-grade gliom s alterací MAPK kaskády) lze doporučit samotné sledování (watch and wait strategie).

Pro medium-risk pacienty bude zvažována léčba IDH 1/2 inhibitorem vorasidenibem na základě výsledků randomizované klinické studie fáze 3 INDIGO (NCT04164901) a v souladu se schválenou indikací přípravku.

Vorasidenib je indikován jako monoterapie k léčbě převážně postkontrastně se nesytícího (non-enhancing) astrocytomu nebo oligodendrogliomu 2. stupně s mutací IDH1 R132 nebo IDH2 R172 u dospělých a dospívajících pacientů ve věku ≥12 let a s tělesnou hmotností ≥40 kg, kteří podstoupili pouze chirurgický zákrok (včetně biopsie, subtotální nebo totální resekce) a bezprostředně nevyžadují radioterapii ani chemoterapii.

Do studie INDIGO byli zařazeni pacienti s měřitelným, převážně nesytícím onemocněním na MRI. Pacienti s minimálním, nenodulárním a neměřitelným sycením mohli být zařazeni za předpokladu stability nálezu na kontrolním MRI. Pacienti byli léčeni vorasidenibem v dávce 40 mg perorálně jednou denně nebo placebem až do radiografické progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Primárním cílovým ukazatelem bylo přežití bez radiografické progrese (PFS) podle kritérií RANO pro low-grade gliomy. Aktualizovaná analýza potvrdila signifikantní prodloužení PFS při léčbě vorasidenibem (HR 0,35; 95% CI 0,25–0,49). Po 24 měsících činila míra PFS 59 % v rameni s vorasidenibem oproti 26 % u placeba. Medián PFS nebyl v rameni s vorasidenibem dosažen, zatímco u placeba činil 11,4 měsíce. Součástí klinického přínosu bylo rovněž oddálení nutnosti zahájení další onkologické léčby (radioterapie nebo chemoterapie) a lepší kontrola nádorem asociované epilepsie.

Vzhledem k dosud omezeným zkušenostem s touto cílenou terapií nelze v současnosti jednoznačně definovat relativní význam jednotlivých prognostických faktorů pro výběr nemocných do medium-risk skupiny. Indikace pooperační léčby vorasidenibem by proto měla být vždy stanovena v rámci multidisciplinárního týmu.

K 1. 3. 2026 nemá vorasidenib stanovenu úhradu ze systému veřejného zdravotního pojištění a je nutno postupovat cestou žádosti o individuální schválení léčby (RL).

U high-risk dospělých pacientů je na základě výsledků studie 3. fáze RTOG 9802 doporučena pooperační radioterapie s následnou chemoterapií (6× PCV). Pokud není možno nebo není vhodné podat režim PCV (vysoké riziko toxicity, nedostupnost cytostatik), lze jako alternativu použít temozolomid. U high-risk pacientů nevhodných nebo odmítajících chemoterapii volíme jen radioterapii. Samotná chemoterapie (temozolomid) je možnou variantou pro situace, kdy radioterapie není vhodná (např. objemný nádor, odmítnutí pacientem). Její výsledky jsou ale z pohledu dlouhodobé kontroly onemocnění pravděpodobně horší než u radioterapie.

Pooperační možnosti léčby low-grade gliomů (LGG)

• sledování (low-risk) (2A)*,

• vorasidenib (medium-risk) (2A)

• adjuvantní radioterapie + chemoterapie (6× PCV, high-risk) (1),

• konkomitantní chemoradioterapie + adjuvantní chemoterapie s temozolomidem (2A) u high-risk oligodendrogliomů

• adjuvantní radioterapie + chemoterapie (temozolomid, high-risk) (2A),

• adjuvantní radioterapie (high-risk) (2A),

• adjuvantní chemoterapie (temozolomid, high-risk) (2B).

*Sledování jen u pacienta po sub/totální resekci, < 40 let, neurologicky stabilního nebo asymptomatického a u pacientů s WHO G1 difúzním gliomem pediatrického typu. Difúzní gliomy pediatrického typu jsou všechny IDH-wildtype a dělí se na low-grade a high-grade gliomy. Low-grade difúzní gliomy pediatrického typu mají lepší prognózu než IDH-mutované gliomy adultní.

Režimy pro adjuvantní chemoterapii

• PCV (prokarbazin, CCNU, vinkristin),

• temozolomid v monoterapii.

Pozn.: Indikace adjuvantní radioterapie je specifikována v Národních radiologických standardech – radiační onkologie, Věstník MZ ČR, částka 2, 26. 1. 2016 (www.srobf.cz).

24.3.2 Léčba recidivy/progrese

Vyčerpat možnosti chirurgie a radioterapie.

Paliativní chemoterapii zvažovat u symptomatických onemocnění nebo při známkách progrese v high-grade gliom.

Režimy pro paliativní chemoterapii

• PCV (prokarbazin, CCNU, vinkristin), nebo nitrosourea v monoterapii,

• temozolomid v monoterapii,

• ostatní režimy paliativní chemoterapie (viz níže).

24.4 High-grade gliomy (oligodendrogliom G3, astrocytom G3 a G4, glioblastom)

24.4.1 Adjuvantní léčba

24.4.1.1 Oligodendrogliom IDH mutovaný s kodelecí 1p/19q, WHO G3

• radioterapie + (neo)adjuvantní chemoterapie s PCV (1),

• konkomitantní chemoradioterapie a adjuvantní chemoterapie s temozolomidem (2A),

• radioterapie (KI < 60 %) (2A).

Režim PCV (prokarbazin, CCNU, vinkristin) – možno zvážit 4× před nebo 6× po radioterapii u oligodendrogliomů G3. Dle randomizovaných klinických studií RTOG 9402 a EORTC 26951 byl u této skupiny pacientů potvrzen signifikantní vliv (neo)adjuvantní chemoterapie na prodloužení celkového přežití ve srovnání se samotnou radioterapií. Zda je lepší konkomitantní chemoradioterapie a adjuvantní chemoterapie s temozolomidem vs. radioterapie následovaná režimem PCV řeší studie CODEL. Režim s adjuvantním temozolomidem (s/bez konkomitantního podání s radioterapií) je dnes akceptovanou variantou pro pacienty nevhodné pro režim PCV nebo při jeho nedostupnosti. Samotná radioterapie je vhodná jen u pacientů neschopných následné chemoterapie (KI < 60 %).

24.4.1.2 Astrocytom IDH mutovaný, WHO G3/4 (non-kodelece 1p/19q)

• radioterapie + adjuvantní temozolomid (12×) (1)*,

• konkomitantní chemoradioterapie a adjuvantní chemoterapie s temozolomidem (2A)**,

• radioterapie (KI < 60 %) (2A),

• chemoterapie temozolomid při metylaci MGMT (KI < 60 %) (2B).

*Dle finálních výsledků studie 3. fáze CATNON bylo potvrzeno prodloužení celkového přežití v rameni s adjuvantní chemoterapií (12 cyklů TMZ) po provedené radioterapii u anaplastických astrocytomů WHO G3. Vliv konkomitantní chemoterapie s temozolomidem v průběhu radioterapie na celkové přežití nebyl potvrzen.

**Indikaci Stuppova režimu zvážit u astrocytomu G4 (dříve označovaný jako sekundární glioblastom).

24.4.1.3 Glioblastom IDH wildtype, WHO G4

• konkomitantní chemoradioterapie a adjuvantní chemoterapie s temozolomidem (Stuppův režim) (1),

• konkomitantní chemoradioterapie a adjuvantní chemoterapie s temozolomidem (Stuppův režim) + TTF* (1),

• akcerlerovaná radioterapie s konkomitantním a adjuvantním temozolomidem u pacientů > 65 let (Perryho režim) (1), indikace při předpokladu obtížného zvládání dlouhého šestitýdenního Stuppova režimu,

• akcelerovaná radioterapie (preference u pacientů > 70 let bez průkazu metylace MGMT nebo u pacientů s KI < 60 %) (2A),

• chemoterapie s temozolomidem při metylaci MGMT (možnost u pacientů > 70 let) nebo pacientů s KI < 60 %) (2A).

Stav metylace promotoru MGMT by měl být stanoven u všech glioblastomů jako prognostický a prediktivní faktor, pacienti starší (> 70 let) nebo křehčí by pak měli být léčeni temozolomidem na základě stavu metylace.

*Léčbu s TTF (Tumor Treating Fields - systém Optune) v kombinaci s adjuvantní chemoterapií s temozolomidem lze zvážit u dospělých pacientů s nově diagnostikovaným supratentoriálním glioblastomem, kteří jsou po provedené konkomitantní chemoradioterapii bez známek progrese nebo recidivy nádoru. Léčba v ČR je možná ve vybraných onkologických centrech ( Nemocnice Na Homolce, ÚVN Praha, Masarykův onkologický ústav Brno, FN Olomouc) a její úhrada musí být schválena revizním lékařem pojišťovny. .

24.4.1.4 High-grade gliomy pediatrického typu (Difúzní středočarový gliom, H3 K27M-alterovaný, Difúzní hemisférický gliom, H3 G34-mutovaný, Difúzní high-grade gliom pediatrického typu, H3-wildtype, IDH-wildtype, Hemisferický gliom infantilního typu)

Léčebný postup u výše uvedených jednotek odpovídá léčbě glioblastomu. Vždy je vhodná konzultace s dětskými onkology.

24.4.2 Léčba recidivy/progrese

Vyčerpat možnosti chirurgie a radioterapie. Individuálně po resekci recidivy glioblastomu, v závislosti na předchozím ozáření, opětovně zvážit pooperační konkomitantní chemoradioterapii následovanou samotnou chemoterapií (3). Standard léčby recidivy bude definován probíhající studií EORTC 2227 LEGATO, která randomizuje pacienty k paliativnímu podávání lomustinu +- v kombinaci s opakovanou radioterapií.

24.4.2.1 U pacientů s progresí po předchozí chirurgické a radiační terapii

• preference režimů temozolomid monoterapie, lomustin monoterapie, PCV.

24.4.2.2 U pacientů s progresí po 1. linii chemoterapie, v celkově dobrém stavu

• 2. linie chemoterapie – volba odlišného režimu od režimů podaných v adjuvanci nebo 1. linii paliativní chemoterapie:

• temozolomid v monoterapii,

• PCV,

• lomustin (CCNU) v monoterapii,

• režim PEI (pro 3. a další linii),

• režim EP (pro 3. a další linii),

• fotemustin v monoterapii – indikovat u pacientů ve velmi dobrém stavu.

Léčebný algoritmus gliálních nádorů mozku dle molekulárních markerů (upraveno dle EANO guidelines 2021, WHO klasifikace 2021 a NCCN guidelines 2025)

24.5 Ependymomy

Možno zvážit paliativní chemoterapii na basi derivátů nitrosourey, temozolomidu, platiny a etoposidu u pacientů s vyčerpanými možnostmi chirurgie a radioterapie. Adjuvantní chemoterapie není standardně indikována.

24.6 Embryonální tumory (meduloblastomy)

U skupiny s běžným rizikem rekurence (reziduální nádor <1,5 cm2, bez metastáz v páteřním kanálu na MR, cytologicky negativní mozkomíšní mok, absence vzdálené diseminace) je indikována pooperační radioterapie kraniospinální osy (standardní nebo volitelně i redukovaná dávka) nebo konkomitantní chemoradioterapie kraniospinální osy s následnou chemoterapií.

U skupiny s vysokým rizikem rekurence (neresekabilní nebo reziduální nádor >1,5 cm2 nebo metastázy v páteřním kanálu na MR nebo cytologicky pozitivní mozkomíšní mok nebo vzdálená diseminace nebo velkobuněčný meduloblastom nebo supratentoriální embryonální tumor nebo při nalezení mutace TP53) je indikována pooperační konkomitantní chemoradioterapie kraniospinální osy (standardní dávka ozáření) s následnou chemoterapií.

V případě recidivy zvažovat resekční výkon s následnou radioterapií a/nebo chemoterapií nebo high-dose chemoterapií s autologní transplantací PBSC.

Vzhledem k dětskému typu primárního nádoru mozku je vždy vhodná konzultace s dětskými onkology.

24.7 Dispenzarizace pacientů po léčbě (follow-up)

Dispenzarizaci provádí radiační a klinický onkolog, neurochirurg, případně praktický lékař. Klinické kontroly probíhají ve spolupráci s neurologem (EEG vyš., antiepileptická léčba).

* Podstatná část ozářených pacientů s gliomy nižšího stupně vykazuje známky pseudoprogrese, které mohou být mylně interpretovány jako nádorová progrese a vést ke zbytečné intervenci. Změny se mohou vyvíjet dlouhodobě a kratší časové intervaly zobrazovacích vyšetření nemusí být přínosné. Důležitý je klinický stav pacienta. Lze využít nadstavbové zobrazovací metody.

Laboratorní vyšetření:

• standardně jen při chemoterapii, při kortikoterapii glykémie a kalémie

• při antiepileptické terapii dle indikace hladina antiepileptik v séru, dále KO+dif., jaterní testy.

Zdroj: NCCN guidelines v 3.2025, EANO guidelines 2021.

Změna je plně v kompetenci ošetřujícího lékaře!!!

Literatura:

1. Weller M, van den Bent M, Preusser M. et al. EANO guidelines on the diagnosis and treatment of diffuse gliomas of adulthood. Nat Rev Clin Oncol. 2021 Mar;18(3):170-186.

2. Capper D, Reifenberger G, French PJ, et al. EANO guideline on rational molecular testing of gliomas, glioneuronal, and neuronal tumors in adults for targeted therapy selection. Neuro Oncol. 2023 May 4;25(5):813-826. doi: 10.1093/neuonc/noad008.

3. Baumert, Brigitta G. et al. ESTRO-EANO guideline on target delineation and radiotherapy for IDH-mutant WHO CNS grade 2 and 3 diffuse glioma. Radiotherapy and Oncology, Volume 202, 110594

4. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Central Nervous System Cancers, Version 3.2025.

5. Šlampa P, a kol. Radiační onkologie. Maxdorf Jessenius, Praha, 2022, 772 s.

6. Karschnia P, Young JS, Dono A, et al. Prognostic validation of a new classification system for extent of resection in glioblastoma: A report of the RANO resect group. Neuro Oncol. 2023 May 4;25(5):940-954.

7. Miller JJ, Gonzalez Castro LN, McBrayer S, et al. Isocitrate dehydrogenase (IDH) mutant gliomas: A Society for Neuro-Oncology (SNO) consensus review on diagnosis, management, and future directions. Neuro Oncol. 2023 Jan 5;25(1):4-25.

8. Cloughesy TF, van den Bent MJ, Touat M, et al. Vorasidenib in IDH1-mutant or IDH2-mutant low-grade glioma (INDIGO): secondary and exploratory endpoints from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2025 Dec;26(12):1665-1675.

9. van den Bent MJ, Ghisai SA, Wick W,et al. Concurrent and adjuvant temozolomide for 1p/19q non-co-deleted anaplastic glioma (CATNON; EORTC study 26053-22054): final and exploratory analyses of a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2026 Jan;27(1):45-56.

25. ZHOUBNÝ NOVOTVAR ŠTÍTNÉ ŽLÁZY (C73)

U každého pacienta bychom měli zvážit možnosti multioborového přístupu. Níže jsou uvedena indikační kritéria pro prezentaci pacienta na multioborovém týmu.

Indikační kritéria pro prezentaci pacientů s karcinomem štítné žlázy na multidisciplinární komisi

1. RAi refrakterní DTC a medulární karcinomy: lokoregionálně pokročilé onemocnění, oligometastatické postižení, indikace zahájení systémové léčby TKI.

2. Anaplastické karcinomy: všichni pacienti schopní léčby.

Molekulárně prediktivní vyšetření u nádorů štítné žlázy

Metastatický karcinom – MMR, NGS, TSO500

25.1 Diferencovaný karcinom štítné žlázy

Papilární karcinom představuje 40–80 % a folikulární karcinom 15 % tyreoidálních malignit.

Léčba diferencovaných karcinomů je chirurgická s následnou terapií radiojódem 131I v hluboké hypotyreóze nebo po předchozí stimulaci thyreotropinem alfa, která vede ke snížení výskytu lokoregionálních relapsů a zlepšuje celkové přežití.

Po operaci je nutná terapie hormony štítné žlázy v tzv. supresních dávkách, jejíž délka závisí na stratifikaci rizika tumoru vstupně a také po léčbě.

25.1.1 Lokoregionální relaps/metastatické onemocnění

Vždy je nutno zvážit kombinaci chirurgické léčby a terapii radiojódem. U resekabilních metastáz upřednostňujeme jejich chirurgické odstranění před následnou léčbou 131I.

V případě radiojód rezistentního onemocnění lze použít následující postupy:

• observace u asymptomatického, pomalu progredujícího postižení,

• chirurgický výkon,

• v případě metastáz do CNS neurochirurgický výkon,

• zevní RT, event. stereotaktická RT,

• paliativní lokoregionální léčba – RFA, embolizace,

• generalizované, progredující a/nebo symptomatické onemocnění:

• cílená léčba – lenvatinib, sorafenib, cabozantinib (viz níže),

• selpercatinib – v případě přítomnosti RET fúze,

• NTRK inhibitory – larotrektinib, entrectinib

• doplnění vyšetření NGS (next generation sequencing) dle klinického stavu a po konzultaci na multidisciplinárním týmu.

25.1.2 Systémová léčba

V léčbě 1. a 2. linie je nutno na prvním místě zvažovat léčbu TKI – sorafenib, lenvatinib.

V další linii po předléčení 1-2 TKI je možno indikovat cabozantinib. U pacientů se zjištěnou RET-fúzí je možno indikovat též selpercatinib po předchozí léčbě sorafenibem a/nebo lenvatinibem.

25.1.3 Zevní radioterapie je indikována u tumorů neakumulujících radiojód jako

• adjuvantní nebo kurativní léčba,

• paliativní RT.

25.2 Medulární karcinom štítné žlázy

Tvoří 8 % malignit štítné žlázy. Vyskytuje se ve formě sporadické, familiární nebo v rámci syndromu MEN 2 (syndrom mnohočetné endokrinní neoplazie typ 2). U všech pacientů, nejen u familiární formy a MEN 2, je indikováno genetické vyšetření (zjištění mutace RET protoonkogenu), včetně vyšetření rodiny v přímé linii. Při podezření na MEN 2 je nutno diagnostikovat případný feochromocytom, hyperparatyreózu apod.

Terapie je chirurgická. Nádory neakumulují radiojód.

Kalcitonin je velmi specifickým i senzitivním onkomarkerem pro MTC, z dalších laboratorních parametrů stanovujeme kalcemii a CEA. Nedetekovatelné sérové hladiny kalcitoninu a CEA po operaci jsou známkou kompletní remise onemocnění. Jejich zvýšení je naopak prediktorem progrese onemocnění.

Po operaci je nutná celoživotní substituční terapie hormony štítné žlázy.

25.2.1 Lokoregionální relaps/metastatické onemocnění

• observace u asymptomatického, pomalu progredujícího postižení,

• chirurgický výkon,

• v případě metastáz do CNS neurochirurgický výkon,

• zevní RT, event. stereotaktická RT,

• terapie MIBG u pacientů s kumulací radiofarmaka v nádorové tkáni,

• generalizované, progredující a/nebo symptomatické onemocnění,

• cílená léčba případě přítomnosti RET mutace – selprecatinib, vandetanib, cabozantinib (viz níže),

• paliativní chemoterapie – dacarbazin,

• doplnění vyšetření NGS (next generation sequencing) dle klinického stavu a po konzultaci na multidisciplinárním týmu.

25.2.2 Systémová léčba

V 1. linii léčby je indikována cílená terapie TKI – selpercatinib, vandetanib, cabozantinib.

Neoadjuvantní ani adjuvantní chemoterapie není indikována. Paliativní chemoterapie má velmi omezenou účinnost, v případě progrese onemocnění po aplikaci cílené léčby lze podat dacarbazin.

25.2.3 Zevní radioterapie

• adjuvantní RT,

• paliativní RT.

25.3 Nediferencovaný (anaplastický) karcinom štítné žlázy

Jedná se o nejméně častý, avšak velmi agresivní typ nádoru štítné žlázy. Téměř u 50 % pacientů jsou vstupně přítomny vzdálené metastázy. Neexistuje žádná dlouhodobě efektivní léčba ani jednotné léčebné schéma. V léčbě anaplastického karcinomu je léčbou volby zevní radioterapie a chemoterapie na bázi antracyklinů, taxanů nebo platinových derivátů. Chirurgická léčba je indikována často jen za účelem zprůchodnění dýchacích cest. Celkové přežití se pohybuje kolem 6–24 měsíců.

U této diagnózy je vhodné indikovat doplnění vyšetření NGS (next generation sequencing) dle klinického stavu a po kon- zultaci na multidisciplinárním týmu.

25.3.1 Lokoregionální onemocnění

• v případě možnosti R0/R1 resekce chirurgický výkon, následně pooperační RT a CHT na bázi antracyklinů a/nebo taxanů (zahájení nejlépe do 3 týdnů od operačního výkonu),

• v případě neresekabilního postižení nebo u předpokládané R2 resekce – kombinace RT a CHT

25.3.2 Metastatické onemocnění

• paliativní chirurgický výkon,

• systémová paliativní chemoterapie,

• nádory s NTRK fúzí – larotrectinib, entrectinib

• paliativní RT.

25.4 Léčebná schémata u lokálně pokročilého a metastatického onemocnění

25.4.1 Cílená léčba

25.4.1.1 Lenvatinib

Lenvatinib je multikinázový inhibitor (VEGFR, FGFR, PDGFR, RET, KIT), který je indikován k léčbě diferencovaného karcinomu štítné žlázy (1). V registrační studii SELECT bylo dosaženo významné prodloužení doby do progrese onemocnění oproti placebu (19 měsíců oproti 3,6 měsícům). Míra odpovědi na léčbu lenvatinibem činila 65 %.

Indikace dle SPC

Lenvatinib je hrazen v léčbě dospělých pacientů s progresivním, lokálně pokročilým nebo metastazujícím diferencovaným (papilárním/folikulárním/z Hürthleho buněk) karcinomem štítné žlázy (differentiated thyroid carcinoma – DTC), který je refrakterní na léčbu radioaktivním jódem. Pacienti musejí splňovat všechny tyto podmínky: stav výkonnosti dle ECOG 0-1, diagnóza progresivního, lokálně pokročilého nebo metastazujícího diferencovaného karcinomu štítné žlázy (papilární/folikulární/z Hürthleho buněk), který je rezistentní na léčbu radiojódem a u kterého není možné nebo vhodné použití alternativní lokoregionální terapeutické alternativy (zevní radioterapie, embolizace, intraluminální radiofrekvenční termoablace). Terapie je hrazena do progrese onemocnění. Rezistence na radiojód (RAI) je definována následovně: léze bez vychytávání jodu na RAI snímku nebo progrese po RAI léčbě během 12 měsíců po podání terapie RAI nebo podaná kumulativní dávka RAI větší nebo rovna 22,2 GBq.

Léčba je možná jako 1. nebo 2. linie u pacientů předléčených jiným tyrozinkinázovým inhibitorem – v registrační studii vykazovali i tito nemocní léčebný benefit (doba do progrese 15,1 měsíců).

25.4.1.2 Sorafenib

Sorafenib je dalším multikinázovým inhibitorem pro léčbu diferencovaného karcinomu štítné žlázy (VEGF, PDGF, RET, RAF) (1). V registrační studii DECISION prokázal signifikantní prodloužení doby do progrese onemocnění oproti placebu (10,8 měsíců oproti 5,8 měsícům).

Indikace dle SPC

Sorafenib je indikován v léčbě dospělých pacientů dosud neléčených pro karcinom štítné žlázy cílenou terapií, thalidomidem nebo chemoterapií o stavu výkonnosti dle ECOG 0-1 s progresivním, lokálně pokročilým nebo metastazujícím diferencovaným (papilární/folikulární/z Hürthleho buněk) karcinomem štítné žlázy, který je rezistentní na léčbu radiojodem a u kterého není možné nebo vhodné použití alternativní lokoregionální terapeutické alternativy (zevní radioterapii, embolizaci, intraluminální radiofrekvenční termoablaci). Rezistence na radiojód (RAI) je definována následovně: léze bez vychytávání jodu na RAI snímku nebo kumulativní dávka RAI je větší nebo rovna 22,2 GBq nebo progrese po RAI léčbě během 16 měsíců od zařazení nebo po dvou léčbách pomocí RAI s odstupem 16 měsíců.

25.4.1.3 Cabozantinib

Cabometyx (cabozantinib) je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým diferencovaným karcinomem štítné žlázy (DTC), refrakterním nebo nezpůsobilým k léčbě pomocí radioaktivního jódu (RAI), u kterých došlo k progresi během předchozí systémové léčby nebo po ní.

Volbu konkrétního TKI je nutno zvažovat individuálně, s ohledem na očekávanou terapeutickou odpověď a komorbidity

Pozn. Před zahájením léčby DTC multikinázovými inhibitory se doporučuje, aby lékaři pečlivě posoudili prognózu každého pacienta individuálně. Týká se to zejména pacientů s pomalu progredujícím, asymptomatickým onemocněním, bez metasta- tického postižení CNS, jejichž kvalita života by mohla být nepříznivě ovlivněna nežádoucími účinky léčby.

25.4.1.4 Larotrectinib

Možnosti cílené léčby zejména papilárního karcinomu štítné žlázy rozšiřuje inhibitor NTRK (neutrophin-tropomyosin receptor kinase) larotrectinib. Papilární karcinomy vykazují přítomnost NTRK fúze v rozmezí 2–12 %, nádory štítné žlázy celkově pak v rozmezí 5–25 %.

Efektivita léčby byla potvrzena v rámci basket studie zahrnující solidní tumory s NTRK fúzí, včetně DTC a anaplastických karcinomů; léčebná odpověď činila 86 %.

Indikace dle SPC:

Přípravek larotrectinib je v monoterapii indikován k léčbě dospělých a pediatrických pacientů se solidními nádory, které vykazují fúzní gen NTRK, kteří mají lokálně pokročilé, metastatické onemocnění nebo u něhož by chirurgická resekce pravděpodobně vedla k závažné morbiditě a pro které neexistují uspokojivé možnosti léčby.

25.4.1.5 Vandetanib

Vandetanib jako cílená léčba pacientů s medulárním karcinomem štítné žlázy je silným inhibitorem VEGFR-2, EGFR a RET tyrosinkináz (1). V registrační studii ZETA prokázal statisticky signifikantní prodloužení doby do progrese onemocnění oproti placebu (více než 30 měsíců oproti 19,3 měsícům). Parciální odpověď na léčbu byla zaznamenána u 45 % pacientů, Medián celkového přežití (81,6 měsíců v rameni s vandetanibem a 80,4 měsíců v rameni s placebem) byl podobný v obou ramenech.

Indikace dle SPC

Vandetanib je indikován k léčbě agresivního a symptomatického medulárního karcinomu štítné žlázy (MTC) s mutací RET (rearranged during transfection) u pacientů s neresekovatelným lokálně pokročilým nebo metastatickým onemocněním.

Vzhledem k tomu, že účinnost přípravku Caprelsa je na základě dostupných údajů považována u pacientů bez identifikované mutace RET za nedostatečnou, musí být před zahájením léčby přípravkem Caprelsa přítomnost mutace RET stanovena validovaným testem. Pokud je to možné, je při stanovení statusu mutace RET žádoucí odebrat vzorky tkáně v době zahajování léčby a nikoliv v době stanovení diagnózy.

25.4.1.6 Cabozantinib

Cabozantinib je dalším preparátem pro cílenou léčbu pacientů s medulárním karcinomem štítné žlázy(1). Působí jako inhibitor receptorových tyrosinkináz (VEGF, MET, RET). Doba do progrese onemocnění v registrační studii EXAM byla signifikantně delší (11,2 měsíce oproti 4,0 měsícům).

Indikace dle SPC

Cabozantinib je indikován k léčbě dospělých pacientů s progresivním, inoperabilním lokálně pokročilým nebo metastatickým medulárním karcinomem štítné žlázy.

U pacientů, u kterých není znám stav mutace RET (rearranged during transfection) nebo je negativní, se před individuálním rozhodnutím o léčbě musí zohlednit možnost nižšího přínosu.

25.4.1.7 Selpercatinib

Selpercatinib rozšiřuje terapeutické možnosti léčby medulárního karcinomu s RET mutací. V rámci klinické studie LIBRETTO-531 prokázal selpercatinib v 1.linii pokročilého MTC s RET mutací signifikantní prodloužení doby do progrese onemocnění ve srovnání s terapií vandetanibem nebo cabozantinibem. Data o celkovém přežití ještě nejsou zralá.

Indikace dle SPC

Přípravek Retsevmo je indikován v monoterapii k léčbě dospělých a dospívajících ve věku 12 let a starších s pokročilým medulárním karcinomem štítné žlázy (medullary thyroid cancer, MTC) s mutací RET.

Pozn.

Červeně jsou označeny moderní léky, které nemají k 1. 3. 2026 stanovenu úhradu ze zdravotního pojištění. Indikace ostatních moderních preparátů je podmíněna splněním pravidel úhrady dle SÚKL (www.sukl.cz).

25.4.2 Režimy cílené léčby

25.4.3 Paliativní systémová chemoterapie

Systémová chemoterapie je indikována převážně u anaplastického karcinomu.

V České republice se systémové léčbě lokálně pokročilého a metastatického karcinomu štítné žlázy věnují tato Komplexní onkologická centra: FN Brno, FN České Budějovice, FN Hradec Králové, FN Motol Praha, FN Olomouc, FN Plzeň, MOÚ Brno

Literatura

1. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology [online], ver 2.2019 URL: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/thyroid.pdf>[cit. 2019-09-16].

2. Pacini F, Castagna MG et al. Thyroid cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 23 (Supp 7): vii110-vii119, 2012.

3. Smallridge RC, Ain KB, Asa SL et al. American Thyroid Association guidelines for management of patients with anaplastic thyroid cancer. Thyroid. 2012 Nov;22(11):1104-39. doi: 10.1089/thy.2012.0302.

26. Zhoubný novotvar bez určení lokalizace (C80)

Jde o velice heterogenní skupinu metastatických nádorů, u kterých se v době diagnózy přes standardizovaný postup vyšetření nepodaří najít primární ložisko. Jedná se o 3–5 % všech malignit.

Podle histologického vyšetření jsou tyto nádory děleny na:

• Dobře a středně diferencovaný adenokarcinom (60 %),

• Špatně diferencovaný karcinom (včetně špatně diferencovaného adenokarcinomu) (25 %),

• Skvamózní (spinocelulární) karcinom (5 %),

• Nediferencovaný nádor (5 %),

• Karcinomy s neuroendokrinní diferenciací (5 %).

Je nutná spolupráce s patologem se snahou blíže určit možný původ tumoru. Je třeba vyloučit neepitelový původ nádoru (především kurabilní lymfom, dále sarkom, melanom) a jiná potenciálně kurabilní onemocnění, zejména extragonadální germcell tumory, karcinom štítné žlázy, hormonálně dependentní karcinom prsu u žen, karcinom prostaty u mužů a některá další, kde je známa specifická léčba.

Asi 25 % pacientů s předpokládaným nádorem neznámého origa mělo v minulosti nějakou předchozí malignitu. V těchto případech je vždy třeba zvážit relaps předchozího nádoru. V nejasných případech se doporučuje komparativní sekvenování tkáně z předchozí malignity a nového nádoru k identifikaci jakýchkoli klonálních vztahů, a tedy k potvrzení nebo vyvrácení nové diagnózy.

Prognóza pacientů s diseminovaným nádorem neznámého origa jako celku je nepříznivá. Histologicky převažují adenokarcinomy, 50 % pacientů má mnohočetné postižení. Je možné vyčlenit dvě skupiny nemocných na základě klinických a patologických kritérií (viz schéma 1).

1. Příznivá prognóza – 10–20 % pacientů, specifické podtypy onemocnění, jde o chemosenzitivní, potenciálně kurabilní onemocnění, vhodným multidisciplinárním přístupem je možné dosáhnout dlouhodobé kontroly onemocnění u 30–60 % pacientů, medián celkového přežití je však horší než u diseminovaného onemocnění známého origa. Volba optimální léčebné strategie je pro dosažení dlouhodobého přežití zásadní.

2. Nepříznivá prognóza – většina pacientů, onemocnění je málo citlivé k podávané terapii a medián přežití je obecně zpravidla < 1 rok. I v rámci této skupiny je možné vyčlenit dvě odlišné podskupiny nemocných – skupinu s dobrým celkovým stavem (PS 0-1) a normální hodnotou laktátdehydrogenázy (LD), s očekávaným přežitím 1 rok a skupinu s PS ≥2 a/nebo zvýšenou LD. Je doporučována účast v klinických studiích, individuálně empirická systémová léčba nebo léčba symptomatická.

Schéma 1: Léčba pacientů s diseminovaným nádorem neznámého origa. Podle Fizazi et al. Annals of Oncology, 2015.

Postup by měl být zvážen vždy individuálně dle klinicko-patologického podtypu, do kterého pacient patří. Součástí léčebné strategie může být chirurgický výkon, radioterapie, systémová léčba (hormonoterapie, chemoterapie, imunoterapie a cílená léčba v indikovaných případech) a lokoregionální léčebné postupy (embolizace jaterní tepny, chemoembolizace, kryochirurgie jater, radiofrekvenční ablace aj.), psychosociální podpora. Systémovou léčbou chceme u těchto nemocných dosáhnout prodloužení přežití a zmírnění symptomů onemocnění. Léčbu volíme podle histologického typu onemocnění, očekávaného benefitu pro pacienta a profilu nežádoucích účinků dané kombinace. Pokud je dostupná vhodná klinická studie, měla by být pacientům nabídnuta.

Vzhledem k potenciálním možnostem léčby pomocí cílených terapií nebo imunoterapie by mělo být sekvenování nové generace (NGS-next generation sequencing) prováděno rutinně pomocí panelu pokrývajícího relevantní molekulární cíle. Kromě NGS by měla být provedena analýza stavu mikrosatelitní nestability (MSI). Testování nádorové mutační zátěže (TMB) a exprese PD-L1 by mělo být zváženo.

Data z randomizovaných studií k posouzení klinické užitečnosti léčebných přístupů založených na NGS ukazují klinický benefit NGS. Užití těchto technik by ale mělo být stále zvažováno s ohledem na klinický stav pacienta, komorbidity a prognózu, nejlépe cestou Molecular tumor boardu s úmyslem dosáhnout nejlepšího možného léčebného výsledku pro konkrétního nemocného.

Léčba jednotlivých klinických variant postižení adenokarcinomem, spinocelulárním karcinomem a neuroendokrinním nádorem neznámého origa je uvedena v následujícím přehledu.

Adenokarcinom nebo karcinom blíže nespecifikovaný (anaplastický/nediferencovaný epiteliální nádor)

A. Lokalizované postižení

• Hlava a krk – léčit jako nádory hlavy a krku (krční disekce a/nebo radioterapie, pokročilá stádia indukční chemoterapie na bázi cisplatiny nebo kombinovaná chemo-radioterapie). Tkáň nádoru by měla být testována na expresi p16 a v případě pozitivity na stav lidského papilomaviru (HPV). U pacientů s relapsem onemocnění nebo vzdálenými metastázami je doporučeno vyšetřit expresi PD-L1 a stanovit stav viru Epstein-Barrové (EBV).

• Supraklavikulární (unilaterální nebo bilaterální) – léčit jako nádory hlavy a krku.

• Axily

a. Ženy – léčit jako karcinom prsu (axilární disekce, mastektomie nebo radioterapie na oblast prsu, adjuvantní chemoterapie/hormonoterapie),

b. Muži – disekce axilárních uzlin ± radioterapie ± chemoterapie.

• Mediastinum

a. < 40 let – léčit jako germinativní nádor vysokého rizika dle protokolu pro testikulární nebo ovariální nádory,

b. 40–50 let – léčit jako germinativní nádor vysokého rizika (testikulární tumory) nebo germinativní nádor (ovariální tumory) nebo jako nemalobuněčný plicní karcinom – konzultace s patologem,

c. ≥ 50 let – léčit jako nemalobuněčný plicní karcinom.

• Plicní ložiska – chirurgická resekce, pokud jsou resekabilní, neresekabilní – chemoterapie, stereotaktická radioterapie (SBRT), léčba symptomů.

• Pleurální výpotek – lokální léčba, při ER+/PR+ léčba pro karcinom prsu, ostatní případy – chemoterapie, léčba symptomů.

• Peritoneum, ascites – histologie konzistentní s ovariálním karcinomem (serózní papilární adenokarcinom), negativní pro primární tumor jater – léčit jako ovariální karcinom (chirurgický debulking + chemoterapie taxan/platina), ostatní – chemoterapie, léčba symptomů. Při izolované peritoneální karcinomatóze je možno indikovat cytoredukční operaci ± hypertermickou intraperitoneální chemoterapii (HIPEC). Je doporučeno genetické testování mutace BRCA 1 a 2, v případě pozitivity PARP inhibitor.

• Retroperitoneální masa – histologie konzistentní s germinativním tumorem – léčit jako germinativní tumor vysokého rizika (muži) nebo germinativní nádor dle protokolu pro ovariální nádory (ženy), negerminativní nádor chirurgie ± radioterapie, chemoterapie pro selektované pacienty.

• Tříselné uzliny – jednostranné – disekce uzlin ± radioterapie ± chemoterapie, oboustranné – bilaterální disekce ± radioterapie ± chemoterapie.

• Játra – resekabilní – chirurgická resekce ± chemoterapie, neresekabilní – léčit jako diseminované onemocnění a/nebo lokoregionální léčba.

• Kosti – izolovaná nebo bolestivá léze, event léze s hrozící patologickou frakturou – chirurgická resekce pro hrozící frakturu (dobrý celkový stav) a/nebo radioterapie. Muži s blastickými MTS a elevací PSA v séru nebo IHC pozitivitou v tumoru – androgenní deprivace ± radioterapie.

• Centrální nervový systém – dle doporučení pro metastatické onemocnění CNS.

• V případě oligometastatického onemocnění je indikována lokální terapie (např. chirurgie/RT aj.)

B. Diseminované onemocnění

Individuálně systémová léčba, léčba symptomů.

Spinocelulární karcinom

A. Lokalizované postižení

• Hlava a krk – léčit jako nádory hlavy a krku

• Supraklavikulární (unilaterální, bilaterální) – léčit jako nádory hlavy a krku

• Axily – disekce axilárních uzlin ± radioterapie ± chemoterapie

• Mediastinum – léčit jako nemalobuněčný plicní karcinom

• Mnohočetná plicní ložiska – chemoterapie, léčba symptomů

• Pleurální výpotek – chemoterapie, léčba symptomů

• Tříselné uzliny – unilaterální – disekce uzlin ± radioterapie ± chemoterapie, bilaterální – bilaterální disekce uzlin ± radioterapie ± chemoterapie

• Kosti – solitární, nebo bolestivá léze nebo hrozící patologická fraktura – chirurgická resekce (dobrý celkový stav) a/nebo radioterapie, mnohočetné postižení – individuálně chemoterapie, léčba symptomů

• Centrální nervový systém – dle doporučení pro metastatické onemocnění CNS

B. Diseminované postižení

Individuálně systémová léčba, léčba symptomů.

Neuroendokrinní tumory

a. špatně diferencovaný (high-grade nebo anaplastický) nebo malobuněčný typ jiný než plicní neuroendokrinní tumor – léčit jako malobuněčný plicní karcinom

b. dobře diferencovaný neuroendokrinní tumor – léčit jako karcinoid

U pacientů s pozitivní fúzí NTRK se doporučuje léčba inhibitorem NTRK.

U pacientů s aktivační mutací EGFR, ALK a ROS1 fúzí se doporučuje léčba příslušným TKI.

U pacientů s mutacemi BRAF V600E může být možností léčba inhibitorem BRAF od druhé linie; Inhibitory BRAF mohou být zváženy jako léčba první linie, pokud jsou předpokládaným primem plíce. Pokud nejsou k dispozici žádné klinické studie ve druhé linii, lze jako alternativní možnosti zvážit molekulárně cílenou léčbu nebo imunoterapii.

Kromě nemocných s MSI-H nebo dMMR s podezřením na origo v colon, kteří mohou být léčeni imunoterapií v první linii, by měla být imunoterapie rezervována do druhé linie.

Aktuální úhradová pravidla jednotlivých léčiv je nutno sledovat na stránkách www.sukl.cz

Neuroendokrinní tumor

Léčebné režimy – viz kapitola neuroendokrinní nádory.

Sledování po léčbě:

U pacientů s nepříznivým typem nádoru neznámého origa, kteří absolvovali terapii, by měl být po ukončení léčby proveden restaging pomocí UZ, CT nebo MR dle lokality postižení a dále v 3měsíčních intervalech, za předpokladu, že je pacient způsobilý pro další terapii.

Pro pacienty s oligometastatickým onemocněním, kteří podstoupili lokální ablativní léčbu, nejsou stanovena žádná doporučení pro rutinní sledování. Vzhledem k tomu, že včasná diagnostika lokálního relapsu může umožnit další lokální ablativní léčbu, sledování pomocí UZ, CT nebo MR (dle lokality postižení) by mělo být prováděno v 3–6měsíčních intervalech během prvních 2 let, následované 6–12měsíčními intervaly v třetím až pátém roce sledování.

S ohledem na zvýšené riziko sekundárních malignit by pacienti, kteří dlouhodobě přežívají, měli absolvovat screening malignit doporučený pro běžnou populaci. Pokud rodinná anamnéza a/nebo molekulární vyšetření vedou k podezření na zárodečnou mutaci predisponující ke zvýšenému riziku vzniku malignity, mělo by být nabídnuto genetické poradenství a testování.

Pravděpodobnost přežití je v prvním roce kolem 20 %, 80 % nemocných má medián přežití je 3–10 měsíců. Celkové přežití je kratší u adenokarcinomu a nediferencovaného karcinomu ve srovnání se spinocelulárním karcinomem (1leté přežití <20 %, resp. 36 %). Zvyšující se věk je spojen s kratším přežitím. Pacienti s projevy zhoubných nádorů neznámého origa omezenými na lymfatické uzliny mají lepší prognózu než pacienti s extranodálním onemocněním.

U některých přeživších s tímto typem malignity se mohou následně vyvinout (a) původně skryté primární nádory odpovědné za jejich metastatické onemocnění nebo (b) druhé sekundární malignity. Tito nemocní mají zvýšené riziko pro rozvoj několika typů sekundárních malignit, přičemž nejvyšší rizika byla pozorována u zhoubných nádorů tenkého střeva, mužských pohlavních orgánů a aerodigestivního traktu. Významná rizika byla také pozorována pro rozvoj non-Hodgkinského lymfomu a spinocelulárního karcinomu kůže.

Literatura

1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Occult Primary (Cancer of Unknown Primary [CUP]). Version 1/2026. Dostupné online na https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/occult.pdf [cit. 2026-01-02].

2. Krämer A, Bochtler T, Pauli C, Baciarello G, Delorme S, Hemminki K, Mileshkin L, Moch H, Oien K, Olivier T, Patrikidou A, Wasan H, Zarkavelis G, Pentheroudakis G, Fizazi K; ESMO Guidelines Committee. Cancer of unknown primary: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2022 Dec 15:S0923-7534(22)04769-X. doi: 10.1016/j.annonc.2022.11.013

3. Fizazi K, Greco FA, Pavlidis N, et al. Cancer of unknown primary site: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann of Oncol 2015;26 (Suppl 5):133–38.

4. Varadhachary GR, Raber MN. Cancer of unknown primary site. N Engl M Med 2014;371:757-65.

5. Kang S, Jeong JH, Yoon S, Yoo C, Kim KP, Cho H, Ryoo BY, Jung J, Kim JE. Real-world data analysis of patients with cancer of unknown primary. Sci Rep. 2021 Nov 29;11(1):23074. doi: 10.1038/s41598-021-02543-1.

6. Krämer, Alwin et al. molekular guided therapy versus chemotherapy after disease control in unfavourable cancer of unknown primary (CUPISCO): an open-label, randomised, phase 2 study The Lancet, Volume 404, Issue 10452, 527 - 539.

27. Neuroendokrinní nádory

Neuroendokrinní nádory (NET) mohou vznikat z neuroendokrinních tkání, jako je epifýza, příštitná tělíska, paraganglia a dřeň nadledvin. Častěji se vyskytují neuroendokrinní nádory vycházející z difúzních neuroendokrinních buněk diseminovaných v různých orgánech a systémech, jako je respirační, gastrointestinální, biliární, urogenitální trakt, pankreas, štítná žláza, kůže aj.

27.1 Gastroenteropankreatické neuroendokrinní nádory

Indikační kritéria pro prezentaci pacienta na multioborovém týmu (MDT).

Všichni pacienti s nově diagnostikovaným neuroendokrinním nádorem by měli být posouzení multidisciplinárním týmem s odbornými znalostmi a zkušenostmi v oblasti léčby NET. Jedná se o heterogenní skupinu vzácných nádorů s nutností individuálního posouzení léčebného postupu. Opakované předvedení v průběhu léčby k indikaci lokálních intervenčních metod, chirurgického řešení metastatického onemocnění, indikace PRRT.

Gastroenteropankreatické neuroendokrinní nádory by měly být patologem zařazeny podle WHO klasifikace 2019 (Tab1.). Kromě jiných změn byla posunuta arbitrární hranice mezi NET G1 a G2. NET G1 je nádor s Ki67 <3 %.

Tab.1 – WHO klasifikace 2019

*Mixed Neuroendocrine Non-Neuroendocrine Neoplasm

Neuroendokrinní nádor appendixu

Apendektomie je dostačující u NET menší než 2 cm, G1, G2, v apexu appendixu, s R0 resekcí, infiltrací mesoappendixu pod 3 mm.

Hemikolektomie včetně vyšetření lymfatických uzlin je nutná u NET větších než 2 cm, G1, G2, G3, infiltrací mesoappendixu nad 3 mm.

Hemikolektomie včetně vyšetření lymfatických uzlin je vhodná u NET velikosti 1–2 cm s R1 resekcí, v basi appendixu, s angio- či lymfangioinvazí, infiltrací mesoappendixu nad 3 mm.

Po radikální resekci náhodně zjištěných dobře diferencovaných NET appendixu velikosti < 1 cm (apendektomie), po R0 resekci není nutné další pravidelné sledování. U diferencovaných NET appendixu velikosti 1–2 cm po R0 resekci je vhodné zvážit další sledování. Pacienti s NET appendixu velikosti > 2 cm by měli být sledováni (2× v 1. roce po resekci, pak ročně).

Neuroendokrinní neoplázie žaludku

Při určování léčebného postupu má zásadní význam správná klasifikace onemocnění, proto je uvedena podrobněji (Tab. 2). V terapii se uplatňuje převážně léčba endoskopická a chirurgická. Až u pokročilých onemocnění je indikace k protinádorové farmakoterapii.

Klasifikace NEN žaludku

U NEN žaludku má prognostický význam dělení na 3 typy podle geneze:

Typ 1 – vznikající v terénu achlorhydrie a chronické atrofické gastritidy (CAG) a hypergastrinémie.

Typ 2 – vznikající v souvislosti s odpovědí na hypergastrinémii a spojené se Zollinger-Ellisonovým syndromem (ZES)

Typ 3 – sporadický, bez jasných souvislostí.

Tab. 2 – Přehled hlavních charakteristik NEN žaludku (Modifikace podle ENETS)

Zásady léčby NEN žaludku (Tab.3)

Tab. 3 – Zásady terapie NEN žaludku

Komentář k tabulce 3:

a) U miniaturních lézí o velikosti do 1 cm bez angioinvaze a gradingu 1 (Ki-67 do 2 %) indikována endoresekce a v případě její rizikovosti endoskopické sledování.

b) NET typu 1 lze také léčit somatostatinovými analogy* nebo antrektomií se záměrem omezit v terénu CAG hypergastrinémii jako příčinu NET a příčinu rekurencí. U malých lézí byla po aplikaci somatostatinových analog popsána i kompletní regrese a snížení hladiny gastrinu. Podobné výsledky byly popsány i po antrektomii. Hypergastrinémie vzniká u CAG mechanismem zpětné vazby. Lze ji proto jednoduše (a levně) omezit i perorální aplikací pepsinu s HCl, tzn. kompenzací deficitu při CAG.

c) U G-NET typu 2 v rámci MEN-1 a vícečetných nádorových lézích v oblasti žaludku, event. duodena zvažovat chirurgickou léčbu. Pro radikální resekční výkon není dostatek podporujících dat. Jasná indikace je pouze k EMR, kromě výjimečných pří- padů lézí gradingu 3.

d) Léčba pokročilých stádií G-NET typu 1 a 2 podléhá standardům terapie NET ostatních lokalizací – tenkého a tlustého střeva, event. pankreatu. V léčbě metastazujících onemocnění se uplatňují somatostatinová analoga s předpokladem antiproliferativního efektu*. V dalších řadách terapie má efekt radioizotopová cílená terapie – PRRT (Peptide Receptor Radiation Therapy) a cílena biologická terapie (everolimus, kabozantinib).

Zásady sledování NEN žaludku

NET typu 1:

• Opakovaná endoskopie. U nemocných s rekurencí je interval 12 měsíců, bez rekurence 24 měsíců.

• Endoskopie musí konsistentně revidovat žaludeční sliznici v celém rozsahu. Riziko makroskopicky neviditelného NET (mikrokarcinoid) vyžaduje i systematické biopsie z celého povrchu.

• Sledování CgA, hladin železa a vitaminu B12 k prevenci důsledků malabsorbce.

• Zobrazovací vyšetření nejsou indikována, riziko vzdálených metastáz je nízké.

NET typu 2:

• Interval endoskopie 1 rok.

• Sledování CgA.

• Zobrazovací vyšetření v intervalu 1 rok (riziko metastáz 10 %–30 %).

NEN typu 3:

• Vycházet ze zásad pro sledování po resekci adenokarcinomu.

Léčba dobře diferencovaných NET

Neuroendokrinní tumory grade 1 a grade 2:

Radikální chirurgický výkon je metodou volby. Adjuvantní léčba se nepodává.

V přísně selektovaných případech NET s jaterní diseminací (Ki 67 < 5 %) může být zvažována transplantace jater při vyloučení extrahepatálních metastáz a resekovaném primárním nádorů.

Podrobnosti k transplantační léčbě NET viz samostatná kapitola číslo 49: Transplantace u primárních a sekundárních nádorů jater.

1. Somatostatinová analoga

1.1 Antisekreční léčba analogy somatostatinu

K léčbě hormonálně podmíněných symptomů u funkčních nádorů (karcinoidový syndrom, glukagonomový syndrom, pankreatická cholera, Zollinger-Ellisonův syndrom, méně u insulinomu) mohou být indikována analoga somatostatinu: oktreotid (Sandostatin LAR) nebo lanreotid (Somatuline Autogel) v intervalu obvykle 4 týdny (interval u Somatuline Autogel 120 mg může být 4–8 týdnů). Terapii oktreotidem je vhodné zahájit nedepotním octreotidem s.c., který je vhodný i při karcinoidové krizi v kontinuální infúzi. Při terapii lanreotidem lze léčbu zahájit přímo depotní formou lanreotidu. Dávky analog upravovat podle efektu léčby. Při nedostatečném tlumení symptomů je třeba zvýšit dávky (zkrátit aplikační intervaly , event. přidat nedepotní oktreotid).

Při všech invazivních výkonech je nutno u nemocných s karcinoidovým syndromem dbát na prevenci vzniku karcinoidové krize prostřednictvím nitrožilního podání kontinuální infuze oktreotidu před, v průběhu a po výkonu.

1.2 Protinádorová léčba analogy somatostatinu

Analoga somatostatinu lanreotid a oktreotid LAR mají vlastní protinádorovou účinnost (antiproliferativní efekt), která byla dokumentována jak u hormonálně funkčních, tak nefunkčních neuroendokrinních nádorů. Jde o class efekt této skupiny léků. Vstupní kriteria do registračních studií u obou léků byla rozdílná a terapeutické indikace uvedené v SPC Somatuline Autogel a Sandostatin LAR z těchto studií vycházejí.

Indikace analog somatostatinu jako protinádorových léků (adaptováno podle SPC):

Podle nových doporučení ENETS a SÚKLU jsou oba preparáty vzhledem ke class efektu v indikacích zaměnitelné, KSPNN doporučuje respektovat jejich odlišnou farmakokinetiku.

Sandostatin LAR 30 mg: Léčba pacientů s pokročilými neuroendokrinními nádory středního střeva nebo neznámou lokalizací primárního nádoru, u kterých byl vyloučen jiný původ než ve středním střevu. Nepatří sem NET pankreatu.

Somatuline Autogel 120 mg: Léčba GEP-NET stupně 1 a podskupiny stupně 2 (index Ki67 až do 10 %) středního střeva, pankreatu nebo s neznámou lokalizací, u kterých byl vyloučen původ v zadním střevě, u dospělých pacientů s inoperabilním lokálně pokročilým nebo metastatickým onemocněním.

Pozor, úhradová pravidla se s těmito indikacemi zcela nekryjí. Zohledňují mimo jiné dělení NET podle diferenciace na G1 a G2 a také objem tumorosní nálože v játrech, což je parametr, který se v běžné praxi nepoužívá.

Telotristat (Xermelo)

• je indikován k léčbě průjmu při karcinoidovém syndromu, a to v kombinaci s léčbou analogem somatostatinu u pacientů, u kterých není léčba analogem somatostatinu dostatečná. Doporučená dávka je 250 mg třikrát denně. Pokud nedojde ke zlepšení během 12 týdnů léčby, tak zvažovat ukončení této léčby.

2. Cílená léčba

2.1 Inhibitor proteinkinázy mTOR – everolimus

Pokročilé pankreatické neuroendokrinní tumory (pNET)

Everolimus je indikován a hrazen k léčbě neresekovatelných nebo metastazujících pankreatických NET G1, G2 u dospělých pacientů s progresí onemocnění. Progresí se rozumí radiologicky dokumentovaná dynamika růstu nádoru nezávisle na předchozí léčbě, tedy i u dosud neléčených pacientů.

Dávkování everolimu je 10 mg/den p.o. kontinuálně do progrese.

Ve studii fáze III RADIANT- 3 byla prokázána účinnost everolimu v dávce 10 mg oproti placebu v prodloužení času do progrese onemocnění 11 versus 4,6 měsíce [ HR = 0,35 (95% CI 0,27;0,45), p < 0,0001] u dobře nebo středně diferencovaných pankreatických NET.

Účinnost everolimu byla prokázána jak u hormonálně funkčních, tak u hormonálně nefunkčních nádorů. Podle analýzy předem definovaných podskupin nebyla účinnost everolimu vázána na předléčenost chemoterapií, imunoterapií nebo analogy somatostatinu, nebyla ani vazba na grade nádoru. Optimální sekvence léčebných modalit u pokročilého a metastazujícího G1a G2 neuroendokrinního nádoru pankreatu dosud nebyla stanovena na podkladě dat z klinických studií fáze III.

Pokročilé neuroendokrinní tumory gastrointestinálního nebo plicního původu*

Ve studii studie fáze III RADIANT-4 byla prokázána účinnost everolimu v dávce 10 mg oproti placebu v prodloužení času do progrese onemocnění 11,01 versus 3,91 měsíce [ HR = 0,48 (95% CI 0,35;0,67), p < 0,0001] u pacientů s pokročilým dobře diferencovaným (G1 nebo G2) nefunkčním neuroendokrinním tumorem gastrointestinálního nebo plicního původu bez anamnézy a bez příznaků karcinoidového syndromu.

Došlo k 52% snížení rizika progrese nebo úmrtí, rozdíl v mediánu PFS při centrálním hodnocení byl 7,1 měsíců ve prospěch everolimu, při lokálním hodnocení byl tento rozdíl 8,5 měsíce. Prodloužení PFS bylo zaznamenáno konzistentně u všech předem definovaných podskupin. Celkové přežití v obou interim analýzách vykazovalo lepší trend pro everolimus, avšak bylo statisticky nesignifikantní. Bezpečnost podávání everolimu byla v souladu s jeho známým bezpečnostním profilem.*

2.2 Inhibitory receptorových tyrozinových kináz

2.2.1 Kabozantinib*

Od konce července 2025 je na základě výsledků studie CABINET zaregistrován kabozantinib k léčbě dospělých pacientů s neresekovatelnými nebo metastazujícími, dobře diferencovanými extrapankreatickými a pankreatickými neuroendokrinními nádory, u kterých došlo k progresi onemocnění po alespoň jedné předchozí systémové léčbě jiné než léčbě analogy somatostatinu. Tento lék zatím nemá v ČR úhradu z veřejného zdravotního pojištění. CABINET byla multicentrická, randomizovaná (2:1), dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 3. Celkový počet v ní sledovaných pacientů byl 198 v rameni s kabozantinibem a 100 v rameni s placebem. Do studie byli zařazeni pacienti s pankreatickými a extrapankreatickými NET (zažívací trakt, plíce, thymus, jiná nebo neznámá lokalizace). Zařazeni byli pacienti s neuroendokrinními tumory všech 3 stupňů, tedy G1-G3, vylučovacím kritériem pro zařazení do studie byl neuroendokrinní karcinom (NEC). Medián počtu předcházejících linií systémové léčby byl 2 (s výjimkou skupiny pankreatických NET léčených kabozantinibem, kde byl medián 3 linie předcházející systémové léčby), SSA nebyla započítána. Rozsah počtu předcházejících linií systémové léčby (bez SSA) se pohyboval od jedné do devíti. Jako předcházející systémovou léčbu dostávali pacienti everolimus, sunitinib, PRRT nebo chemoterapii, v závislosti na lokalizaci primárního nádoru. Primárním cílovým ukazatelem účinnosti bylo přežití bez progrese (PFS) v populaci ITT hodnocené zaslepenou nezávislou revizní komisí (BIRC) s použitím kritérií pro hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1. Ve skupině pacientů s pankreatickými NET (pNET) byl medián PFS 13,8 měsíce ve skupině s kabozantinibem, oproti 4,5 měsíce ve skupině s placebem (poměr rizik (95%CI) 0,23 (0,12; 0,42). Ve skupině pacientů s extrapakreatickými NET (nejčastěji šlo o nádory vycházející z GIT nebo plic) byl medián PFS 8,5 měsíce u kabozantinibu a 4 měsíce u placeba, poměr rizik (95% CI) 0,38 (0,25; 0,58). Všechny analýzy podskupin rozdělených na základě věku, pohlaví, etnicity, výkonnostního stavu, lokalizace primárního nádoru, stupně nádoru (včetně pacientů s NET G3), předchozí léčby atd. rovněž prokázaly superioritu kabozantinibu oproti placebu.

2.2.2 Sunitinib*

Sunitinib* může být indikován k léčbě dospělých pacientů s inoperabilním NET pankreatu G1, G2 lokálně pokročilým nebo metastatickým, musí být dokumentována progrese nemoci (dynamika růstu).

Dávkování sunitinibu je 37,5 mg/den p.o. kontinuálně do progrese.

Raymondova studie fáze III prokázala efekt sunitinibu v dávce 37,5 mg kontinuálně versus placebo v prodloužení času do progrese 11,4 versus 5,5 měsíce [HR = 0,418 (95% CI 0,263, 0,662) p = 0,0001] u dobře diferencovaných progredujících pankreatických NET.

2.3 Belzutifan*

Belzutifan* je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s von Hippelovou-Lindauovou chorobou, kteří vyžadují léčbu souvisejícího lokalizovaného karcinomu ledvin (RCC), hemangioblastomů centrálního nervového systému (CNS) nebo neuroendokrinních nádorů pankreatu (pNET) a pro které nejsou lokalizované procedury vhodné.

3. Chemoterapie v léčbě dobře diferencovaných NET

Dakarbazin, kapecitabin, temozolomid* a jejich kombinace. U NET pankreatu G1, G2 dobrá odpověď, RR 20–30 % (v některých souborech i více), medián OS 2 roky. U nádorů tenkého střeva horší výsledky, medián OS 11 měsíců. Chemoterapii rezervovat pouze pro rychle progredující nádory.

Pro méně agresivní NET G3 (Ki-67 20–55 %), s pomalým růstem jsou vhodnější režimy FOLFOX, FOLFIRI nebo CAPTEM. Režimy FOLFOX a FOLFIRI jsou uvedeny v kapitole 4.

Chemoterapie v léčbě neuroendokrinního karcinomu

NEC (velkobuněčný a malobuněčný) jsou vysoce maligní, chemoterapie je léčbou volby, kombinace cisplatina/karboplatina + etoposid, RR 67 %.

Příklady léčebných schémat

27.2.2 Příklady léčebných schémat

Molekulární prediktivní vyšetření

Pro NEC, MiNEN, vzácně NET, je v případě progrese metastatického onemocnění vhodné stanovení NGS a posouzení možnosti cílené léčby (BRAF infibitory* při mutaci BRAF V600E, NTRK inhibitory* při pozitivitě NTRK fúzního genu, Selpercatinib při pozitivitě RET fúzního genu). Pembrolizumab nebo nivolumab v kombinaci s ipilimumabem je indikován u pacientů s nádory MSI-H, dMMR, TMB-H (≥ 10mut/ Mb).

4. Peptid-receptor radionuklidová terapie (PRRT)

Lutathera se indikuje k léčbě neresekovatelných nebo metastázujících, progredujících a dobře diferencovaných (G1 a G2) gastroenteropankreatických neuroendokrinních nádorů (GEP-NET), s prokázanou zvýšenou expresí somatostatinových receptorů, u dospělých.

Indikace pacientů pro tuto léčbu schvaluje multidisciplinární tým (MDT) onkologů a lékařů nukleární medicíny.

Finální výsledky studie fáze III NETTER-1 prokázaly, že léčba 177Lu-DOTATE vede ke statisticky signifikantnímu a klinicky relevantnímu zlepšení PFS (HR=0,18). Klinicky relevantní je také prodloužení OS zhruba o 1 rok. Navíc významná regrese u 18 % nemocných u ostatních způsobů systémové léčby NET G1 a G2 není obvyklá.

Pracoviště, která aktuálně mají smlouvu a vyhovující podmínky pro podávání radiofarmaka Lutathera, jsou Klinika nukleární medicíny a endokrinologie 2. LF a FN Motol, Klinika nukleární medicíny FN Olomouc, Masarykův onkologický ústav Oddělení nukleární medicíny, Oddělení nukleární medicíny Nemocnice České Budějovice. Podávání této léčby probíhá v těsné spolupráci s klinickými partnery.

U midgut nádorů by do léčebného algoritmu PRRT mělo být zařazeno již od 2. linie po progresi na terapii SSA, u pankreatických G2 NET s vyšším Ki- 67 ev. od 3.-4. linie po everolimu nebo chemoterapii. Nemocný by měl mít PS 0-2 (Karnofského index nad 60 %) a dostatečně dlouhou life expectancy k absolvování 4–6 cyklů terapie v intervalu 8 týdnů.

Plicní karcinoid typický a atypický, popř. NET jiné než gastroenteropankreatické lokalizace jsou mimo indikační omezení PRRT v SPC a úhrady přípravku. Aplikující pracoviště v tom případě může zkusit požádat příslušnou pojišťovnu o úhradu off-label užití podle § 16 Zák. o veřejném zdravotním pojištění. Nutná je pak individuální domluva.

Před léčbou

• poslední aplikace depotních analog somatostatinu by měla být nejméně 30 dní před nástupem, krátkodobý Sandostatin stačí vysadit 24 h před aplikací

Kontraindikace PRRT

• hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku.

• zjištěné nebo předpokládané těhotenství nebo případy, kdy těhotenství nebylo vyloučeno.

• selhání ledvin s clearance kreatininu < 30 ml/min.

Léčba se nedoporučuje

• předchozí radioterapie s ozařováním z externího zdroje na více než 25 % kostní dřeně

• závažné srdeční selhání (třída III nebo IV dle klasifikace NYHA)

• selhání ledvin s clearance kreatininu < 50 ml/min

• narušená hematologická funkce: Hb < 80 g/l), trombocyty < 75×103/mm3 nebo leukocyty < 2000/mm3 (s výjimkou lymfopenie)

• porucha funkce jater: buď celková bilirubinémie > trojnásobek horní hranice normálu nebo

• albuminémie < 30 g/l a poměr protrombinového času snížený pod 70 %

• pacienti s negativním průkazem dostatečné přítomnosti somatostatinových receptorů nebo se smíšenými viscerálními lézemi (skóre záchytu tumorem < 2 dle vizuální škály) dle zobrazovacího vyšetření somatostatinových receptorů

Pacienti s rizikovými faktory

U pacientů s dále uvedenými komplikacemi je větší riziko rozvoje nežádoucích účinků. Doporučuje se častěji sledovat během léčby. Pokud dojde k toxicitě vyžadující úpravu dávky, řídíme se SPC.

• morfologické abnormality močových cest nebo ledvin

• močová inkontinence

• mírné až středně závažné chronické onemocnění ledvin s clearance kreatininu ≥ 50 ml/min

• předchozí chemoterapie

• hematologická toxicita 2. a vyššího stupně (CTCAE) před léčbou (s výjimkou lymfopenie)

• metastázy v kostech

• předchozí onkologická radioterapie látkami na bázi 131I nebo jiné terapie využívající otevřených zdrojů radioaktivního záření

• jiné maligní nádory v anamnéze (pokud pacient není v remisi alespoň pět let)

27.2 Plicní neuroendokrinní nádory

Typický karcinoid a atypický karcinoid

Terapie je obdobná jako u dobře diferencovaných NET zažívacího traktu. Radikální chirurgický výkon bez adjuvance u resekabilního nádoru. U karcinoidového syndromu je indikována terapie analogy somatostatinu. U rychle progredujících nádorů (více u atypického karcinoidu) je indikována chemoterapie.

Na základě klinické studie RADIANT-4 je indikován everolimus* k léčbě hormonálně nefunkčních dobře diferencovaných (grade 1,2) neresekovatelných nebo metastazujících plicních neuroendokrinní tumorů s progresí onemocnění. Nově lze indikovat kabozantinib* na základě výsledků studie CABINET, k léčbě dospělých pacientů s neresekovatelnými nebo metastazujícími, dobře diferencovanými neuroendokrinními nádory, u kterých došlo k progresi onemocnění po alespoň jedné předchozí systémové léčbě jiné než léčbě analogy somatostatinu.

27.3 Karcinom kůry nadledvin

Základem léčby je chirurgická resekce. Metastázy do spádových lymfatických uzlin se vyskytují v 10–15 % případů. Vzhledem k omezeným možnostem systémové léčby je třeba u pokročilého onemocnění zvážit i metastazektomii. U inoperabilních lézí lze zvážit stereotaktickou radioterapii. Specifickým cytostatikem pro léčbu adrenokortikálních karcinomů (ACC) je mitotan, který v klinických studiích dosahoval léčebné odpovědi u 60 % nemocných a v 85 % případů vedl k biochemické odpovědi u funkčních tumorů.

Adjuvantní mitotan se doporučuje u pacientů s vysokým rizikem recidivy (stadium III nebo resekce R1 – RX a/nebo Ki-67 > 10 %). U pacientů s nízkým rizikem recidivy (stadium I/II, R0 resekce a Ki-67 ≤ 10 %) je třeba posoudit individuálně indikaci adjuvantní terapie. Mitotan by měl být nasazen co nejdříve po chirurgickém zákroku.

Adjuvantní radioterapie se zvažuje u pacientů s R1 nebo RX resekcí; ve stadiu III by měla být léčba zářením + mitotanem zvažována individuálně. (Obr. 1)

U pacientů s pokročilým ACC, kteří nejsou vhodní pro lokální léčbu, se doporučuje buď mitotanová monoterapie (která by měla být zahájena co nejdříve) nebo mitotan plus chemoterapie. EDP-M (etoposid, doxorubicin, cDDP, mitotan) je léčbou první volby. U vybraných pacientů (s nízkou nádorovou zátěží a/nebo indolentním onemocněním) je možná monoterapie mitotanem. Pokud je časový interval mezi poslední operací/ lokální či regionální terapií a rekurencí kratší než 6 měsíců, doporučuje se mitotan + EDP (EDP-M) jako léčba první volby. Kromě chirurgického zákroku mají být zváženy i další lokoregionální metody. Rutinní používání operace nadledvin v případě rozšíření metastatického onemocnění se nedoporučuje (Obr. 2).

U selektovaných pacientů je vhodná kombinace chirurgické, lokoregionální a systémové léčby. Chirurgická léčba je léčbou volby pouze v případě, že lze odstranit všechny nádorové léze. Lokální terapie (např. RT, RFA, kryoablace, mikrovlnná ablace, chemoembolizace) lze zvážit individuálně v léčbě pokročilého ACC.

Mitotan je indikován k symptomatologické léčbě pokročilého (operativně neodstranitelného, metastazujícího nebo recidivujícího) karcinomu kůry nadledvin. Mitotan má kombinovanou aktivitu na ACC:

• Cytotoxický účinek na buňky nadledvin

• Snížení hladiny kortizolu

Antitumorózní účinnost mitotanu je nejvyšší při dosažení plazmatických koncentrací ≥ 14 mg/l, přičemž léčivo má úzké terapeutické okno. Za optimální jsou považovány plazmatické hladiny v rozmezí 14–20 mg/l. Z tohoto důvodu je nezbytné pravidelné monitorování plazmatických koncentrací mitotanu, které umožňuje optimalizovat dávkování a minimalizovat riziko toxicity. Ke sledování lze využít specializovanou platformu www.lysosafe.com, která poskytuje lékařům ucelené a přehledné výsledky měření. Cílem monitorace je umožnit co nejrychlejší a bezpečné dosažení terapeutického okna při zachování individuální tolerance pacienta (14–20 mg/L).

Cílové plazmatické koncentrace mitotanu je obvykle dosaženo během 3 až 5 měsíců léčby. V tomto iniciačním období, kdy dochází k postupnému zvyšování hladin mitotanu, se může objevit klinická nebo radiologická progrese onemocnění, která však nemusí nutně znamenat selhání terapie. Odběr krve ke stanovení plazmatické koncentrace mitotanu se provádí nejdříve 12 hodin po poslední podané dávce.

Léčba mitotanem by měla být ukončena, pokud po 3 měsících léčby při optimální dávce není pozorován žádný klinický přínos. Terapie je možná i u dětských pacientů. U nemocných ve fertilním věku je před zahájením léčby vhodné doporučit odběr a kryokonzervaci pohlavních buněk.

Při léčbě mitotanem je třeba zdůraznit následující principy:

• léčbu je nutné individualizovat a nezaměřovat se striktně pouze na dosažení cílových koncentrací,

• cílem je bezpečné dávkování bez vzniku závažných nežádoucích účinků, zejména při hladinách ≥ 14 mg/l,

• léčbu není vhodné přerušovat pouze z důvodu nedosažení cílových hladin, s výjimkou situací, kdy jsou plazmatické koncentrace mitotanu dlouhodobě velmi nízké a bez trendu vzestupu.

Obr.1 Léčba resekabilního ACC (podle ESMO 2020)

Obr. 2 Léčba neresekabilního pokročilého ACC (podle ESMO 2020).

Follow-up

Po kompletní resekci je vhodné zobrazovací vyšetření každé 3 měsíce po dobu 2 let, poté každých 3–6 měsíců po dobu nejméně 3 let. U pacientů bez recidivy, kteří tolerují mitotan, by měl být adjuvantní mitotan podáván nejméně 2 roky, ale ne déle než 5 let.

27.4. Paragangliom a feochromocytom

Feochromocytomy (FEO) a paragangliomy (PGL) jsou nádory, které vycházejí z chromafinních buněk sympatického a parasympatického nervového systému. Každý pacient se suspektním FEO nebo PGL by měl podstoupit pečlivé klinické vyšetření, laboratorní vyšetření a perioperační přípravu, a to vzhledem k riziku závažných komplikací spojených s akutním vyplavením katecholaminů při operaci.

Základem léčby je chirurgická resekce. Důležitá je předoperační příprava adrenergními alfa-blokátory, a to z důvodu rizika uvolnění velkého množství katecholaminů a život ohrožující hypertenzní krize během operace.

27.5.1 Pokročilé/metastatické PGL a feochromocytomy

Ačkoli neexistují žádné kurativní léčebné možnosti, lze zvážit lokoregionální terapii, léčbu radiofarmakem, systémovou chemoterapii a cílenou léčbu. U vybraných pacientů (s nízkou nádorovou zátěží bez relevantních příznaků, pomalou progresí) je preferována strategie “watch-and-wait”. U všech pacientů s metastatickým PGL je ke zvážení debulking operace. U pacientů se symptomy, vysokou nádorovou zátěží nebo progredujícím onemocněním by měla být zvažována lokoregionální terapie, radiofarmaka (např. 123I MIBG nebo radioaktivně značené analogy somatostatinu), nebo systémová terapie: chemoterapie v klasickém režimu CVD (cyklofosfamid, vinkristin a dakarbazin), nebo podání cílené léčby s ohledem na výsledek genetického vyšetření (sunitinib*, kabozantinib*, belzutifan*).

27.5.2 Follow-up

Pacienti po radikálním odstranění PGL by měli být sledováni v pravidelných 6–12 měsíčních intervalech po dobu nejméně 10 let (celoživotní sledování je doporučeno u pacientů se zárodečnou mutací). Doporučuje se měření metanefrinů, případně zobrazovací vyšetření.

Sledování pacientů s inoperabilním PGL by mělo být prováděno každých 3–6 měsíců během prvního roku (zobrazování plus metanefriny) a poté by mělo být náležitě přizpůsobeno.

Literatura:

1. Plockinger U.,Wiedenmann B.:Treatment of gastroenteropancreatic tumors. Virchows Arch (451 (Suppl 1): S71-S80, 2007.

2. Moertel CG, Kvols LK, O‘Connell MJ, Rubin J.Treatment of neuroendocrine carcinomas with combined etoposide and cisplatin. Evidence of major therapeutic activity in the anaplastic variants of these neoplasms, Cancer. 1991 Jul 15;68 (2):227-32.

3. Rinke A, Muller HH, Schade-Brittinger C, et al. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group. J Clin Oncol 2009;27:4656-63.4.

4. Öberg K, Hellman P, Ferolla P et al. Neuroendocrine bronchial and thymic tumors: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii120–vii123, 2012 doi:101093/an.

5. Raymond E, Dahan L, Raoul JL et al: Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2011; 364 :501-13.

6. Yao JC, Shah MH, Ito T, et al.: Everolimus for Advanced Pancreatic Neuroendocrine Tumors. N Engl J Med. 2011; 364 :514-523.

7. Caplin ME, Pavel M, Cwikla JB, et al:. Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2014;371:224-33.

8. Fine RL, Gulati AP, Tsushima D et al.: Prospective phase II study of capecitabine and temozolomide (CAPTEM) for progressive, moderately, and well-differentiated metastatic neuroendocrine tumors. J Clin Oncol 2014;32(suppl3):179.

9. Ramage JK, De Herder WW, Delle Fave G et al. ENETS Consensus Guidelines Update for Colorectal Neuroendocrine Neoplasms. Neuroendocrinology 2016;103:139–143

10. Pape UF, Niederle B, Costa F et al. ENETS Consensus Guidelines for Neuroendocrine Neoplasms of the Appendix (Excluding Goblet Cell Carcinomas) Neuroendocrinology 2016;103:144–152

11. Delle Fave G, O’Toole D, Sundin A et al. ENETS Consensus Guidelines Update for Gastroduodenal Neuroendocrine Neoplasms. Neuroendocrinology 2016;103:119–124.

12. Garcia-Carbonero R, Sorbye H, Baudin E et al.: ENETS Consensus Guidelines for High-Grade Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors and Neuroendocrine Carcinomas Neuroendocrinology 2016;103:186–194.

13. Pavel M, O’Toole D, Costa F et al. ENETS Consensus Guidelines Update for the Management of Distant Metastatic Disease of Intestinal, Pancreatic, Bronchial Neuroendocrine Neoplasms (NEN) and NEN of Unknown Primary Site Neuroendocrinology 2016;103:172–185.

14. Yao JC, Fazio N, Singh S et al.: RAD001 in Advanced Neuroendocrine Tumours, Fourth Trial (RADIANT-4) Study Group: Everolimus for the treatment of advanced, non-functional neuroendocrine tumours of the lung or gastrointestinal tract (RADIANT-4): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet. 2016 Mar 5;387(10022):968-77.

15. Niederle B, Pape UF, Costa F et al.: ENETS Consensus Guidelines Update for Neuroendocrine Neoplasms of the Jejunum and Ileum Neuroendocrinology 2016;103:125–138.

16. Falconi M, Eriksson B, Kaltsas G et al. ENETS Consensus Guidelines Update for the Management of Patients with Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors and Non-Functional Pancreatic Neuroendocrine Tumors Neuroendocrinology 2016;103:153–171.

17. Strosberg J), El-Haddad G), Wolin E et al. Phase 3 Trial of 177Lu-Dotatate for Midgut Neuroendocrine Tumors. N Engl J Med. 2017 Jan 12;376(2):125-135.

18. M. Fassnacht, et al: Adrenocortical carcinomas and malignant phaeochromocytomas: ESMO-EURACAN Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology volume 31 (2020) 1476-1490

28. Zachování fertility u onkologických pacientů a gravidita po léčbě nádorových onemocnění

Onkologická léčba je u pacientů v reprodukčním věku spojena s rizikem vzniku gonadotoxicity a následným ovlivněním fertility. Pacienti v reprodukčním věku s nádorovým onemocněním by měli v procesu plánování léčby obdržet kompletní poradenství týkající se metod zachování fertility před zahájením onkologické léčby a v jejím průběhu a následné možnosti gravidity po jejím úspěšném ukončení. To by mělo zahrnovat diskusi o současném nebo budoucím přání pacienta založit rodinu, o šancích na budoucí početí a výsledcích těhotenství v kontextu navrhované protinádorové léčby a jejího ovlivnění plodnosti. Důležitou součástí by mělo být poučení o účinné antikoncepci v souvislosti se systémovou protinádorovou léčbou. Individualizace plánu by měla vycházet zejména ze zdravotního stavu, charakteru vlastního nádorového onemocnění, jeho rozsahu a prognózy, způsobu plánované léčby a přání pacienta. U pacientů v reprodukčním věku by mělo být doporučení týkající se možností zachování fertility součástí léčebného postupu stanoveného multidisciplinárním týmem (MDT). Optimální je v otázce zachování fertility onkologických pacientů úzká spolupráce mezi komplexními onkologickými centry (KOC) a centry asistované reprodukce (CAR).

Obecná doporučení před zahájením onkologické léčby u pacientů v reprodukčním věku:

• Před zahájením léčby u pacientů v reprodukčním věku diskutovat možný dopad systémové léčby na fertilitu, možnosti zachování fertility a otázku gravidity po dokončení onkologické léčby.

• Před zahájením onkologické léčby u žen vyloučit graviditu (stanovení HCG z moči nebo krve) vzhledem k riziku poškození plodu díky teratogennímu účinku systémové léčby v prvním trimestru gravidity.

• Léčba gravidních pacientek a pacientek v laktaci je soustředěna do vysoce specializovaných center se zkušeností s touto problematikou.

• Poučení o účinných metodách antikoncepce před zahájením onkologické léčby (amenorhea indukovaná onkologickou léčbou nevylučuje možnost vzniku gravidity, obdobně jako ovariální suprese pomocí podávání LHRH analog s cílem prezervace ovariální funkce není antikoncepční metodou, nejvhodnější antikoncepční metodou v průběhu onkologické léčby je bariérová antikoncepce, hormonální antikoncepce není doporučena, a to ani u pacientek s HR- karcinomem prsu).

• S pacienty v reprodukčním věku konzultovat konkrétní možnosti zachování fertility, jak je specifikováno níže (kryoprezervace spermií, oocytů, embryií, podávání LHRH analog u žen, prezervace ovariální tkáně, transpozice ovariální tkáně, možnosti stínění gonád v případě plánované RT).

• Možnost zachování fertility onkologických pacientů konzultovat s CAR se zkušeností s touto problematikou.

• Gravidita po ukončení onkologické léčby nezhoršuje prognózu onemocnění a nezvyšuje riziko relapsu onemocnění, optimální načasování gravidity po dokončení onkologické léčby není stanoveno, obecně je přijímán interval minimálně jednoho roku po dokončení systémové léčby.

• U pacientek, které jsou léčeny hormonální léčbou a které plánují graviditu, je možné přerušení hormonální léčby (nejdříve za 18–24 měsíců po jejím zahájení – studie POSITIVE) a její následné pokračování po porodu.

• U pacientek plánujících graviditu a které jsou léčeny hormonální léčbou nutné její vysazení, pozornost nutné věnovat dlouhému wash out intervalu a teratogennímu účinku tamoxifenu (min. 3 měsíce).

Gonadotoxicita onkologické léčby a možnosti zachování fertility u mužů

Příčiny mužské neplodnosti zahrnují anatomické, endokrinní, genetické, funkční nebo imunologické abnormality reprodukčního systému. Gonadotoxicita může vzniknout následkem přímého poškození mužských pohlavních buněk, spermatogonií. Nepřímo vzniká gonadotoxicita následkem poškození podpůrných struktur spermatogeneze – Sertoliho a Leydigových buněk. Míra poškození je závislá na koncentraci systémově podaného léčiva nebo dávce radioterapie. Nejzávažnější poškození spermatogonií a zárodečného epitelu vyvolávají alkylační látky, zejména cisplatina. Působení radioterapie lokálně na oblast gonád vede již u dávky 0,1 Gy ke krátkodobému zastavení spermatogeneze. Dávky 2–3 Gy způsobují dlouhodobou azoospermii a při dávkách přesahujících 6 Gy dochází k dlouhodobé až trvalé neplodnosti. Nepřímo, po ozáření mozku, může způsobovat radioterapie poruchy spermatogeneze potlačením uvolňování gonadotropinů. Riziko vzniku azoospermie v souvislosti s protinádorovou léčbou je shrnuto v Tabulce č. 1.

Tabulka č. 1: Rizika azoospermie a neplodnosti související s léčbou u mužů

Stupeň rizika

Režim chemoterapie

Vysoké riziko

Alkylační cytostatika (cisplatina, cyklofosfamid, ifosfamid, lomustin, prokarbazin, melfalan, busulfan)

Střední riziko

Alkylační cytostatika (cisplatina <0,6 g/m2, oxaliplatina, karboplatina, dakarbazin)
Antracykliny (doxorubicin)
Antimetabolity (gemcitabin)

Nízké riziko

Vinka alkaloidy (vinkristin, vinblastin)
Inhibitory topoizomeráz (etoposid)
Protinádorové antibiotika (bleomycin, mitomycin-C)
Antimetabolity (metotrexát)

*Neznámé riziko

Imunoterapie (anti PD-1/PD-L1 terapie, anti CTLA-4 terapie)
Cílená terapie (TKI)
Taxany (paklitaxel, docetaxel)
Inhibitory topoizomeráz (irinotekan, topotekan)
Antimetabolity (fluorouracil)

*S ohledem na chybění dat a nemožnost vyloučení přímého nebo nepřímého poškození gonád je vhodné tyto pacienti informovat o riziku gonadotoxicity a možnostech zachování plodnosti.

Zachování plodnosti mužů

Kryokonzervace spermií je široce dostupná a standardní metoda pro zachování reprodukčního potenciálu u mužů pro použití v rámci metod asistované reprodukce. Měla by být nabídnuta před zahájením léčby kvůli možným genetickým abnormalitám ve spermiích po vystavení chemoterapií nebo radioterapií. Úspěšnost využití kryokonzervovaného spermatu v procesu dosažení těhotenství dosahuje hodnot kolem 50 %. Dlouhodobé skladování kryokonzervovaného sper- matu nekoreluje s horšími výsledky nebo kvalitou rozmrazeného spermatu. V případě, že nelze nalézt žádné spermie ve vzorku spermatu je možné provést testikulární extrakci spermií (TESE). Jedná se o mikrochirurgický zákrok, v rámci kterého se spermie získají přímo z tkáně varlete. Hormonální terapie typu agonistu/antagonistu LHRH, antiandrogenu nebo progestinu neprokázala protektivní efekt stran zachování gonadální funkce mužů.

Gonadotoxicita onkologické léčby a možnosti zachování fertility u žen

Problematika zachování fertility a možnosti následné gravidity po úspěšném ukončení onkologické léčby se týká dominantně pacientek s časným karcinomem prsu, diskutována by však měla být vždy, pokud má plánovaná onkologická léčba potenciál fertilitu ovlivnit.

Systémová onkologická léčba a radioterapie má dopad na fertilitu a může způsobit ovariální selhání s následnou amenorheou, postmenopauzální stav a infertilitu. Ovlivnění fertility je způsobeno snížením ovariální rezervy v důsledku onkologické léčby, hormonálními změnami nebo anatomickým či funkčním poškozením reprodukčních orgánů. K obnovení ovariální funkce po ukončení onkologické léčby může dojít bezprostředně nebo i v odstupu několika měsíců po jejím ukončení. Menstruace může být přítomna i u pacientek s ovariálním selháním. Ovariální rezerva může být hodnocena pomocí stanovení hladin anti-Mulleriánského hormonu (AMH). Nejvýraznějšími faktory, které ovlivňují riziko vzniku ovariálního selhání, jsou věk pacientky při zahájení onkologické léčby a její typ, respektive složení systémové terapie. Největší riziko (> 80 %) je spojeno s léčbou hematoonkologických pacientek (transplantace hematopoetických kmenových buněk s předcházející myeloablativní léčbou s alkylačními cytostatiky) a dále pak s radioterapií (> 6 Gy na oblast zahrnující ova- ria). U pacientek s karcinomem prsu ≥ 40 let je vysoké riziko ovariálního selhání a amenorhey spojeno s léčbou 6 cyklů CMF, FEC, FAC nebo TC. Střední riziko (20–80 %) vzniku ovariálního selhání je u pacientek s karcinomem prsu spojeno s nejčastěji používanými neo/adjuvantními režimy (4×AC/EC, 4×AC/EC→taxan, 4×dd AC→dd taxán). U pacientek s lymfomy je střední riziko spojeno s léčbou BEACOP/eskalovaný BEACOP, CHOP nebo DA-EPOCH). U pacientek s kolorektálním karcinomem v reprodukčním věku je obdobné riziko vzniku ovariálního selhání popisováno při léčbě režimem FOLFOX, zvláště pak u pacientek ≥ 40 let. U pacientek mladších 35 let se většinou riziko vzniku ovariálního selhání a následné ame

norhey pohybuje do 20 %. V případě použití platinových derivátů a taxanů není riziko jednoznačně stanoveno, obdobně jako není riziko jednoznačné vyjádřeno v případě použití jakékoliv cílené/biologické terapie, konjugátů monoklonálních protilátek a cytostatik nebo imunoterapie.

Možnosti zachování fertility u onkologických pacientek

Prezervace oocytů/embryí a ovariální tkáně

Jedná se o bezpečnou a účinnou metodu, která je prováděna ve spolupráci s CAR před zahájením onkologické léčby. V případě prezervace oocytů/embryí je třeba počítat s určitým zpožděním v důsledku stimulace s následným provede- ním odběru oocytů, většinou se jedná o cca 14 dnů. Ovariální stimulace je u pacientek s karcinomem prsu bezpečná, není spojena se zvýšením rizika či zhoršením prognózy onemocnění. Může být prováděna u všech podtypů karcinomu prsu, včetně hormonálně dependentního onemocnění. Ovariální stimulace může být zahájena v jakékoli fázi ovariálního cyklu (random start ovarian stimulation protocols). Používány jsou speciální stimulační protokoly s gonadotropiny, u pacientek s hormonálně dependentním onemocněním je docíleno redukce hladin estradiolu za použití inhibitorů aromatázy (např. letrozol 2,5 mg 2× denně), což redukuje hladinu estradiolu o více než 50 %. U pacientek léčených vysoce gonadotoxic- kými režimy je ke zvýšení účinnosti metod zachovávajících fertilitu možná kombinace kryoprezervace oocytů/embryí s laparoskopickým odběrem ovariální tkáně. Doba potřebná k provedení této kombinované metody je cca 2,5 týdne. Kryoprezervace oocytů/embryí je preferována u pacientek mladších 40let, které budou léčeny gonadotoxickou protinádorovou léčbou a které si přejí zachování fertility.

Transpozice ovariální tkáně a stínění v průběhu radioterapie

Jedná se o dvě možnosti zachování fertility u pacientek před radioterapií na oblast pánve. Před zahájením radioterapie je laparoskopicky provedena transpozice ovarií. Možné je provedení transpozice pouze jednoho ovaria, avšak lepších výsledků je dosahováno při transpozici obou ovarií. Po provedení RT je možné přenést ovaria zpět do původní lokalizace. Stínění ovarií v průběhu RT pomocí olověných bloků je další možnou metodou zachování fertility a redukuje dávku záře- ní na 4–5 Gy. Stínění ovarií je indikováno u pacientek mladších 40 let, u kterých je plánováno provedení radioterapie na oblast pánve (cervikální karcinom, karcinom rekta, anální a vaginální karcinom, Ewingův sarkom).

Použití LHRH analog

Cílem použití LHRH analog v průběhu systémové léčby je snížení rizika ovariálního selhání u premenopauzálních pacientek. Zahájení aplikace LHRH analog je doporučeno minimálně 1 týden před zahájením systémové terapie a následně v průběhu celé doby jejího podávání. Nejvíce dat o efektivitě ovariální suprese pochází z klinických studií u pacientek s karcinomem prsu, důkazy o efektivitě tohoto postupu jsou i u pacientek s hematologickými malignitami. Data z klinických studií prokazující benefit tohoto postupu u jiných solidních nádorů jsou však limitovaná. Metaanalýza 5 hlavních studií hodnotících benefit podávání LHRH analog u pacientek s karcinomem prsu (N = 873) prokázala snížení rizika vzniku ovariálního selhání z 30,9 % na 14,1 % a zvýšení počtu gravidit po onkologické léčbě (37 vs 20). Léčebný efekt byl pozorován jak u pacientek s hormonálně dependentním onemocněním, tak i hormonálně negativním karcinomem prsu.

Gravidita po onkologické léčbě

Pravděpodobnost gravidity a jejího úspěšného dokončení je u pacientů po onkologické léčbě nižší než u zdravé populace. Pravděpodobnost vzniku a udržení gravidity je vysoce závislá na typu prodělaného nádorového onemocnění a věku, nejmenší je u mužů po léčbě hematoonkologických malignit a u žen po léčbě pro karcinom prsu a karcinom děložního čípku. Gravidita po onkologické léčbě je spojena s vyšším rizikem předčasného porodu, nižší porodní váhou dítěte, vyšší pravděpodobností nutností provedení SC a poporodního krvácení. Riziko těchto komplikací je větší, pokud je krátký interval od ukončení onkologické léčby po vznik gravidity. Z tohoto důvodu je obecně přijímán minimální interval v délce jednoho roku od ukončení systémové terapie. U pacientek plánujících graviditu je, zvláště v případě tamoxifenu a anti-HER2 terapie, nutný wash out interval v délce min. 3 měsíců (tamoxifen) a 7 měsíců (anti-HER2 terapie). Gravidita po léčbě pro karcinom prsu nezhoršuje prognózu pacientek a není spojena s vyšším rizikem relapsu onemocnění. U pacientek, které jsou léčeny adjuvantní hormonální terapií a které plánují graviditu, je možné a bezpečné dočasné přerušení této léčby (minimálně po 18–24 měsících) a po porodu pokračování a dokončení plánované terapie (POSITIVE trial). Laktace po léčbě pro karcinom prsu je možná, pokud není pacientka aktivně léčena. Použití metod asistované reprodukce po ukončení onkologické léčby je možné, nicméně tento postup je spojen se signifikantně menší efektivitou ve srovnání se zdravou populací. Z tohoto důvodu je jednoznačně preferováno, pokud je to možné, začít s metodami prezervace fertility před zahájením onkologické léčby. U pacientů s hereditárními nádorovými syndromy je fertilita postižena a pravděpodobnost vzniku gravidity je nižší, než je tomu u zdravé populace (menší ovariální rezerva, vyšší četnost ovariálního selhání a předčasná menopauza). Nejsou k dispozici jednoznačná doporučení týkajících se pacientů s hereditárními syndromy vzhledem k nedostatku dat u této skupiny nemocných, obecně se ale doporučuje postupovat stejně, jako u pacientů bez patogenních zárodečných mutací. Kryoprezervace spermií a oocytů je preferovanou technikou, možností je využití metod preimplantační diagnostiky.

Literatura

1. Lambertini M., Peccatori F. A., Demeestere I. et al. Fertility preservation and post-treatment pregnancies in post-pubertal cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines. Annals of Oncology, 31(12), 1664-1678.

2. Lee SJ, Schover LR, Partridge AH, et al. American Society of Clinical Oncology recommendations on fertility preservation in cancer patients. J Clin Oncol. 2006;24(18):2917-2931.

3. Ferrari S, Paffoni A, Filippi F, et al. Sperm cryopreservation and reproductive outcome in male cancer patients: a systematic review. Reprod Biomed Online. 2016;33(1):29-38.

4. Shetty G, Meistrich ML. Hormonal approaches to preservation and restoration of male fertility after cancer treatment. J Natl Cancer Inst Monogr. 2005;34:36-39.

29. Zásady prevence a léčby nevolnosti a zvracení
po protinádorové léčbě

Nevolnost a zvracení způsobené onkologickou terapií můžou zásadním způsobem ovlivnit kvalitu života pacientů a mít dopad na další léčbu. Zvracení, a zvlášť nevolnost, patří k nejčastějším nežádoucím účinkům léčby. Moderní antiemetická terapie může zásadním způsobem snížit riziko výskytu nevolnosti a zvracení, např. snižuje riziko zvracení u vysoce emetogenní terapie z 90 % až na 5 %. Proto adekvátní antiemetická terapie by měla být nedílnou součástí moderní onkologické terapie.

Principy efektivní profylaxe a léčby nevolnosti a zvracení

• nevolnost a zvracení po protinádorové léčbě jsou nemocnými vnímány jako obávané stresující potíže

• cílem je prevence nevolnosti a zvracení, nikoliv až léčba již vzniklých potíží

• účinnost antiemetik je vyšší při profylaktickém než při léčebném podání

• riziko nevolnosti a zvracení trvá ještě 2–4 dny po skončení emetogenní chemoterapie

• opožděné zvracení je častější u nemocných, kteří prodělali zvracení akutní

• prodělaná nevolnost či zvracení po chemoterapii mohou být zdrojem anticipačního zvracení

• nevolnost je častější než zvracení a je hůře ovlivnitelná

• nemocný může v době po podání protinádorových léků zvracet i z jiných důvodů.

Emetogenita protinádorové léčby závisí na emetogenním potenciálu jednotlivých léků a na individuálních rizikových faktorech konkrétního pacienta.

Klasifikace cytotoxických léků podle stupně emetogenity se poněkud liší podle různých zdrojů, prodělává určitý vý- voj v čase a nemusí proto být definitivní. V našich podmínkách preferujeme společná guidelines mezinárodní a evropská, vypracovaná odbornými společnostmi MASCC a ESMO s poslední aktualizací v roce 2023, případně každoročně aktuali- zovaným guidelines NCCN.

Doplňující komentář

• emetogenita kombinované chemoterapie se řídí nejvíce emetogenním lékem, ale obvykle je vyšší, než u jednotlivých léků

• v jednotlivých případech může být emetogenita vyšší, než by odpovídalo uvedené klasifikaci

• při opakovaných cyklech chemoterapie je nutné brát do úvahy toleranci předchozího cyklu

• emetogenita chemoterapie závisí také na individuálních faktorech nemocného, které jsou již zahrnovány do úvahy při rozhodování o antiemetické kombinaci léků.

Doplňující komentář

• ondansetron je i přes krátký poločas plazmatické eliminace podáván v jedné nebo ve dvou denních dávkách

• biologická dostupnost setronů při perorálním podání je přibližně 60 %, přesto však je antiemetická účinnost ekvivalentní při stejných dávkách i.v. nebo p.o.; příčinou může být vazba na receptory v GIT

• u ondansetronu i granisetronu je možné podat celou denní dávku naráz nebo ji rozdělit do dvou dávek

• palonosetron je setronem II. generace s vysokou afinitou k 5-HT3-receptorům, kde vyvolává internalizaci těchto receptorů s účinkem přetrvávajícím až 5 dnů

• palonosetron je standardně podáván v jedné dávce na celý cyklus chemoterapie, je však možné i opakované podání např. den 3 a den 5 při 5denním režimu s cisplatinou

• jednotlivá doporučená dávka granisetronu i.v. je pouze 1 mg

• aprepitant je podáván ve standardním 3denním režimu (1. den 125 mg, další 2 dny po 80 mg, obsaženo v jednom balení), je však možné i prodloužené podání v 5denním režimu s dávkami 80 mg den 4 a 5, nebo je zejména při ambulantním podání možná i jednorázová dávka všech tří tablet (285 mg)

• aprepitant, fosaprepitant a netupitant jsou středně silnými inhibitory CYP3A4 a proto mají potenciál interakcí s léky, které jsou také metabolizovány tímto enzymem; nebyl však prokázán žádný klinicky významný vliv na metabolismus současně podávaných cytotoxických léků

• aprepitant signifikantně zvyšuje hladiny kortikosteroidů, proto při jejich vzájemné kombinaci je doporučeno snížit obvyklou dávku dexametazonu o 40 %

• netupitant/palonosetron je fixní kombinace dvou účinných látek v jedné kapsli, inhibitoru 5HT3-receptorů s inhibitorem NK1-receptorů; obě látky mají dlouhý biologický poločas, takže jedna kapsle je podávána pro celý cyklus chemoterapie, musí však být podána 1 hod. předem (maximální koncentrace obou komponent v plazmě je dosaženo až za 5 hod.)

• dávka dexametazonu při profylaxi akutního a opožděného zvracení závisí od emetogenity režimu

• nedoporučuje se kombinace metoklopramidu s haloperidolem, olanzapinem a fenotiaziny pro zvýšené riziko extrapyramidové symptomatiky

• atypické antipsychotikum olanzapin (thiobenzodiazepin) blokuje v CNS několik neurotransmiterů: dopaminové, serotoninové, adrenergní receptory, muskarinové receptory a histaminové receptory, působí proti akutní (srovnatelně s aprepitantem) i opožděné nevolnosti (superiorně ve srovnání s aprepitantem).

Podmínky úhrady nových antiemetik z veřejného zdravotního pojištění v roce 2024

Antiemetika aprepitant, netupitant a palonosetron signifikantně zlepšují kontrolu zvracení po vysoce i středně emetogenní chemoterapii, ale jejich cena je vyšší (orientačně 500–2000,- Kč na jeden cyklus léčby) proti všem starším lékům, včetně setronů I. generace, což ovlivňuje podmínky úhrady zdravotními pojišťovnami.

Aprepitant je v síle 80 a 125 mg hrazen po dobu 3 dnů jako součást režimu zahrnujícího kortikosteroid a antagonistu 5-HT3 (setrony) v prevenci nauzey a zvracení v důsledku silného uvolnění serotoninu, navozeného vysoce emetogenní cytotoxickou chemoterapií, v další linii po selhání léčby setrony.

Palonosetron v tabletě je se zvýšenou úhradou hrazen prevenci nauzey a zvracení v důsledku silného uvolnění serotoninu, navozeného středně emetogenní cytotoxickou chemoterapií v případě selhání předchozí léčby setrony I. generace (ondansetron, granisetron). Se základní úhradou hrazen v prevenci nauzey a zvracení při středně emetogenní chemote- rapii u dospělých pacientů.

Palonosetron injekce je se zvýšenou úhradou hrazen v prevenci nauzey a zvracení v důsledku silného uvolnění serotoninu, navozeného cytotoxickou chemoterapií v případě selhání předchozí léčby setrony I. generace (ondansetron, granisetron). Při výkonu ambulantní péče se s označením symbolem „A“ účtuje zdravotní pojišťovně spolu s příslušným výkonem jako zvlášť účtovaný přípravek. V základní úhradě je hrazen v prevenci nauzey a zvracení v důsledku silného uvolnění serotoninu, navozeného cytotoxickou chemoterapií.

Netupitant/palonosetron je hrazen jako součást léčebného režimu zahrnujícího kortikosteroid u pacientů: – s nauzeou a zvracením v souvislosti s vysoce emetogenní protinádorovou chemoterapií, založenou na bázi cisplatiny, v další linii po selhání léčby setrony; – s nauzeou a zvracením v souvislosti s vysoce emetogenní protinádorovou terapií kombinací cyklofosfamid a antracyklin (AC kombinace), v další linii po selhání léčby setrony.

Olanzapin je hrazen po preskripci onkologem v prevenci nauzey a zvracení při středně a vysoce emetogenní chemoterapii a v léčbě průlomového zvracení.

Doplňující komentář

• čtyřkombinace setron + NK1 inhibitor + dexametazon + olanzapin je doporučený typ profylaxe od prvního cyklu HEC (i když aprepitant je hrazen až po selhání předchozí léčby)

• dalšími doporučovanými kombinacemi jsou trojkombinace: setron + NK1 inhibitor + dexametazon, palonosetron + dexametazon + olanzapin nebo režim bez kortikoidu - palonosetron+ NK1 inhibitor + olanzapin

• profylakticky je doporučeno antiemetika podat 30–60 minut před zahájením chemoterapie

• palonosetron je dnes preferovaným setronem nejen u středně, ale i vysoce emetogenní chemoterapie; volba může být ovlivněna individuálními rizikovými faktory nemocného

• trojkombinace aprepitant + setron + dexametazon zabraňuje akutnímu zvracení u 90 % léčených, čtyřkombinace s olanzapinem dokonce u 95 %, zatímco kombinace setron + dexametazon u 70 % a samotný setron jen u 50 %

• NK1 inhibitory signifikantně snižují výskyt opožděného zvracení i nevolnosti

• setrony v následujících dnech po skončení chemoterapie již nemají proti opožděnému zvracení vyšší účinek než dexametazon nebo metoklopramid

• v případě chemoterapie AC se doporučují kortikoidy jen 1. den

• alprazolam a také olanzapin je u starších a velmi oslabených pacientů doporučen v nižších dávkách.

• Monoklonální protilátka zolbetuximab má vysoce emetogenní potenciál a k rozvoji zvracení a nauzey dochází již během její aplikace (podkladem je interakce s claudinem 18.2, který je vysoce exprimován v žaludeční sliznici). Proto se doporučuje již iniciálně použít profylakticky 4-kombinaci antiemetik. Současně se doporučuje upravit rychlost infuze dle následujícího doporučení

Doplňující komentář

• pokud kombinace setronů a dexametazonu není dostačující, lze přidat NK1 inhibitor nebo olanzapin, případně použít trojkombinace již iniciálně dle zvážení individuálním rizik (doporučuje se např. při aplikaci karboplatiny nebo oxaliplatiny u mladých žen)

• palonosetron je ze setronů u MEC upřednostněn pro vyšší účinnost proti opožděnému zvracení

• v případě potřeby je možné u MEC podávat setrony i den 2 a 3 pokud není aplikován NK1 inhibitor

• pokud profylaxe není dostačující, je možné použít režimy jako u HEC

Doplňující komentář

• všichni nemocní s chemoterapií nízké emetogenity by měli mít profylaxi akutní emeze jednotlivým lékem.

Při chemoterapii s minimální emetogenitou není u nemocných s negativní anamnézou doporučena rutinní profylaxe akutního ani opožděného zvracení.

Antiemetická profylaxe při vysokodávkové chemoterapii před transplantací krvetvorných buněk

• doporučena je trojkombinace palonosetronu a dexametazonu s NK1 inhibitorem, přednostně podání fixní kombinace palonosetronu s netupitantem vzhledem k dlouhému poločasu obou složek (při vysokém riziku opožděného zvracení)

• při podání NK1 inhibitorů nebyla zjištěna klinicky významná interakce s cytotoxickými léky

• vhodné je doplnění trojkombinace léků o olanzapin, podávaný 4 dny (čtyřkombinace léků)

Antiemetická profylaxe při vícedenní aplikaci chemoterapie

• terapie se odvíjí od emetogenního potenciálu jednotlivých cytostatik s ohledem na to, ve kterých dnech a v jakém režimu jsou aplikovány

• často může docházet k překryvu akutní a opožděné nevolnosti a zvracení

• u vysoce emetogenní terapie, jakou je například vícedenní aplikace u testikulárních nádorů, vzniká maximum potíží až ve 3.–5. dnu, opožděné potíže můžou trvat až do 8. dne

• u režimu vícedenní aplikace cisplatiny se doporučuje kombinace NK1 inhibitor + 5HT3 inhibitor + dexametazon

• doporučuje se aplikovat dexametazon až do 8. dne

Doplňující komentář

• emetogenita je větší u vyšší jednotlivé dávky záření a při ozáření většího objemu tkáně,

• profylakticky se antiemetikum podává před každou dávkou záření,

• při kombinaci radioterapie s chemoterapií je profylaxe podávána podle více emetogenní složky, většinou podle chemoterapie.

Zásady léčby anticipačního zvracení

• prodělaná nevolnost a zvracení mohou být zdrojem vzniku anticipační nevolnosti a zvracení, výskyt se pohybuje kolem 10 %

• při již rozvinutém anticipačním zvracení má většina antiemetik, včetně inhibitorů 5-HT3 receptorů, minimální nebo žádný efekt

• nejdůležitější zásadou je předcházení akutnímu i opožděnému zvracení plně účinnou profylaxí od prvního cyklu proti- nádorové léčby

• doporučen je alprazolam v počáteční dávce 0,5 mg 3–4× denně, první dávka večer před podáním chemoterapie; u starších a velmi oslabených pacientů je počáteční dávkou 0,25 mg 2–3× denně

• úspěch přináší behaviorální terapie (hypnóza aj.) s cílem postupně snížit citlivost k chemoterapii

Zásady léčby průlomového zvracení

• léčba průlomového zvracení je obtížná a méně úspěšná než prevence nevolnosti a zvracení

• všeobecně je doporučeno podat lék z jiné skupiny, s jiným mechanismem antiemetického účinku

• antiemetické léky je často nutné podat opakovaně podle stanoveného schématu

• doporučovanou léčbou průlomového zvracení je olanzapin

• nemocní nereagující na konvenční antiemetickou léčbu mohou dostat kanabinoidy, např. dronabinol 5–10 mg p.o.

• lékař by měl zhodnotit, zda průlomové zvracení nemá jinou příčinu (nádorové postižení střeva, obstrukce střeva, mozkové metastázy, elektrolytové poruchy, gastroparéza, léčba opioidy a jiné)

Úprava profylaxe v dalším cyklu chemoterapie po předcházejícím selhání antiemetické léčby

• přidat antiemetikum s odlišným mechanismem účinku, zejména NK1 inhibitor (pokud nebyl použit v předchozím cyklu), nebo metoklopramid

• změna 5-HT3 inhibitoru (granisetron místo ondansetronu nebo palonosetron místo staršího setronu)

• podat novou fixní kombinaci palonosetronu s netupitantem v jedné tabletě na celý cyklus chemoterapie

• přidat do kombinace anxiolytikum (alprazolam), pokud nebylo použito v předchozím cyklu

• při průvodní dyspepsii je na místě zvážit léčbu blokátorem kyselé žaludeční sekrece (někteří nemocní nedokáží rozlišit nevolnost po chemoterapii od jiných dyspeptických potíží).

• pokud nejde o chemoterapii kurativní, měl by být zvažován alternativní cytostatický režim s nižší emetogenitou.

Nežádoucí účinky antiemetik

• volba antiemetického režimu může být ovlivněna i nežádoucími účinky antiemetik

• nežádoucí účinky setronových antiemetik, především bolesti hlavy a zácpa, jsou většinou mírné a vyskytují se u 10 % léčených, včetně léčby palonosetronem

• setronová antiemetika (zejména ve vyšší i.v. dávce) prodlužují QT interval na EKG a mohou vyvolávat závažné arytmie; riziko narůstá u pacientů se srdečním onemocněním, s vrozeným prodloužením QT intervalu a při kombinaci s léky prodlužujícími QT interval

• palonosetron má významně nižší riziko prodloužení QT intervalu než starší setrony

• pro riziko závažných arytmií je maximální jednotlivá i.v. dávka ondansetronu 16 mg (denní 24 mg)

• NK1 inhibitory neměly v klinických studiích významné nežádoucí účinky (bolest hlavy, únava, závratě, zácpa), je potřeba ale myslet na jejich inhibiční vliv na CYP3A4

• při aplikaci aprepitantu je potřeba snížit dávku dexametazonu (neužívat dávku vyšší než 12 mg)

• z všeobecně známých nežádoucích účinků kortikosteroidů je při léčbě dexametazonem nutno zvažovat zejména jejich imunosupresívní působení a riziko zvýšení hladin glykémie

• nemocným s hyperglykémií po dexametazonu (>10 mmol/l před jídlem, typicky v odpoledních a večerních hodinách) je třeba dát přechodně diabetickou dietu nebo i insulin, volit snížené dávky dexametazonu a při vícedenní kortikoterapii zvažovat podání perorálních antidiabetik

• vzhledem k riziku zvýšení glykémie v odpoledních a večerních hodinách po dopoledním podání dexametazonu je u většiny nemocných po dobu léčby doporučeno omezit jednoduché cukry ve stravě; u špatně kompenzovaných diabetiků je možno snížit dávku dexametazonu na polovinu a zkrátit jeho podávání, pokud je v profylaxi použit palonosetron nebo aprepitant nebo olanzapin, případně lze dexametazon aplikovat pouze D1 bez toho, aby byl výrazně snížen jeho antiemetický efekt

• dalšími nežádoucími účinky dexametazonu jsou škytavka, nespavost, agitovanost, gastroesofageální refluxní choroba, akné

• při kontraindikaci k dexametazonu je možno nahradit kortikosteroidy aprepitantem nebo metoklopramidem, případně použít režim s olanzapinem

• při extrapyramidových vedlejších účincích metoklopramidu lze zvolit jiný inhibitor D2 receptorů (haloperidol).

• metoklopramid a haloperidol také zvyšují riziko prodlužení QT intervalu (haloperidol v nižších dávkách jako jsou dávky s antipsychotickým efektem má minimální vliv na QT interval ale zachovává si antiemetický efekt)

• vedlejším účinkem olanzapinu je sedace, lze proto požít sníženou dávku od 2,5 mg

Literatura

1. Ellebaek E and Herrstedt J. Optimizing antiemetic therapy in multiple-day and multiple cycles of chemotherapy. Current Opinion in Supportive and Palli- ative Care 2008; 2:28-34.

2. Tomíška M. Aprepitant. Remedia 2009; 19:3-8.

3. Herrstedt J, Celio L, Hesketh PJ, et al. 2023 updated MASCC/ESMO consensus recommendations: prevention of nausea and vomitingfollowing high-emetic- risk antineoplastic agents. Support Care Cancer. 2023 Dec 21;32(1):47. doi: 10.1007/s00520-023-08221-4.

4. Ruhlman CH, Jordan K, Jahn F, et al. 2023 Updated MASCC/ESMO Consensus Recommendations: prevention of radiotherapy- and chemoradiotherapy-induced nausea and vomiting. Support Care Cancer. 2023 Dec 15;32(1):26. doi: 10.1007/s00520-023-08226-z.

5. Bash E, Prestrud AA, Hesketh PJ, Kris MG, et al. Antiemetics: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol 2011; DOI 10.1200/JCO.2010.34.4614.

6. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Version 2.2025. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/antiemesis.pdf

30. Farmakoterapie kostní nádorové nemoci

30.1 Kostní nádorová nemoc

Skelet je jedním z nejčastějších míst nádorové diseminace. Kostní metastázy jsou zdrojem závažné morbidity: způsobují bolest, omezují hybnost a snižují celkovou kvalitu života. Mohou vést k patologickým frakturám, syndromu míšní kom- prese a hyperkalcémii. Kromě modalit protinádorové léčby využíváme v léčbě kostních metastáz také léky ovlivňující metabolismus kostí (bone modifying agents – BMA), které jsou součástí komplexní paliativní léčby kostní nádorové choroby. Vedou k redukci komplikací nádorového postižení skeletu (tzv. skeletal related events – SRE), mezi které řadíme vznik patologické fraktury, míšní kompresi, nutnost paliativní radioterapie, nutnost operačního řešení kostí metastázy; někdy je sem řazena i nádorová hyperkalcémie. Pro hodnocení účinnosti BMA je tedy určující prevence nebo oddálení vzniku SRE. Vliv užívání BMA na celkovou délku přežití je předmětem intenzivního výzkumu.

30.2 Léčba kostní nádorové choroby

K léčbě kostní nádorové choroby jsou v ČR dostupné tyto BMA (bone modifying agents – léky ovlivňující metabolismus kosti):

• bisfosfonáty (BF): ibandronát (IBA), klodronát (KLO), pamidronát (PÁM) a zoledronát (ZOL)

• monoklonální protilátka: denosumab (DMAB)

Efektivita BMA u jednotlivých typů nádorů

30.2.1 Karcinom prsu

Na základě metaanalýzy Cochrane Review BF obecně snižují u pacientek s metastatickým postižením skeletu riziko vzniku SRE o 17 %. Perorální BF snižují riziko SRE o 16 %, parenterální BF o 17 %. Snížení relativního rizika vzniku SRE ve srovnání s placebem pro jednotlivé BF je následující: ZOL: 41 %, PAM 23 %, IBA i.v.: 20 %, IBA p.o.: 14 %; KLO p.o.: 15 %, u všech statisticky významně kromě IBA p.o. Statisticky a klinicky významný efekt na bolest skeletu byl prokázán u všech BF. Srovnání ZOL a PAM ukazuje 20 % redukci relativního rizika SRE ve prospěch ZOL.

Monoklonální protilátka DMAB snižuje riziko SRE ve srovnání se ZOL o dalších 18 %–26 % (v závislosti na typu SRE), snižuje průměrnou kostní morbiditu o 22 %, vyžaduje přechod na silné opiáty u nižšího procenta pacientek ve srovnání se ZOL a vede ke zlepšení kvality života u vyššího procenta pacientek ve srovnání se ZOL.

30.2.2 Karcinom prostaty

BMA obecně snižují riziko SRE a vedou ke zmírnění kostní bolesti. ZOL snížení riziko SRE z 49 % na 38 % (redukce o 11 %) a objevení prvního SRE se oddálilo o více než 5 měsíců. Jako nejúčinnější bisfosfonát v se jeví ZOL. DMAB v přímém srovnání se ZOL snížil riziko první SRE o 18 % a prodloužil čas do vzniku SRE o 3,6 měsíce.

30.2.3 Bronchogenní karcinom

V jediné publikované studii fáze III, která zahrnovala více diagnóz se solidními nádory, bylo v podskupině pacientů s plic- ním karcinomem a metastatickým postižením skeletu aplikací ZOL sníženo relativní riziko SRE o 27 % (při zahrnutí i hyperkalcémie o 29 %). Účinnost ostatních BF nebyla v rozsáhlejších studiích u pacientů s bronchogenním karcinomem testována. DMAB ve srovnání se ZOL ve studiích s různými solidními tumory nebo mnohočetným myelomem, v podskupině pacientů s plicním karcinomem snížil riziko SRE o 16 %, ale ne signifikantně. V této studii bylo u denosumabu ve srovnání se ZOL v podskupině pacientů s plicním karcinomem prokázáno prodloužení celkového přežití o 1,2 měsíce (8,9 vs. 7,7 měsíce, p = 0,01) a ve skupině pacientů s NSCLC o 1,4 měsíce (9,5 vs. 8,1 měsíce, p = 0,0104).

30.2.4 Ostatní solidní tumory

Jsou dostupná data ze studií se solidními nádory, kde byly zahrnuty diagnózy karcinom ledviny, karcinom hlavy a krku, plicní karcinom, karcinom štítné žlázy a jiné) a ZOL oproti placebu redukovala riziko vzniku SRE o 31 % a prodloužila čas do vzniku prvé SRE.

Monoklonální protilátka DMAB ve srovnání se ZOL oddálila vznik první SRE o 6 měsíců a o 19 % snížila riziko první SRE.

Riziko první a další SRE snížil DMAB ve srovnání se ZOL o 15 %.

30.3 Aplikační forma

BMA jsou k dispozici ve formě tablet k perorálnímu užití (KLO, IBA), intravenóznímu užití (KLO, PAM, IBA, ZOL) nebo k sub kutánnímu (DMAB). Při dlouhodobé léčbě nádorové kostní nemoci je klíčově důležitá kompliance pacientů k léčbě. Při léčbě BMA se jedná o cílovou skupinu pokročile onkologicky nemocných, kteří často trpí zažívacími potížemi různého druhu. Praktické aspekty perorální léčby (velikost tablet, užívání nalačno a povinný interval do nejbližšího jídla, stejně tak GIT nežádoucí účinky – dyspepsie a průjmy) mohou pro některé pacienty představovat závažný problém. V mezinárodních doporučených postupech je u BF upřednostňováno podání parenterální před perorálním. Při léčbě hyperkalcémie je jednoznačně indikované intravenózní nebo subkutánní podání. Perorální formy by měly být voleny u pacientů, kteří jim sami dávají předost a pro které je zatěžující pravidelné docházení do nemocnice. Dobrá informovanost, postoj lékaře a jeho schopnost vyjít vstříc požadavkům pacienta a zapojit jej do rozhodování o léčebném postupu jsou hlavními body, které přispívají k dobré spolupráci. Doporučené dávkování BMA v léčbě kostní nádorové choroby uvádí tab. č. 1.

30.4 Nežádoucí účinky

BMA jsou obecně poměrně dobře snášeny. Přesto se při jejich užívání mohou vyskytnout některé klinicky významné ne- žádoucí účinky. Patří mezi ně renální toxicita, symptomy reakce akutní fáze, gastrointestinální symptomy, hypokalcémie a osteonekróza čelisti (ONJ).

30.4.1 Renální toxicita

30.4.1.1 Bisfosfonáty

U perorálních BF klinicky významná renální toxicita nebyla popsána. Toxicita intravenózních BF závisí na druhu, dávce, rychlosti a frekvenci podání. Snížení dávky a zpomalení rychlosti aplikace snižuje akutní toxicitu, prodloužení intervalu mezi jednotlivými aplikacemi snižuje chronickou toxicitu. U pacientek léčených IBA se významná renální toxicita nevyskytla. Tabulka č. 2 uvádí doporučenou redukci dávek nebo úpravu rychlosti aplikace BMA při zhoršení renálních para- metrů.

U zoledronátu a pamidronátu se doporučuje kontrola renálních funkcí před zahájením léčby a před každou aplikací. U ibandronátu je vhodná kontrola renálních funkcí na začátku léčby; průběžné kontroly před jednotlivými aplikacemi nejsou nutné.

30.4.1.2 Denosumab

Denosumab není vylučován ledvinami, proto při jeho podávání není nutné monitorovat renální funkce ani upravovat dávku v závislosti na clearance kreatininu.

30.4.2 Reakce akutní fáze

Souhrnné označení „reakce akutní fáze“ zahrnuje celou řadu symptomů podobných chřipce: subfebrilie až febrilie, leukocytóza, svalová a kostní bolest, pocit únavy a vyčerpání.

Tato reakce se vyskytuje pouze po parenterálně podaných dusíkatých BF (PAM, ZOL, IBA), nejčastěji po aplikaci první dávky. Při opakovaném podání se vyskytuje výjimečně. Symptomy většinou odeznívají do 48 hod. a obvykle dobře reagují na nesteroidní antiflogistika. Frekvence tohoto syndromu je u BF v rozmezí 20–30 %, u denosumabu se vyskytla u 8,7 %.

30.4.3 Nežádoucí účinky na GIT

Při perorálním podání BF se mohou vyskytnout pocity břišního diskomfortu, flatulence a průjmy, vzácněji ulcerace jícnu, žaludku a tlustého střeva. Absorpce BF je výrazně snížena při současnému příjmu tekutin a potravy. Proto je nutné BF užívat nalačno (nebo minimálně 2 hodiny po jídle), zapíjet dostatečným množstvím vody (150–250 ml) a stravu přijímat nejdřív za 30–60 minut (v závislosti na volbě preparátu). Z publikovaných studií vyplývá, že klinicky významné GIT nežádoucí účinky (především průjem) se vyskytují v 3–10 % při léčbě klodronátem a v < 7 % při léčbě ibandronátem.

30.4.4 Osteonekróza čelisti (ONJ)

Incidence kolísá v závislosti na léčené populaci v rozmezí 1–10 % (častější u mnohočetného myelomu než u ostatních solidních nádorů), na použitém BMA (častější u DMAB a ZOL než u PAM) a na délce užívání BMA. Uvedená čísla je třeba interpretovat uvážlivě vzhledem k velmi rozdílnému počtu pacientů léčených jednotlivými preparáty. Osteonekrózu čelisti je třeba považovat za nežádoucí účinek celé skupiny BMA (BF s obsahem dusíku – PAM, ZOL, IBA i monoklonální protilátky DMAB) a u všech léčených pacientů je třeba dodržovat doporučená profylaktická opatření. Před zahájením léčby BMA by mělo předcházet stomatologické vyšetření a je vhodné provádět pravidelné kontroly.

30.4.5 Hypokalcémie

Všechny BMA mohou vést k vzniku hypokalcémie. Před zahájením léčby je třeba upravit preexistující hypokalcémii a hladinu kalcia je třeba v průběhu léčby kontrolovat. Při léčbě DMAB je riziko hypokalcémie vyšší než při léčbě ZOL, rizikový jsou zejména pacienti s renální insuficienci. Současně s podáváním BMA je doporučováno podávat kalcium (500 mg–1 g/d) a vitamin D3 (400–800 IU/ den).

30.5 Zahájení a trvání léčby

Podání BMA by mělo být u výše uvedených typů nádorů zahájeno bezprostředně po zjištění metastatického postižení skeletu na RTG nebo CT. Riziko nových SRE je prakticky trvalé, proto se doporučuje v léčbě pokračovat i při výskytu SRE. U pacientů s pokročilým onemocněním s limitovanou prognózou přežití je třeba zvažovat, zda je redukce SRE relevantním cílem s ohledem na celkové cíle léčby a péče. Aplikace BMA v této indikaci neprodlužuje přežití pacientů. Optimální délka léčby není stanovena. Ve většině klinických studií s BP byla léčba zkoumána po dobu 2 let. V individuálních případech je možné v léčbě pokračovat delší dobu. Několik studií potvrdilo srovnatelnou účinnost zoledronátu při 12týdenním a 4týdenním intervalu podávání. Lze konstatovat, že režim s 12týdenní aplikací ZOL je stejně účinný a o něco méně toxický než 4týdenní režim a vzhledem k výhodnějšímu režimu aplikace z hlediska pacienta i poskytovatele péče, ho lze doporučit. 4týdenní režim je vhodné použít u pacientů s velkým rozsahem kostního postižení, hrozící skeletální příhodou nebo v případě hyperkalcémie, alespoň na začátku léčby. Objevují se iniciálně data, že 12týdenní interval i v případě denosumabu prokazuje srovnatelné výsledky a je spojen se sníženým rizikem vzniku osteonekrózy čelisti, nicméně na definitivní zhodnocení je potřeba vyčkat na výsledky dalších studií. Rutinní vyšetřování markerů kostního metabolismu se pro hodnocení léčebné odpovědi nedoporučuje. Ukončit léčbu je třeba v případě zhoršení celkového stavu pacienta.

29.6 Zásady terapie kostní nádorové nemoci

• Optimální řešení kostních metastáz vyžaduje multidisciplinární tým

• Terapie BMA by měla být zahájena u všech pacientů s kostními metastázemi

• BMA oddalují vznik skeletálních příhod, snižují bolest a zlepšují kvalitu života

• Zoledronová kyselina je nejúčinnějším bisfosfonátem, je doporučován režim aplikace každých 12 týdnů

• Denosumab je účinnější než zoledronová kyselina v prevenci SRE

• Před zahájením terapie BMA je vhodná stomatologická kontrola

• Současně s podáváním BMA se doporučuje podávat kalcium a vitamin D3

• Terapie BMA se ukončuje při výrazném zhoršení stavu pacienta nebo při významné toxicitě

Literatura:

1. Rosen, L.S., Gordon, D., Kaminski, M. et al.: Long term effi cacy and safety of zoledronic acid compared with pamidronate disodium in the treatment of skel- etal complicationsin patients with advanced multiple myeloma or breast carcinoma: a randomised, double blind, multicenter, comparative trial. Cancer 2003; 98: 1735-1744.

2. Stopeck, A.T., Lipton, A., Body, J.J., Steger, G.G., Tonkin, K., De Boer, R.H. et al. (2010a) Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: A randomized, double-blind study. J ClinOncol 28: 5132-5139.

3. Saad, F., Gleason, D.M., Murray, R. et al. Long term effi cacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients with metastatic hor- mone refractory prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 879-882.

4. Yuen, K.K., Shelley, M., Sze, W.M. et al. Bisphosphonates for advanced prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev 2006; Oct 18; (4), 4-19.

5. Fizazi, K., Carducci, M., Smith, M., Damiao, R.,Brown, J., Karsh, L. et al. (2011) Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: A randomised, double-blind study. Lancet 377: 813-822.

6. Rosen, L.S., Gordon, D., Tchekmedyian, S. et al. Long term efficacy and safety of zoledronic acid in the treatment of skeletal metastases in patients with NSCLC and other solid tumors: a randomised, phase III, double blind, placebo controlled trial. Cancer 2004; 100: 2613-2621.

7. Durie, B.M.G., Katz, M., Crowley, J. Osteonecrosis of the jaw and bisphosphonates. N Eng J Med 2005; 23: 8580-8587.

8. Clemons MJ, Ong M, Stober C, et al. A randomized trial comparing four-weekly versus 12-weekly administration of bone-targeted agents (denosumab, zoledronate, or pamidronate) in patients with bone metastases from either breast or castration-resistant prostate cancer. Journal of Clinical Oncology 37, no. 15_suppl (May 20, 2019) 11501-11501.

31. Indikace nutriční podpory onkologicky nemocných

31.1 Úvod

Indikace k nutriční podpoře onkologických pacientů vycházejí z platných standardů Evropské společnosti pro parenterální a enterální výživu (ESPEN), publikovaných v roce 2021 pod titulem „ESPEN practical guideline: Clinical Nutrition in Cancer“.

• Nutriční podpora je integrální součástí komplexní onkologické léčby.

• V zájmu včasného rozpoznání rizika podvýživy je doporučeno u většiny onkologických pacientů provádět nutriční rizikový screening, a to již v době stanovení diagnózy nádorového onemocnění, optimálně pomocí zavedeného standardního hodnocení.

• Nutriční podpora je pak poskytována nemocným s významným rizikem vzniku malnutrice nebo s rizikem prohloubení již přítomné podvýživy, a to systematicky, v mnoha případech po většinu doby protinádorové léčby.

31.2 Diagnostika nutričního rizika (nutriční screening)

Pro zjištění nutričního rizika je možno využít některé z validovaných publikovaných nástrojů (testů) pro nutriční screening. Podle jejich složitosti a personálních možností pracoviště lze využít buď jednodušší nástroje (1. stupeň screeningu), nebo složitější (2. stupeň), optimálně však obojí (Tab. 31.1).

Tab. 31.1 Možnosti průkazu nutričního rizika

Cílem nutričního screeningu je zjistit u jednotlivých pacientů zvýšené riziko podvýživy, ale také dokumentovat základní vstupní nutriční parametry (za účelem pozdější kontroly). Systematické provádění nutričního screeningu by mělo být spojeno se spolehlivým zvážením pacienta a v mnoha případech také se změřením tělesné výšky, spolu se stanovením aktuálního indexu tělesné hmotnosti, BMI. Dokumentována by měla být i původní tělesná hmotnost, před začátkem hubnutí, jakož i doba hubnutí.

Spolehlivé zjištění aktuální tělesné hmotnosti a výšky je potřebné i pro stanovení dávky léků při protinádorové terapii.

31.2.1 Dotazník PSNPO, pro primární orientační screening

Dle PSNPO při ČOS je v 1. stupni doporučeno rutinní používání Dotazníku PSNPO (Tab. 31.2), který může provádět sestra nebo lékař.

Tab. 31.2 Dotazník nutričního rizika dle PSNPO (1. stupeň, provádí onkologická sestra)

Za nutričně rizikové diagnózy jsou považovány nádory postihující přímo nebo nepřímo zažívací systém, zejména nádory hlavy a krku, nádory v oblasti horního GIT, nádory utlačující zažívací systém (včetně maligního lymfomu), lokálně pokročilý nádor tlustého střeva, nádory plic, nádory s celkovými příznaky (horečky, pocení, úbytek váhy) a většina pokročilých a relabujících nádorů vůbec.

Za nutričně rizikovou léčbu se považuje chemoterapie nebo radioterapie, která může vyvolat závažnou mukozitidu zažívacího traktu, multimodální protinádorová léčba, velká bezprostředně plánovaná operace nádoru, transplantace krvetvorných buněk i jiné typy protinádorové léčby, které mají vysoké riziko omezení příjmu stravy.

Dotazník PSNPO, dostupný na stránkách PSNPO, je dokumentem, doporučeným ze strany ČOS a požadovaným zdravotními pojišťovnami jako doklad, opravňující lékaře-onkologa k předpisu přípravků pro sipping s úhradou zdravotní pojišťovnou (za stanovených podmínek, stav k 1. 2. 2026).

31.2.2 Ztráta tělesné hmotnosti, adjustovaná na BMI

Lze použít také parametr Ztráty tělesné hmotnosti, adjustované na aktuální hodnotu BMI podle Obr. 1. Jedná se o ztrátu hmotnosti za posledních 6–12 měsíců. Výhodou je prognostická informace, nezávislá na typu nádorového onemocnění. Adjustovaná ztráta hmotnosti je zvláště významná, pokud jde o aktuálně pokračující ztrátu, která je provázena sníženým příjmem stravy a snížením fyzické výkonnosti pacienta (slabost, únavnost, zhoršení PS), přičemž nemusí být přítomny všechny tři tyto atributy.

Obr. 1: Martin L et al.: Kritéria pro klasifikaci váhového úbytku v důsledku nádorového onemocnění

31.2.3 Nutriční rizikový screening kompletní

Optimálním postupem je provedení kompletního NRS (2. stupeň) u nemocných, u nichž bylo v 1. stupni orientačním testem zjištěno zvýšené riziko. Výhodou NRS je odstupňování nutričního rizika ve škále 0–7 bodů. Tato hodnota je zřetelně uvedena v dokumentaci pacienta a onkolog k ní může přihlížet při plánování protinádorové léčby (Tab. 31.3).

Tab. 31.3 Nutriční rizikový screening pro onkologické pacienty (2. stupeň)

Nutriční stav

Riziko choroby a její léčby

Ztráta hm.

za 3–6 měs.

%

Aktuální

BMI

kg/m2

Příjem stravy

posl. 1–2 týdny

% obvyklého př.

Body

Charakteristika

Body

< 5 %

> 20,5

senioři > 22

> 80 %

0

nádor v remisi

nádor není aktivní

dobře tolerovaná udržovací léčba

0

5–10 %

> 20,5

senioři > 22

3/4

60–80 %

1

aktivní lokalizovaný nádor

samotná radioterapie

chemoterapie obvykle dobře tolerovaná

elektivní operace nevelkého rozsahu

malé komplikace

1

10–15 %

18,5–20,5

senioři 20–22

1/2

30-60 %

2

pokročilé nádorové onemocnění

celkové symptomy, horečka > 72 h., pocení

velká operace prodělaná/plánovaná

chemoterapie s rizikem vedlejších účinků

konkomitantní chemoradioterapie

velké komplikace (pneumonie)

2

> 15 %

< 18,5

senioři < 20

1/4 a méně

0–30 %

3

agresívní, rychle progredující nádor

multimodální onkologická terapie

alogenní transplantace krvetvorby

komplikace s nutností intenzívní péče

3

Skóre nutričního stavu ve škále 0–3 body

Skóre rizika choroby ve škále 0–3 body

Pro věk >70 roků přidat k celkovému součtu 1 bod

Výsledné skóre NRS ve škále 0–7 bodů (nutriční riziko ≥ 3 body)

Bodové skóre za obě domény se následně sčítá a u nemocných nad 70 roků se automaticky přičítá 1 bod, který zohledňuje menší nutriční rezervy a významně vyšší riziko podvýživy u seniorů. Výsledkem je celkové skóre NRS ve škále 0–7 bodů, přičemž 3 body a více znamenají přítomnost významného nutričního rizika.

Doména na levé straně tabulky hodnotí nutriční stav pacienta, doména na pravé straně pak riziko vyplývající z typu nádoru, jeho léčby a přítomných komplikací.

Doména nutričního stavu zahrnuje tři základní pilíře hodnocení stavu výživy, jednak již vzniklou ztrátu hmotnosti, dále aktuální BMI a konečně odhad poklesu příjmu stravy, proti obvyklému plnému příjmu pacienta z doby před onemocněním. Skóre této domény (0-3 body) není dáno součtem, ale je určeno podle nejvíce narušeného parametru, přičemž hodnocení je možno posunout o jednu kategorii výše nebo níže podle toho, o jaké hodnoty a jejich kombinaci se jedná (s využitím zkušenosti vyšetřující osoby). Tímto způsobem je v uvedené doméně obsaženo jednoduché hodnocení stupně malnutrice (lehká =1 b., střední = 2 b., těžká = 3 body).

Výsledek kompletního testu NRS, založený v dokumentaci pacienta, poskytuje doklad o vstupních nutričních údajích, umožňuje jejich pozdější kontrolu a současně je vodítkem pro rozhodování o nutričním plánu.

Tab. 31.4: Stupňovitý systém nutriční podpory

31.3 Diagnóza malnutrice podle kritérií GLIM

Malnutrice je nově konsenzuálně diagnostikována podle GLIM kritérií (ESPEN doporučení), v plánu je i projekce této diagnostiky do podmínek úhrad nutriční podpory (očekáváno 5/2026). Opírá se o fenotypová a etiologická kritéria, k diagnóze malnutrice je třeba alespoň jedno z obojího.

Diagnóza malnutrice podle kritérií GLIM (Global Leadership Initiative on Malnutrition)

Tab. 31.5: Kritéria GLIM pro diagnózu malnutrice* (Cederholm 2019)

Fenotypická kritéria

Nechtěná ztráta hmotnosti > 5 % za posledních 6 měs. nebo > 10 % za delší dobu (6–12 měs.)

BMI < 20 kg/m2 ve věku < 70 roků, BMI < 22 kg/m2 ve věku ≥ 70 roků

Průkaz sníženého množství svalové hmoty (sarkopenie) validovaným způsobem vyšetření

Etiologická kritéria

Snížený příjem stravy < 50 % > 7 dnů nebo jakékoliv snížení > 2 týdny nebo déletrvající malabsorpce živin

Známky systémového zánětu při akutním onemocnění nebo při chronickém onemocnění

* Pro diagnózu malnutrice je požadováno nejméně 1 fenotypické + 1 etiologické kritérium

Tab.31.6: Klasifikace tíže malnutrice podle fenotypických kritérií GLIM

Středně těžká malnutrice

Těžký stupeň malnutrice

Ztráta hmotnosti

5–10 % za posledních 6 měsíců nebo 10–20 % za > 6 měsíců

> 10 % za posledních 6 měsíců
nebo > 20 % za > 6 měsíců

BMI

< 20 kg/m2 ve věku do 70 roků < 22 kg/m2 ve věku nad 70 roků

< 18,5 kg/m2 ve věku do 70 roků
< 20 kg/m2 ve věku nad 70 roků

Sarkopenie

mírné až střední snížení SMM*

těžký deficit svalové hmoty

* SMM, skeletal muscle mass, celotělová svalová hmota, změřená pomocí některé z validovaných metod

Doporučené podrobnější hodnoty

Snížená svalová hmota:

• prokazujte validovanou metodou (např. DXA/ALMI, BIA, CT/MRI; případně antropometrie jako obvod lýtka či obvod paže korigovaný na výšku a pohlaví či obvod svalstva paže

Příklady doporučených hodnot

muži

ženy

Appendicular Skeletal Muscle Index (ASMI, kg/m2 )

<7

<6

tj. podle BMI

BMI 20

7,0

5,5

BMI 24

8,0

6,5

BMI 28

9,0

7,5

BMI 32

10,0

8,5

BMI 36

11,0

9,5

nebo DXA (kg/m2)

<7

<5.4

nebo BIA (kg/m2)

<7

<5.7

Fat free mass index (FFMI, kg/m2 )

<17

<15

Appendicular lean mass (ALM, kg)

<21.4

<14.1

Appendicular lean mass adjusted for BMI ¼ ALM/BMI

<0.725

<0.591

vysvětlivky DXA - dual energy x-ray absorptiometry, BIA - bioelectrical impedance analysis.

Interpretace a poznámky

• GLIM odděluje „příčinu“ (etiologii) od „projevu“ (fenotypu). Etiologie je zásadní pro volbu intervence (např. zánět u malignit, malabsorpce u GIT, apod.).

• GLIM také doporučuje etiologickou klasifikaci diagnózy (např. malnutrice u chronického onemocnění se zánětem vs bez zánětu, akutní onemocnění/insult se silným zánětem, „hladovění“/sociální příčiny).

Způsob hodnocení jednotlivých položek vyžaduje v řadě případů klinickou zkušenost vyšetřujícího

• Hodnocení kritérií u konkrétního pacienta musí přihlížet k potenciálním zkreslujícím faktorům

• Při kolísající hmotnosti za poslední období je ztráta hodnocena podle počátečního a konečného stavu

• výrazný úbytek svaloviny může být také doložený klinickým vyšetřením (inspekce, palpace)

• Při otocích je třeba anamnesticky srovnat velikost otoků před ztrátou hmotnosti a aktuálně

• Doba delší než 6 měsíců by měla být relevantní pro současný stav (většinou 6-12 měsíců, výjimečně déle)

31.4 Diagnóza nádorové kachexie

Nádorová kachexie je charakterizována progresívní pokračující ztrátou hmotnosti a svalové hmoty při aktivním nádorovém onemocnění, která je provázena poruchou metabolismu. Při této poruše mohou, ale nemusí vždy být přítomny známky aberantního systémového zánětu s nádorovou elevací CRP, případně i s poklesem hladiny albuminu v séru. Aberantní zánět je způsobený zvýšenou tvorbou prozánětlivých cytokinů, která současně vede k nechutenství, které je v plně vyjádřené formě označováno jako nádorová anorexie. Porucha metabolismu zahrnuje často také insulinovou rezistenci a způsobuje nedostatečné využití přijímaných živin, takže pacient může ztrácet na hmotnosti i při zachovaném příjmu stravy.

Nádorová kachexie může být diagnostikována už v časné fázi, kdy ztráta činí pouze kolem 5 % původní hmotnosti (diagnóza tedy není založena na přítomnosti extrémní hubenosti).

Z terapeutického hlediska nedostačuje samotné podávání živin v běžném složení k úpravě tohoto stavu, pokud se nepodaří zmírnit poruchu metabolismu. Nejlepším způsobem úpravy metabolismu je účinná protinádorová léčba s potlačením růstu nádoru. K tomu může významně přispívat i nutriční a metabolická intervence, zahrnující omega-3 polynenasycené mastné kyseliny z rybího oleje (n-3 PUFA).

31.4.1 Glasgowské Prognostické Skóre (GPS, Glasgow Prognostic Score)

Je založeno na dvou běžných laboratorních hodnotách, hladinách albuminu a CRP v séru.

Výsledek nabývá hodnot ve škále 0–2 body (CRP > 10 mg/l, albumin < 35 g/l).

Modifikované skóre mGPS je pozitivní pouze při zřetelné nádorové elevaci CRP, při nepřítomnosti infekce (bod za albumin < 35 g/l je přidělen jen při současném CRP > 10 mg/l).

Hodnota mGPS ukazuje na systémový zánět, odráží přítomnost poruchy metabolismu a tím také přítomnost nádorové kachexie (není však podmínkou této diagnózy).

Pozitivní GPS (1–2 body) je nezávislým prognostickým faktorem nádorového onemocnění.

31.5 Cíl nutriční podpory onkologických pacientů

Nutriční podpora by měla být poskytována po delší dobu systematicky a měla by mít stanovené cíle, kterých může být a také je třeba dosáhnout.

31.5.1 Reálné cíle včasné a systematicky prováděné nutriční podpory

• Udržení nebo zlepšení nutričního stavu, zabránit dalšímu hubnutí pacienta

• Podpora svalové hmoty a její funkce (udržení výkonnostního stavu PS)

• Zvýšení protinádorového efektu onkologické léčby – především nepřímo, dodržením celé dávky protinádorové léčby bez odkladů

• Snížení nežádoucích účinků onkologické léčby

• Zlepšení kvality života nemocných.

31.6 Způsoby nutriční podpory onkologického pacienta

Nutriční podpora onkologických pacientů využívá stejných postupů, jako v jiných oborech medicíny, tedy úpravy diety, sippingu, enterální a parenterální výživy (Tab. 31.5).

Tab. 31.7: Stupňovitý systém nutriční podpory onkologického pacienta

31.6.1 Léčba symptomů, omezujících příjem stravy

Příjem stravy je v mnoha případech omezený různými symptomy nádorového onemocnění a jeho léčby (nutrition impact symptoms). Mezi prvními opatřeními je léčba těchto symptomů, farmakologická i nefarmakologická.

Tab. 31.6 ukazuje některé možnosti zmírnění gastrointestinálních symptomů (GI symptomy).

Tab. 31.8 Možnosti léčby GI symptomů nádorového onemocnění

Intervence

Komentář

megestrol acetát suspenze 160–480 mg po snídani

kortikosteroidy (dexametazon tbl. 4–20 mg ráno)

omega-3 PUFA (3g EPA+DHA/den)

Zinek tabl. 50–100 mg/den po dobu 2–4 týdnů

olanzapin 5 mg denně

mirtazapin 15–30 mg/den

při prognóze nejméně 3 měsíce

přechodný efekt, trvající max. 4 týdny

dlouhodobá metabolická intervence

terapeutický test s možností zlepšení apetitu

může zvýšit příjem stravy, vedlejším účinkem je sedace

reálný efekt pouze u 20 % léčených

prokinetika (itoprid, metoclopramid, domperidon)

metoclopramid nepodávat dlouhodobě

úprava konzistence stravy

instantní zahušťovadlo k zahuštění tekutin

měkká – kašovitá – řídce kašovitá (pyré) – tekutá

Nutilis, Resource ThickenUp

protiprůjmové léky (loperamid, absorbující léky)

krycí směs s codeinem

probiotika

symptomatická medikace

u průjmu po totální gastrektomii dlouhodobě

opakované podávání při trvání průjmu

režimová opatření (tekutiny, vláknina, pohyb)

laxativa

edukace (profylaticky při opioidní léčbě)

spolu s režimovými opatřeními

31.6.2 Sipping

Perorální nutriční suplementy (ONS), užívané formou popíjení (sipping), jsou nejjednodušší formou nutriční podpory. Obvykle jsou indikovány jako doplněk stravy, ke zvýšení příjmu energie, bílkovin a dalších živin, mohou však být indikovány i při plném příjmu stravy, pokud nedostačuje k udržení tělesné hmotnosti. Přednost mají ONS ze skupiny vysokoproteinových, imunomodulačních s obsahem n-3 PUFA, případně diabetických přípravků s obsahem vlákniny.

Výhodou ONS je vysoký obsah všech mikronutrientů v poměru k obsahu energie.

Užívání ONS by se mělo řídit zásadami efektivního sippingu. Často je vhodnější rychlejší popíjení tak, aby byla snáze dodržena stanovená léčebná dávka.

V jednotlivých případech může popíjení většího množství (> 50 % celkové potřeby energie, je-li tolerováno) ve formě pitné enterální výživy nahradit výživu sondovou.

31.6.3 Nazogastrická sondová výživa

Tekutá enterální výživa (EV), podávaná tenkou sondou (zevní průměr 3 mm), je jednoduchým a efektivním způsobem nutriční podpory, kterým lze krátkodobě (2–4 týdny) překlenout nedostatečný příjem stravy při komplikacích léčby nádorového onemocnění (po selhání perorální nutriční intervence). Může být intervencí, která nastartuje zvýšení příjmu stravy při atrofii střevní sliznice u těžké malnutrice (podporou trávení a vstřebávání živin ve střevě).

31.6.4 Perkutánní endoskopická gastrostomie (PEG)

Profylaktické zavedení PEG před radioterapií (RT) nádoru hlavy a krku by nemělo být indikováno paušálně před každou RT, ale pouze při vysokém riziku těžké dysfágie (plánovaná plná dávka RT na obě strany krku, předcházející dysfágie a malnutrice).

Nevýhodou PEG je delší přetrvávání dysfagických potíží a pozdější obnovení přirozeného příjmu stravy. Kdykoliv je to možné, měl by být pacient s PEG podporován k udržení schopnosti polykat alespoň malé množství stravy, optimálně s péčí logopeda.

Vedle samotného zavedení PEG je nutný předpis adekvátního množství enterální výživy, spolu s řádným poučením pacienta.

Cílem je udržet tělesnou hmotnost po celou dobu léčby. Praxe však ukazuje, že se tento cíl u mnoha léčených nenaplní, z čehož vyplývá potřeba kvalitní edukace a spolupráce pacienta.

31.6.5 Doplňková parenterální výživa (PV)

Doplňková PV může být účinným způsobem nutriční podpory u pacienta s přetrvávajícím nedostatečným příjmem stravy a hubnutím, u něhož je přítomna malabsorpce živin (chronický průjem). Indikována může být tam, kde není proveditelná sondová EV s oligomerním přípravkem, nebo po jejím selhání.

Doplňkovou PV je možno podávat snadno a bezpečně cestou žilního katetru typu PICC, a to i v domácím prostředí. Vzhledem k celkově nižšímu obsahu energie má nižší výskyt komplikací. Déletrvající podávání doplňkové PV může být flexibilní s cílem udržet tělesnou hmotnost, není nutné, aby byla podávána každý den, pokud je hmotnost stabilizovaná.

31.6.6 Úplná parenterální výživa

Při komplikacích, které znemožňují enterální nutriční podporu, je většinou podávána za hospitalizace. U pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním může být indikována spíše výjimečně jako domácí ÚPV (DPV) při současném splnění většiny definovaných podmínek:

• afagický pacient s kontraindikací EV (nulový příjem stravy),

• doba očekávaného přežívání alespoň 3 měsíce,

• nádor není rychle progredující (smrt by nastala dříve na podvýživu než na progresi nádoru),

• výkonnostní stav podle Karnofsky indexu je lepší, než 50 (vyjde alespoň jedno poschodí),

• hodnota GPS ≥ 1 signalizuje horší prognózu (svědčí spíše proti DPV).

Příznivý efekt DPV se projeví, pokud je PV podávána nejméně 2 měsíce. V takovém případě může být spojena i s prodloužením přežívání (což však není primárním cílem).

31.7 Zásady pro poskytování nutriční podpory onkologických pacientů

• Podávání většinou paralelně s protinádorovou léčbou.

• Včasné zahájení, dříve, než dojde k nenávratné ztrátě svalové hmoty a tělesných bílkovin.

• Systematické podávání po delší dobu, podle tolerance nutriční podpory.

• Kontrola tolerance a efektu nutriční podpory v pravidelných intervalech.

• Mezi prvními opatřeními je zmírnění symptomů, omezujících příjem stravy (Tab. 31.6)

– zahrnuje i řešení deficitu chrupu nebo podporu polykání při dysfágii (logopedická péče).

• Celková potřeba energie 25–30 kcal/kg/den není vyšší než u neonkologických pacientů.

• Potřeba bílkovin nejméně 1–1,5 g/kg/den.

• Vitamíny a minerální látky by měly být podávány v dávkách přibližně odpovídajících denním doporučeným dávkám pro neonkologické pacienty, pokud není přítomný deficit.

• Alternativní diety bez prokázaného účinku při nádorovém onemocnění nejsou doporučeny

– zatím neexistuje žádná dieta, která by konzistentně vedla k léčbě nádorového onemocnění.

– naopak, alternativní diety zvyšují riziko hubnutí a rozvoje malnutrice.

31.8 Možnosti nutriční a metabolické intervence při nádorovém onemocnění

Nutriční podpora speciálního složení se může stát metabolickou intervencí, jejímž cílem je zmírnit poruchu metabolismu (protizánětlivý efekt, anabolický efekt). Taková podpora začíná již speciálním složením stravy (cancer specific diet) a zahrnuje doplňky stravy a případně i speciální složení EV a PV.

31.8.1 Zvýšený příjem tuků na úkor sacharidů

Porucha metabolismu při nádorové kachexii většinou zahrnuje také insulinovou rezistenci, při níž je doporučeno zvýšit příjem energie ve formě tuku a snížit příjem sacharidů. Tuk jako koncentrovaný zdroj energie tak přispívá k celkovému zvýšení energetického příjmu. Optimální je přitom proporcionální zastoupení tuku živočišného a rostlinného.

Vzhledem ke zvýšené potřebě bílkovin může být pro energetické zastoupení tří hlavních živin vhodný poměr bílkoviny/sacharidy/tuky 20:40:40.

Ketogenní dieta s minimálním množstvím sacharidů ve stravě není v současné době doporučena, hlavně kvůli špatným chuťovým vlastnostem a riziku poklesu příjmu živin.

31.8.2 Omega-3 polynenasycené mastné kyseliny (n-3 PUFA)

Při přetrvávání aberantního systémového zánětu (CRP>10 mg/l při nepřítomnosti infekce), často spolu s nechutenstvím nebo časnou sytostí, je pro metabolickou intervenci doporučeno podávat zvýšenou dávku n-3 PUFA, především dlouhořetězcových z rybího oleje.

• Metabolicky účinná dávka, vyjádřená součtem obsahu EPA a DHA, je 3 g/den (EPA 2 g/d).

• Lze očekávat mírný protizánětlivý účinek a zlepšení apetitu u nemocných s nechutenstvím.

• Déletrvajícím cílem je stabilizace tělesné hmotnosti a podpora svalové hmoty.

• Optimální je kombinace s protinádorovou terapií.

• Potřebná je delší doba podávání (týdny až měsíce).

• Dodržení denní dávky (vzhledem k omezené toleranci sippingu) vyžaduje přijímat n-3 PUFA nejméně ze dvou zdrojů současně nebo střídavě (ONS s n-3 PUFA klasický typ, džusový typ s n-3 PUFA, kapsle s rybím olejem, tekutý rybí olej, nebo i EV či PV s n-3 PUFA).

Podle ESPEN guideline jde vzhledem k omezeným vědeckým dokladům o slabé doporučení. Efekt může být větší při včasném a déletrvajícím podávání, při kombinaci s chemoterapií a při současném zvýšení příjmu bílkovin a cvičení k podoře svalové hmoty ve formě multimodální intervence.

Nutriční příprava s n-3 PUFA před velkou operací k resekci nádoru horní části GIT však má podle ESPEN silné doporučení, což se týká i pacientů v dobrém nutričním stavu a také nutriční podpory po operaci.

31.8.3 Zajištění příjmu mikronutrientů

Nutriční podpora při nádorovém onemocnění by měla od počátku obsahovat běžné denní doporučené dávky vitamínů a stopových prvků. Pokud nejde o léčbu prokázaného deficitu mikronutrientů, nejsou dnes indikovány zvýšené dávky mikronutrientů.

Výjimkou je těžká malnutrice s předcházejícím déletrvajícím nedostatečným příjmem stravy, kdy lze předpokládat také nedostatečný příjem mikronutrientů. V takovém případě je vhodné krátkodobě podávat multivitamínové přípravky s obsahem běžné nebo i dvojnásobné denní dávky vitamínů, a to i vedle zavedené nutriční podpory.

31.8.4 Úprava prokázaného deficitu jednotlivých mikronutrientů

Suplementace vyšší dávky může být indikována při laboratorním průkazu deficitu jednotlivých vitamínů (zejména vitamínu D) nebo stopových prvků (zinek, selén). Nebylo však prokázáno, že taková léčba ovlivní průběh nádorového onemocnění

31.8.5 Kombinace nutriční podpory s fyzickou aktivitou

Fyzická aktivita střední intenzity je podle ESPEN při léčbě nádorového onemocnění silně doporučena. Cílem je podpora svalové hmoty, fyzické výkonnosti a příznivé ovlivnění poruchy metabolismu. Střední intenzita odpovídá úrovni 50–75 % maximální srdeční frekvence nebo aerobní kapacity. Doporučena je kombinace aerobního a rezistenčního cvičení po dobu alespoň 10–60 minut 3krát týdně.

Je prokázáno, že fyzická aktivita je proveditelná i při pokročilém nádorovém onemocnění, je přitom dobře tolerována a bezpečná. Pravidelná fyzická aktivita může vést k signifikantnímu zlepšení aerobní kapacity, svalové síly, kvality života, k redukci únavy a úzkosti.

31.9 Nutriční podpora v paliativně symptomatické a terminální fázi

Ukončení protinádorové léčby není důvodem k ukončení nutriční podpory. Pokračování nutriční péče je založeno na individuálním přístupu, zohledňujícím postoj pacienta.

31.9.1 Nutriční péče v paliativně symptomatické fázi

Hlavním cílem se stává udržení nebo i zlepšení kvality života, a to i za cenu, že pacient svým příjmem nenaplní celou potřebu živin. Při nutriční podpoře je třeba vždy posuzovat také zátěž z této samotné intervence. Na druhé straně však deplece bílkovin a svalové hmoty přispívá ke zhoršení kvality života. Přístup je proto individuální, se zohledněním přání pacienta.

31.9.2 Nutriční péče v terminální fázi nádorového onemocnění

V terminální fázi onemocnění (stav pacienta se obvykle zhoršuje z týdne na týden) se nutriční péče řídí komfortem pacienta. Potřeba energie a živin se výrazně snižuje, ve většině případů pacient nepociťuje hlad či žízeň, a to ani při minimálním příjmu stravy a tekutin. Plnou dávku živin již pacient není schopen využít, naopak, nucený příjem stravy může být zatěžující. Někteří nemocní pak preferují velmi malé množství sippingu (1–2 lahvičky denně) před příjmem přirozené stravy.

Mírná dehydratace může být výhodou, s výjimkou náhlého stavu zmatenosti, který může být způsobený dehydratací a může pak příznivě odpovědět na šetrné zvýšení příjmu tekutin.

31.10 Komplikace nutriční podpory

Podávání nutriční podpory může vést samo o sobě ke vzniku komplikací. Může jít o mechanické komplikace při zavádění nutričního přístupu (PV i EV), infekční komplikace, gastrointestinální intoleranci EV a také o metabolické komplikace (PV i EV).

Mezi nejčastější metabolické komplikace patří:

• hyperglykémie, která je často spojena se zvýšeným výskytem infekční komplikací,

• iontové dysbalance, spojené s nedostatečným nebo nadměrným přívodem minerálních látek,

• refeeding syndrom, RFS (náhlé obnovení výživy po předchozím hladovění),

• overfeeding syndrom (relativní nadbytek živin při stresovém metabolismu v intenzívní péči)

– může vzniknout i při správném výpočtu celkové potřeby energie, pokud není zohledněna mobilizace vlastních živin (ze zásob a metabolické tvorby).

31.10.1 Prevence refeeding syndromu

Riziko vzniku RFS je vysoké u nemocných s předcházejícím nedostatečným příjmem stravy (nejméně 5-10 dnů předem), zejména při zvracení nebo dysfgágii a při současné malnutrici s nízkou hodnotou BMI, pokud je náhle obnovena výživa formou nutriční podpory (typickou situací je zavedení PEG).

V diagnostice se uplatňují především laboratorní hodnoty (hypofosfatémie, hypokalémie, hypomagnezémie). Předpokládat je třeba také nedostatek vitamínů skupiny B.

Prevence zahrnuje zahájení výživy nízkou dávkou energie s postupným zvyšováním dávky.

Je třeba monitorovat hladiny elektrolytů, zejména fosforu, spolu s jeho včasnou suplementací. Indikováno je podání vysoké dávky thiaminu kolem 200 mg i.v. denně a zvýšené dávky komplexu vitamínu B (B-komplex forte 2-2-2) v prvních dnech nutriční podpory.

31.11 Organizační zajištění nutriční péče v nemocnici a na ambulanci

Aktivně prováděná a dobře zajištěná rutinní nutriční péče se promítá do viditelných výstupů:

• Je zavedený nutriční screening (i když nemusí být prováděn u všech nemocných).

• Všichni pacienti jsou spolehlivě váženi (nestačí anamnestické zjištění hmotnosti).

• Většina pacientů má vstupně změřenou tělesnou výšku a stanovenu hodnotu BMI.

• Laboratorní monitorování (albumin, prealbumin, CRP, ionty včetně P, Zn, vitamín D).

• U nemocných s nutričním rizikem je orientačně sledován příjem stravy (čtvrtiny, %).

• Edukace nemocných o výživné stravě, tištěné materiály.

• Systematická nutriční podpora formou sippingu pacientů s neúplným příjmem stravy

– rozlišování a volba přípravků podle jejich složení; dávkování sippingu,

– hodnocení efektu sippingu.

• Dostupnost enterální a parenterální výživy, včetně domácí.

• Spolupráce s nutričním terapeutem.

• Spolupráce s nutriční ambulancí.

31.11.1 Nutriční ambulance

Pro pacienty s vysokým nutričním rizikem (NRS ≥ 4 body) by měla být dostupná nutriční ambulance, přinejmenším ve všech velkých centrech a téměř ve všech nemocnicích, pokud léčí pacienty s nutričním rizikem. Nutriční ambulance má v mnoha ohledech nezastupitelný způsob specializované péče (Tab. 31.7).

Tab.31.9 Možnosti a přínos nutriční ambulance pro nutriční péči

Činnost nutriční ambulance

Komentář

Nutriční anamnéza

ztráta hmotnosti (%), příjem stravy (desítky %)

Spolehlivé vážení a měření výšky

certifikované měřící přístroje, stanovení BMI

Měření antropometrie na paži

obvod střední části paže, kožní řasa

Měření maximální síly stisku ruky

vyjádření v % normy

Laboratorní nutriční hodnoty

alb, prealb, Ca, P, Mg, vit.D, folát, Zn, Se

Bioelektrická impedanční analýza

svalová a tuková hmota, fázový úhel

Stanovení diagnózy malnutrice

stupeň (lehká–střední–těžká) malnutrice

Stanovení potřeby energie a bílkovin

používání Harris-Benediktovy rovnice

Dietní rada

přítomnost nutričního terapeuta, tištěný materiál

Perorální nutriční suplementy

sipping – výběr přípravku, edukace, kontrola efektu

Enterální výživa

enterální pumpy, sety, předpis přípravků

V nemocnici zajišťuje nutriční ambulance pokračování nutriční podpory po propuštění pacienta do ambulantní péče a současně je místem pro specializovanou léčbu malnutrice s oprávněním k předpisu přípravků umělé klinické výživy.

31.11.2 Dokumentace nutriční péče

Údaje o provedení nutričního screeningu, o nutričním stavu a nutriční podpoře by měly být viditelnou součástí onkologické dokumentace. V optimálním případě tak onkolog přistupuje k léčbě svého pacienta se znalostí jeho nutričního rizika (NRS 0–7 bodů).

Ve vybraných případech může být přínosem vedení samostatného nutričního dekurzu, což nejlépe zajistí spolupracující nutriční terapeut nebo lékař nutriční ambulance.

31.11.3 Podmínky pro předpis ONS lékařem s úhradou ZP

Oprávnění k předpisu přípravků tekuté enterální výživy k popíjení (ONS) na recept s úhradou zdravotní pojišťovny (ZP) mají pouze lékaři

• s funkční licencí F016, bez omezení,

• s odborností onkologickou (klinický, radiační či dětský onkolog), s omezením,

• s odborností chirurgickou, s omezením.

Omezení zahrnuje předpis na maximální dobu 4 týdnů, v množství odpovídajícím 600 kcal na den. Podmínkou je časová nebo místní nedostupnost nutriční ambulance a dokumentace nutričního rizika, založená v dokumentaci pacienta (Dotazník hodnocení nutričního rizika dle PSNPO, hodnota 2–4 body). Podmínky úhrady jsou uvedeny na stránkách
www.sukl.cz.

Pacientovi je vhodné předat současně s receptem i edukační materiály (Výživná strava, Předpis sippingu), dostupné na webu ČOS v sekci PSNPO.

Literatura:

1. The International Declaration on the Human Right to Nutritional Care, Vienna 5.9.2022, dostupné na www.espen.org/files/Vienna-Declaratio-2022.pdf

2. Muscaritoli M., Arends J, Bachmann P et al. ESPEN practical guideline: Clinical Nutrition in Cancer. Clin Nutr. 2021, Volume 40, Issue 5, May 2021, Pages 2898-2913 .

3. Deutz NEP, Safar A, Schutzler S et al.: Muscle protein synthesis in cancer patiens can be stimulated with a speciály formulated medici food. Clinical Nutrition (2011) 30: 759-768.

4. Mariani L, Lo Vullo S, Bozzetti F: on behalf of the SCRINIO Working Group: Weight loss in cancer patients: a plea for a better awareness of the isme, Support Care Cancer (2012) 20:301–309.

5. Martin L, Senesse P et al. Diagnostic criteria for the classification of cancer-associated weight loss. J Clin Oncol. 2015 Jan 1;33(1):90-9. doi: 10.1200/JCO.2014.56.1894. Epub 2014 Nov 24.

6. Bozzetti F, Cotogni P, Lo Vullo S, et al. Development and validation of a nomogram to predict survival in incurable cachectic cancer patients on home parenteral nutrition. Ann Oncol. 2015 Nov;26(11):2335-40. doi: 10.1093/annonc/mdv365. Epub 2015 Sep 7. PMID: 26347103.

7. Faber J, Berkhout M, Fiedler U, Avlar M, Witteman BJ, Vos AP, Henke M, Garssen J, van Helvoort A, Otten MH, Arends: Rapid EPA and DHA incorporation and reduced PGE2 levels after one week intervention with a medical food in cancer patients receiving radiotherapy, a randomized trial. Clin Nutr. 2012, Jun;32(3):338-45. doi: 10.1016/j.clnu.2012.09.009. Epub 2012 Sep 28.

8. Vaughan VC, Martin P, Lewandowski PA. Cancer cachexia: impact, mechanism and emerging treatments, J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2013 June;4(2): 95-109.

9. Bozzetti F. Nutritional support of the oncology patient. Oncology/hematology 2013;87: 172-200.

10. Dotazník nutričního rizika PSNPO. Dostupný z /files/Dotaznik_nutricniho_rizika.pdf.

11. FORD, K L., ARENDS J, ATHERTON P.J., et al. The importance of protein sources to support muscle anabolism in cancer: An expert group opinion. Clinical
Nutrition [online]. 2022, 41(1), 192-201 [cit. 2022-12-09]. ISSN 02615614. Dostupné z: doi:10.1016/j.clnu.2021.11.032

12. Cederholm T, Jensen GL, Correia MITD, Gonzalez MC, Fukushima R, Higashiguchi T, et al. GLIM criteria for the diagnosis of malnutrition – A consensus report from the global clinical nutrition community. Clin Nutr. 2019;38(1):1–9. doi:10.1016/j.clnu.2018.08.002.

32. Doporučení pro léčbu hematologických toxicit

32.1. Doporučení pro léčbu anémie u onkologických pacientů erytropoezu stimulujícími proteiny (ESP)

Úvod

Příčina anémie u onkologicky nemocných je multifaktoriální. Je proto nutné spolehlivě vyloučit jiné příčiny anémie, tj. akutní nebo chronické krvácení, hemolýzu, deficit vitaminu B12, folátu nebo železa, špatný nutriční stav pacienta, nebo anémii při renální insuficienci. Ke správnému zhodnocení příčiny anémie doporučujeme provést následující laboratorní vyšetření: KO+diff + retikulocyty, hladina železa a jeho vazebná kapacita, hladiny ferritinu, solubilní trasferinový receptor, transferinu, vitaminu B12, folátu, LDH, bilirubinu konjugovaného a nekonjugovaného, urey, kreatininu, clearance kreatininu, albuminu, celkové bílkoviny, dále Coombsův test a v neposlední řadě vyloučit krvácení.

Dle CTCAE v6.0 se rozlišují čtyři stupně anémie:

• Mírná, G1 Hb ≥ 100 g/l

• Střední, G2 Hb 80–99 g/l

• Těžká, G3 Hb < 80 g/l

• Život ohrožující, G4 Hb život ohrožující

32.1.1 Zahájení léčby anémie

Před zahájením léčby anémie je nezbytné vyhodnocení klinické symptomatologie a současně se vyskytujících komorbidit s cílem určit, zda stav pacienta a/nebo závažnost anémie vyžadují její rychlou korekci krevní transfúzí. Pro léčbu symptomatické mírné až střední anémie pacientů s maligním onemocněním nemyeloidního typu, kteří podstupují chemoterapii, jsou v současnosti jako alternativa krevních převodů k dispozici ESP. V posledních letech došlo na základě systematického zhodnocení přínosu a rizik spojených s podáním ESP k výraznému zúžení indikace k jejich podání.

Přestože poslední metaanalýza studií s ESP neprokázala statisticky významný vliv na progresi nádoru a zvýšení mortality nemocných (7), zůstávají kritéria bezpečného podávání ESP na základě výsledků jednotlivých studií posuzujících mortalitu a progresi nemoci při léčbě ESP, ve shodě s doporučeními ASCO/ASH, EORTC, NCCN a EMA, opatrná:

1. ESP by měly být zvažovány pouze u pacientů s nemyeloidními malignitami v paliativní léčbě.

2. Hladina EPO v séru < 500 IU/l (maximální efekt lze očekávat u pac. s EPO pod 200 IU/l).

3. ESP by měly být podávány nemocným s cílem snížit počet krevních převodů a zlepšit kvalitu života.

4. Cílová hladina Hb by neměla přesáhnout 120 g/l.

5. Léčba by měla probíhat za p.o. nebo i.v. suplementace železa s kontrolou saturace transferinu (ferritin může být ovlivněn základní chorobou) a solubilních transferinových receptorů (STR).

6. V průběhu léčby by měl lékař pamatovat na zvýšené riziko TEN – tromboembolické nemoci (7,5 % vs. 4,9 %).

7. Pokud je léčba ESP zahájena, měla by být podávána nejnižší účinná dávka, jež zabrání nutnosti podávání krevních převodů. Léčba by měla být ukončena u pacientů bez jednoznačné léčebné odpovědi po 6 týdnech.

8. Léčebná odpověď by měla být v závislosti na zvoleném přípravku pravidelně kontrolována po 4 až 6 týdnech léčby.

Před nasazením ESP by měl být pacient náležitě poučen o přínosech a rizicích ESP a podání krevních převodů a konečné léčebné rozhodnutí by mělo vycházet z pacientovy preference.

Data srovnávající jednotlivé preparáty s obsahem ESP neprokázala v souhrnu jednoznačnou přednost kteréhokoliv z přípravků v otázce účinnosti a bezpečnosti.

32.1.2 Suplementace železa

Při zvýšené hodnotě solubilních transferinových receptorů (STR) a hodnotě ferritinu < 100 mg/l, a/nebo saturaci trans- ferinu < 20 % je nutné zahájení suplementace preparáty železa. Perorální podávání preparátů železa nedosahuje takové účinnosti, jako intravenózní aplikace železa. Intravenózní aplikace železa je však spjata s rizikem nežádoucích účinků, včetně alergické reakce, a proto je preferována až po selhání perorálních přípravků nebo v případě nutnosti rychlého doplnění zásoby železa v organismu (absorpce Fe ze střeva činí maximálně 15 % podaného množství). Absorpce železa je dokonalejší, je-li preparát podáván na lačný žaludek a je potencována nápoji s obsahem kyseliny askorbové (vitamín C, 70–100 mg), citrónové a jablečné. V případě parenterální aplikace železa je nezbytné vypočítat celkovou chybějící dávku Fe, aby nedošlo k předávkování organismu. Potřebná dávka Fe (mg) = (150 – pacientův Hb g/l) × tělesná hmotnost (kg) × 3.

32.2 Doporučení pro prevenci a léčbu neutropenie u pacientů léčených chemoterapií pro maligní nádorové onemocnění

Úvod a definice pojmů

Neutropenie je závažný nežádoucí účinek systémové protinádorové léčby, limitující její podávání. Komplikace vzniklé v důsledku neutropenie jsou spojeny s nárůstem morbidity, mortality, finančních nákladů na podpůrnou léčbu a při kurativním záměru protinádorové léčby mohou nepříznivě ovlivnit její celkový výsledek. Za komplikace neutropenie považujeme: I) febrilní neutropenii (FN), II) snížení relativní intenzity dávky (RDI) chemoterapie. Za určitých okolností je vhodné těmto stavům předcházet použitím růstových faktorů myelopoézy (G-CSF). Cílem tohoto doporučení je definovat racionální použití G-CSF pro prevenci a léčbu neutropenie u pacientů léčených chemoterapií pro maligní nádorové onemocnění (mimo myeloproliferativní choroby).

V roce 2025 došlo k novelizaci klasifikace toxicity onkologické léčby (CTCAE). Novelizovaná CTCAE v6.0 rozlišuje čtyři stupně neutropenie následovně. Pro srovnání jsou uvedené obě klasifikace.

CTCAE v5.0 (2017)

G1 neutrofily v rozmezí 1,5–1,9 ×109/l

G2 neutrofily v rozmezí 1,0–1,5 ×109/l

G3 neutrofily v rozmezí 0,5–1,0 ×109/l

G4 neutrofily v rozmezí < 0,5 ×109/l

CTCAE v6.0 (2025)

G1 neutrofily v rozmezí 1,0–1,5 ×109/l

G2 neutrofily v rozmezí 0,5–1,0 ×109/l

G3 neutrofily v rozmezí 0,1–0,5 ×109/l

G4 neutrofily v rozmezí < 0,1 ×109/l

Nová CTCAE v6.0 upravuje hodnoty neutrofilů pro stupně G1-4 v důsledku onkologické léčby, definice febrilní neutropenie však zůstává beze změn.

I) Febrilní neutropenie je definována jako stav, kdy dochází ke vzniku teploty a/nebo jiných známek infekce v době poklesu počtu neutrofilů v periferní krvi pod 0,5×109/l (nebo 1,0×109/l s předpokladem dalšího poklesu). Teplotou se rozumí vzestup tělesné teploty na nejméně 38,3 °C (orální teplota); nebo teplota 38 °C a vyšší, přetrvávající déle než 1 hodinu; nebo vzestup teploty na nejméně 38 °C dvakrát během 24 hodin.

II) Snížení relativní intenzity dávky (RDI) chemoterapie. Ke snížení RDI dochází v důsledku redukce intenzity dávky chemoterapie (i jednotlivých cytostatik) a/nebo prodloužení intervalů mezi jednotlivými aplikacemi chemoterapie oproti původnímu plánu. Intenzita dávky = mg/m2/týden, relativní intenzita (%) je poměr mezi dosaženou (skutečnou) intenzitou dávky a plánovanou intenzitou dávky.

32.2.1 Použití G-CSF v profylaxi a léčbě febrilní neutropenie

Profylaktické použití G-CSF je racionální pouze v případě protinádorové léčby s kurativním záměrem nebo paliativní léčby prokazatelně prodlužující celkové přežití pacientů nebo dobu do progrese onemocnění. I v případě použití G-CSF k profylaxi FN by nemělo být opomenuto realizovat režimová opatření vedoucí ke snížení rizika výskytu infekce v době neutropenie, včetně sanace infekčních fokusů.

32.2.2 Primární profylaxe febrilní neutropenie

Riziko vzniku FN je individuální, výrazně však narůstá s výskytem rizikových faktorů, které mohou být spjaty s pacientem nebo souviset s aplikovanou léčbou. Profylaktickým použitím G-CSF je možné snížit riziko vzniku těžké neutropenie G4 a zkrátit dobu jejího trvání. V důsledku použití G-CSF může být celková incidence FN významně snížena. Relativní riziko vzniku FN u pacientů, jenž měli v primární profylaxi G-CSF, je oproti kontrolní skupině nižší, a pohybuje se nejčastěji v rozmezí 0,43 až 0,67. S tím souvisí i omezení nutnosti hospitalizace pacienta, aplikace empirické antibiotické léčby a další podpůrné léčby a v neposlední řadě i vznik život ohrožujících komplikací. Na straně druhé není rutinní použití G-CSF za účelem primární profylaxe FN opodstatněné, a to z několika důvodů: a) většina běžně používaných chemoterapeutických režimů není spojena s vyšším rizikem vzniku FN než 20 %, b) riziko vzniku FN je možné individualizovat na základě rizikových faktorů, c) finanční náklady spjaté s použitím G-CSF.

Vznik konkurenčního prostředí na trhu s G-CSF, který nastal v souvislosti s příchodem G-CSF v podobě tzv. biosimilars (podobných biologických přípravků), vede k významné redukci finančních nákladů na tuto podpůrnou léčbu.

Rizikové faktory vzniku febrilní neutropenie:

Febrilní neutropenie vzniká nejčastěji (až 74 % epizod) v průběhu prvních dvou sérií chemoterapie. Rozhodnutí o zahájení primární profylaxe FN G-CSF je možné stanovit na základě algoritmu, který obsahuje schéma č. 1. Jako první krok zhodnotíme rizikové faktory spjaté s plánovanou léčbou (myelotoxický potenciál a incidence febrilní neutropenie spojená s uvedeným režimem), následně rizikové faktory související se stavem pacienta.

Obecně platí, že primární profylaxe FN pomocí G-CSF je doporučena pro pacienty mající zvýšené riziko vzniku FN, případně i riziko komplikací jejího průběhu, u kterých je plánována léčba s vysokou incidencí FN a/nebo neutropenie G4. Jedná se například o dávkově denzní režimy, nebo i „standardní“ režimy s incidencí FN ≥ 20 % (nebo neutropenie G4 ≥ 70 % – režimy, kde není známé riziko FN). Naopak primární profylaxe FN pomocí G-CSF se nedoporučuje u nerizikových pacientů nebo při aplikaci chemoterapie s nízkým výskytem FN. Aktualizované seznamy chemoterapeutických režimů s údaji o incidenci FN a neutropenie G3 a G4 jsou dostupné v zahraničních doporučeních (NCCN). Při rozhodování o zahájení primární profylaxe FN je nezbytné hodnotit všechny rizikové faktory. S ohledem na cíl a možnosti onkologické léčby je racionálním řešením využít v primární profylaxi neutropenie u paliativní léčby, zejména klade-li si za cíl pouze zmírnit symptomy nemoci, i jiné prostředky, např. redukci dávky chemoterapie nebo její odklad, použití jiného chemoterapeu- tického režimu s ekvivalentní protinádorovou účinností, ale s nižším rizikem vzniku FN.

Rizikové faktory vzniku febrilní neutropenie:

a) související s protinádorovou léčbou:

• myelotoxické chemoterapeutické režimy vedoucí k nadiru neutrofilů <0,5×109/l a k délce trvání neutropenie G4 > 5 dní (pravděpodobnost vzniku teploty stoupá o přibližně 10 % s každým dnem, kdy je hodnota neutrofilů < 0,5×109/l),

• předpokládaný pokles neutrofilů < 0,1×109/l,

• samostatným rizikovým faktorem je nadir neutrofilů < 0,25×109/l a lymfocytů < 0,7×109/l,

• konkomitantní radioterapie,

• závažné poškození slizničních a kožních bariér (G3 a G4 toxicita).

b) související se stavem pacienta:

• přítomnost dvou a více závažných komorbidit (CHOPN, diabetes mellitus, srdeční selhávání nebo hemodynamicky nestabilní pacient (hypotenze, arytmie), špatný nutriční stav, přítomnost anemického syndromu, nízký PS – performance status, nedostatečné renální funkce (GFR < 30 ml/s), infiltrace kostní dřeně nebo předchozí radioterapie na rozsáhlou část osového skeletu, primární imunodefekt),

• věk ≥ 65 let,

• přítomnost otevřené rány, dočasných katetrů a/nebo akutní infekce,

• sepse/závažná infekce v období uplynulých 4 týdnů,

• vznik FN v průběhu hospitalizace,

• nedostatečná compliance pacienta.

32.2.3 Sekundární profylaxe febrilní neutropenie

Proběhlá epizoda FN je samostatným rizikovým faktorem k výskytu dalších epizod FN v průběhu dané chemoterapie. S novou epizodou FN se zvyšuje i pravděpodobnost vzniku komplikací jejího průběhu, včetně dalšího prodloužení intervalů mezi jednotlivými aplikacemi chemoterapie a/nebo redukce intenzity dávky chemoterapie. Obecně platí doporučení použit G-CSF k sekundární profylaxi FN v případě kurativní léčby nebo paliativní léčby prokazatelně prodlužující celkové přežití pacientů nebo dobu do progrese onemocnění. U paliativní léčby by mělo použití G-CSF předcházet komplexním zvážení situace, kdy bereme v úvahu dobu do restituce myelopoézy, komorbidity pacienta, možnosti další protinádorové léčby, včetně zodpovězení si otázky, zda lze od redukce dávky hematotoxického cytostatika reálně očekávat zkrácení délky trvání a závažnosti neutropenie. S ohledem na cíl a možnosti onkologické léčby je racionálním alternativním řešením využít v sekundární profylaxi FN u paliativní léčby redukci dávky chemoterapie nebo její změnu za režim s nižší myelotoxicitou. Toto řešení je primárně voleno u paliativní chemoterapie, která si klade za cíl pouze zmírnit symptomy nemoci.

32.2.4 Léčba febrilní neutropenie

Není doporučeno rutinní užívání G-CSF v léčbě nekomplikované FN. Randomizované studie prokázaly, že podání růstových faktorů myeloidní řady zkracuje délku trvání neutropenie, zvyšuje léčebnou odpověď na antibiotický režim a v některých studiích také zkracuje délku hospitalizace. Nesnižuje úmrtnost na FN a nezkracuje dobu podávání antibiotik. Z aplikace G-CSF v době vzniku nebo v průběhu FN má prospěch pouze skupina nemocných s přítomností závažných komplikací nebo s rizikovými faktory jejich rozvoje.

Ke stratifikaci rizika pacientů s febrilní neutropenii je doporučeno využít validovaných nástrojů MASCC nebo CISNE. U pacientů s vysokým rizikem dle skórovacího systému je doporučena léčba za hospitalizace.

Jedná se o nemocné s:

1) FN komplikovanou:

• multiorgánovým selháváním při septickém syndromu,

• kardiopulmonálním selháváním,

• generalizovanou mykotickou infekcí,

• zánětlivým plicním infiltrátem.

2) rizikovými faktory morbidity a mortality FN (v době vzniku/v průběhu FN):

a) související s protinádorovou léčbou:

• protrahovaná (>_10 dnů) neutropenie <0,5×109/l,

• pokles neutrofilů <0,1×109/l,

• pokles CD4+ lymfocytů <_ 0,2×109/l.

b) související se stavem pacienta:

• přítomnost dvou a více závažných komorbidit (CHOPN, diabetes mellitus, špatný nutriční stav, přítomnost anemického syndromu, nízký PS – performance status, primární imunodefekt, zmatenost),

• věk >_ 65 let,

• vznik FN v průběhu hospitalizace,

• přítomnost otevřené rány, dočasných katetrů a/nebo akutní infekce,

• závažné poškození slizničních bariér (toxicity G3 a G4),

• nedostatečná compliance,

• renální selhání,

• hemodynamická nestabilita (hypotenze, arytmie),

• krvácení, DIC.

Poznámka:

Pokud febrilní neutropenie vznikne v době profylaktického podávání G-CSF, pak je-li podáván filgrastim pokračuje se dál v jeho aplikaci, pokud byl profylakticky použit pegfilgrastim, další G-CSF se již neaplikují.

32.2.5 Použití G-CSF v primární a sekundární profylaxi snížení relativní intenzity dávky aplikované chemoterapie (RDI)

Použití G-CSF v primární i sekundární profylaxi redukce RDI je racionální v případě protinádorové léčby s kurativním záměrem, a to pouze u těch diagnóz a/nebo chemoterapeutických režimů, kde již byla prokázána závislost mezi výsledkem léčby (délkou OS – celkové přežití, DFS – čas do progrese choroby) a dodržením plánované RDI (včetně dávkově-denzních režimů). Přehled chemoterapeutických režimů dle rizika rozvoje febrilní neutropenie k informovanému rozhodnutí o primární profylaxi G-CSF je v aktualizované formě součástí zahraničních doporučení (NCCN).

32.2.6 Dávkování a způsob podání přípravků G-CSF

Výběr přípravku faktoru G-CSF závisí na rozhodnutí lékaře. V případě biosimilars byla u všech registrovaných přípravků (Accofil®, Biograstim®, Grastofil®, Nivestim®, Ratiograstim®, Tevagrastim®, Zarzio®) prokázána stejná biologická účinnost a zaměnitelnost s originálním přípravkem. Filgrastim (originální přípravek Neupogen®) a biosimilars G-CSF: 0,5 MIU (5 μg)/kg/den. Z důvodů růstové stimulace myeloidních buněk by první dávka filgrastimu neměla být podána v rozmezí 24 hodin před a 24 hodin po cytotoxické chemoterapii. Filgrastim může být podáván denně, upřednostňována je aplikace podkožní injekcí. Denní podávání filgrastimu by mělo pokračovat až do doby, než byla překonána nejnižší očekávaná hranice množství (nadir) neutrofilů a než se jejich počet vrátil zpět do normálního rozmezí. Pegfilgrastim (Neulasta®), lipegfilgrastim (Lonquex®): 6 mg/cyklus chemoterapie. U osob s hmotností 45 kg a vyšší je doporučená jednorázová podkožní aplikace pegylovaných filgrastimů 6 mg na jeden cyklus chemoterapie. Pegylovaný filgrastim by neměl být podán dříve než za 24 hodin po cytotoxické chemoterapii a zároveň ne později než 14 dní před zahájením dalšího cyklu léčby. Jeho použití je tak vhodnější u chemoterapie s 3týdenními cykly.

31.2.7 Nežádoucí účinky a kontraindikace použití G-CSF

Nejčastějším nežádoucím účinkem, který byl pozorován v souvislosti s podáváním doporučených dávek G-CSF byly bolesti pohybového systému mírné až střední intenzity. Tyto bolesti lze obvykle potlačit běžnými analgetiky. G-CSF nesmí být podávány pacientům se známou přecitlivělostí na účinnou nebo na kteroukoli pomocnou látku. Filgrastim nesmí být používán ke zvýšení dávky cytotoxické chemoterapie nad rámec ustanovených režimů dávkování. Filgrastim nesmí být podáván pacientům s těžkou vrozenou (kongenitální) neutropenií (Kostmanův syndrom).

33. Farmakoterapie nádorové bolesti

Úvod

Bolest představuje jeden z nejzávažnějších projevů nádorového onemocnění. Léčba bolesti je nedílnou součástí onkologické péče. Úleva od bolesti obvykle neznamená úplnou bezbolestnost, ale zmírnění bolesti na dobře snesitelnou míru. Cílem je, aby bolest pacienta neomezovala v jeho aktivitách a negativně neovlivňovala jeho prožívání.

Hodnocení bolesti

Má-li být léčba bolesti racionální, je nutné bolestivý stav správně zhodnotit. Základní hodnotící kriteria jsou:

• příčina bolesti (je bolest vyvolána nádorem, protinádorovou léčbou, nemá souvislost s nádorem?),

• typ bolesti: somatická, viscerální, neuropatická, smíšená,

• časový průběh bolesti: trvalá stabilní, trvalá s kolísavou intenzitou, intermitentní,

• intenzita bolesti,

• vliv úzkosti, deprese nebo deliria na vnímání a způsob vyjádření bolesti.

Bolest onkologických pacientů mě většinou charakter tzv. celkové bolesti (total pain), při které se vzájemně významně ovlivňují somatické aspekty bolesti (nocicepce) s aspekty psychologickými, spirituálními a sociálními. Komplexní léčba bolesti znamená intervenci ve všech uvedených dimenzích a velmi často vyžaduje spolupráci multiprofesního paliativního týmu.

Základním pilířem léčby nádorové bolesti je farmakoterapie

Obecná pravidla farmakologické léčby

1. Při léčbě se řídíme především pacientovým údajem o intenzitě a charakteru bolesti.

2. Analgetika volíme podle intenzity bolesti. Schematicky tento přístup znázorňuje třístupňový analgetický „žebříček“ WHO (viz Schéma č.2).

3. V léčbě neuropatické a smíšené bolesti zahajujeme léčbu podáváním koanalgetik pro léčbu neuropatické bolesti (antikonvulziva, antidepresiva) a v případě nedostatečného efektu přidáváme analgetika (obvykle 2. nebo 3. stupně).

4. Při trvalé bolesti podáváme analgetika v pravidelných časových intervalech. Délka intervalu závisí na farmakokinetických vlastnostech jednotlivých léků a lékových forem.

5. K zajištění dostatečné kontroly bolesti při její kolísavé intenzitě je někdy třeba kombinovat lékové formy opioidů s prodlouženým účinkem s lékovými formami s rychlým uvolňováním.

6. Dávku analgetika stanovujeme vždy individuálně podle analgetického účinku a nežádoucích účinků.

7. Pravidelně hodnotíme výskyt nežádoucích účinků. Výskyt nežádoucích účinků není důvodem k přerušení podávání analgetik, ale k léčbě a řešení těchto nežádoucích účinků.

Analgetika I. stupně žebříčku WHO

• jsou indikována v monoterapii k léčbě mírné a středně silné nocicepční somatické a viscerální bolesti, pro léčbu silné bolesti je třeba vždy kombinace s opioidy,

• pokud po nasazení těchto léků v maximální dávce není během 1–2 dní dosaženo zmírnění bolesti na snesitelnou míru, je indikován přechod na analgetika II. nebo III. stupně žebříčku WHO,

• zvyšování dávek neopioidních analgetik nad uvedenou maximální denní dávku obvykle nevede k posílení analgetického účinku, ale ke zvýšení rizika závažných nežádoucích účinků,

• kombinace paracetamolu a metamizolu s nesteroidními antiflogistiky (NSA) je racionální a zvyšuje analgetický účinek,

• kombinace více nesteroidních antiflogistik nebo antipyretik není racionální a zvyšuje riziko nežádoucích účinků.

Analgetika II. stupně žebříčku WHO („slabé“ opioidy)

• jsou indikována k léčbě středně silné bolesti, výhodné je podání v kombinaci s neopioidními analgetiky a koanalgetiky,

• pokud po nasazení těchto léků v maximální dávce (v kombinaci s neopioidními analgetiky) není do několika dnů dosaženo zmírnění bolesti na snesitelnou míru, je třeba zvážit přechod na analgetika III. stupně dle WHO (silné opioidy),

• v případě silné bolesti působené nádorem (např. kostní metastázy, prorůstání nádoru do měkkých tkání a nervových pletení) je obvykle indikováno podání silných opioidů (analgetika III. stupně dle WHO) bez předchozí léčby slabými opioidy.

Analgetika III. stupně analgetického žebříčku WHO („silné“ opioidy)

• silné opioidy jsou základní lékovou skupinou pro léčbu silné nádorové bolesti,

• silné opioidy jsou indikovány vždy, když se bolest nedaří v přijatelně krátké době zmírnit slabšími analgetiky (tj. slabými opioidy a neopioidními analgetiky), a to bez ohledu na prognózu základního onemocnění,

• dávku postupně zvyšujeme („titrujeme“) podle analgetického účinku a míry nežádoucích účinků, rychlost zvyšování dávky závisí na intenzitě bolesti a farmakologických vlastnostech léku. Obvyklé počáteční dávky u pacientů, kteří dosud nebyli léčení silnými opioidy, uvádí tabulka č. 3. Pokud při dané dávce není bolest dostatečně tlumena, zvýšíme dávku o 30–50 %,

• k počátečnímu nalezení účinné dávky jsou výhodnější lékové formy s rychlým uvolňováním, při použití lékových forem s pomalým uvolňováním je třeba k posouzení účinnosti dané dávky a rozhodnutí o případném zvýšení vyčkat dosažení vyrovnané plazmatické hladiny (u retardovaného morfinu, hydromorfonu a oxycodonu 3 dny, u transdermálního fentanylu a buprenorfinu 5–7 dní),

• je výhodné kombinovat silné opioidy s neopioidními analgetiky a koanalgetiky,

• není vhodné kombinovat v dlouhodobé pravidelné medikaci silné a slabé opioidy. Slabé opioidy (především tramadol) mohou být použity v léčbě průlomové bolesti u pacientů léčených silnými opioidy,

• někdy je výhodné kombinovat lékové formy s pomalým uvolňováním (podávané pravidelně) a lékové formy s rychlým uvolňováním (podávané „dle potřeby“ v případě průlomových bolestí),

• je třeba pravidelně hodnotit a léčit nežádoucí účinky silných opioidů (zácpa, nevolnost, sedace),

• mezi pacienty existuje velká variabilita účinku (a nežádoucích účinků) jednotlivých opioidů. Při nevýhodném poměru analgezie a nežádoucích účinků, nebo vzniku tolerance na určitý opioid, je výhodné zkusit jiný opioid (tzv. „rotace opioidů“),

• při stanovení dávky nového opioidu vycházíme z tzv. ekvianalgetické dávky (dávky se stejným analgetickým účinkem) – viz tabulka č. 4. Přepočet má orientační hodnotu a je nutno brát v úvahu individuální charakteristiky pacienta (např. věk, přidružená onemocnění, orgánové dysfunkce atd.). Podle toho je vhodné vypočtenou dávku ještě přizpůsobit. Vypočítanou dávku obvykle na začátku redukujeme o 30–50 %.

Léčba průlomové bolesti

Jako průlomovou bolest (PB) označujeme krátkodobé epizody silné bolesti u pacientů, kteří se léčí pro chronickou bolest a ta je většinu dne dobře zmírněna zavedenou analgetickou medikací. PB se vyskytuje u 40–60 % pacientů s chronickou nádorovou bolestí. Základním požadavkem na vhodný lék k léčbě průlomové bolesti (tzv. „záchranný lék“) je rychlý nástup a krátké trvání účinku, dostatečný analgetický účinek a příznivý profil nežádoucích účinků.

Podle charakteru a trvání bolesti volíme jednu z následujících strategií:

1. Zvýšení dávky základní analgetické medikace. Je indikované zejména v případě epizod PB, které trvají méně než 10 minut a také tam, kde má pacient více než 3 epizody PB denně.

2. Podání záchranné dávky neopioidního analgetika (např. paracetamol 1 g, diclofenac 50 mg, ibuprofen 400 mg, metamizol 500–1000 mg). Nevýhodou je poměrně pomalý nástup účinku (u perorálních forem za 20–40 minut) a při opakovaném podání riziko překročení denních bezpečných dávek.

3. Podání záchranné dávky opioidů. Velikost jednotlivé záchranné dávky je individuální, obvykle ale v rozmezí 5–15 % celkové denní dávky. Při parenterálním podání (i.v., s.c.) nastupuje analgetický účinek za 3–10 minut. Při perorálním podání opioidů (např. tramadol kapky, morfin tbl. nebo kapky) s rychlým uvolňováním nastupuje účinek po 20–40 minutách, dosahuje maxima až za 60 minut a trvá 4–6 hodin. U velmi krátkých epizod průlomové bolesti v délce několika minut až půl hodiny nejsou perorální lékové formy účinné. U pacientů dlouhodobě léčených silnými opioidy je v této situaci indikované podání preparátů transmukózního fentanylu – TMF: tablety k sublingvální aplikaci nebo bukální aplikaci nebo bukální film. Volba preparátu záleží na rozhodnutí lékaře, celkovém klinickém kontextu a individuálních preferencích pacienta. Účinná dávka TMF se musí stanovit individuálně, neboť není v korelaci s celkovou denní dávkou opioidů.

Pomocná analgetika (koanalgetika)

Jako pomocná analgetika označujeme lékové skupiny, které se podávají současně s analgetiky v léčbě určitých specifických bolestivých stavů. Podle toho bývají dělena na koanalgetika k léčbě:

• kostní bolesti,

• neuropatické bolesti,

• viscerální bolesti (při maligní střevní obstrukci),

• centrální neuropatické bolesti a bolesti při intrakraniální hypertenzi.

Kostní nádorová bolest

Jedná se obvykle o převážně nocicepční somatickou bolest. Někdy je přítomná neuropatická složka. Při léčbě užíváme kombinaci opioidních a neopioidních analgetik. Při vyjádřené neuropatické složce přidáváme antikonvulziva nebo antidepresiva (viz tab. č. 5). Analgetický efekt bisfosfonátů a denosumabu (viz tabulka č. 5) byl prokázán u kostního postižení při nádoru prsu, prostaty, plic, ledvin a mnohočetného myelomu. U pacientů s bolestmi při rozsáhlém metastatickém postižení skeletu bývají analgeticky účinné kortikoidy (např. prednison 20–40 mg, dexametazon 4–8 mg).

Viscerální bolest

Při léčbě viscerální bolesti používáme kromě analgetik také spasmolytika (viz tab. č. 5). V případě bolesti z distenze pouzdra jater nebo sleziny bývají účinné kortikoidy.

Neuropatická bolest

Maligní neuropatická bolest bývá dělena na bolest vyvolanou útlakem nervových struktur a poškozením nervových struktur. Přechod mezi oběma typy je plynulý.

• U bolestí vyvolaných kompresí nervových struktur (např. akutní fáze maligní míšní komprese, útlak nervových pletení tumorozní expanzí v pánvi) obvykle zahajujeme léčbu kombinací analgetik a kortikoidů. Při nedostatečném efektu přidáváme koanalgetika ze skupiny antikonvulziv a antidepresiv.

• U bolesti vyvolané poškozením nervových struktur (např. infiltrace brachiálního plexu Pancoastovým tumorem, interkostobrachiální neuralgie po mastektomii) zahajujeme léčbu antikonvulzivy a/nebo antidepresivy a v případě nedostatečného účinku přidáváme analgetika (nejčastěji opioidní).

• Existuje poměrně málo klinických dat o účinnosti koanalgetik v léčbě bolestivé neuropatie vyvolané chemoterapií (tzv.CIPN). Léčebné strategie vycházejí z postupů ověřených u nenádorové neuropatické bolesti (např. diabetické neuropatie). Nejvíce dat o účinnosti v léčbě CIPN existuje pro duální antidepresivum duloxetin, méně pro pregabalin, gabapentin a tricyklická antidepresiva.

Bolest při nitrolební hypertenzi

Farmakologická léčba spočívá v antiedemové terapii (manitol, kortikoidy) a aplikaci analgetik.

Konopí pro léčebné účely (KLP)

Přes poměrně velkou popularitu konopí ve veřejném prostoru a očekáváním, která s ním pacienti spojují, je formální evidence o jeho léčebné účinnosti poměrně nízká. Příčinou jsou významné metodologické nedostatky většiny dosud provedených studií.

• U onkologických pacientů lze užití konopí zvážit v léčbě neuropatické bolesti a dále u obtížně léčebně ovlivnitelných kombinací symptomů („clustrů“) jako např. bolest–úzkost–nespavost. Přidání konopí ke standardní farmakoterapii (opioidní i neopioidní analgetika) někdy umožní snížení dávek analgetik nebo benzodiazepinů a vede k celkově lepší úlevě od symptomů, snížení nežádoucích účinků a zlepšení celkové kvality života.

• V současné době neexistují „standardní“ indikace ani dávkování konopí nebo konopných přípravků. Není také známo, jaký poměr THC a CBD je optimální pro jednotlivé klinické situace a stavy. Podání KLP má vždy charakter individuálního terapeutického pokusu.

• Ke zvážení indikace, volbě konkrétního přípravku a titraci dávky doporučujeme pacienta odeslat na specializované pracoviště léčby bolesti nebo paliativní medicíny, které má s KLP dostatečné zkušenosti.

Management nežádoucích účinků opioidních analgetik

Nejčastějšími nežádoucími účinky spojenými s dlouhodobou léčbou opioidy jsou nevolnost a zvracení, celkový útlum a zácpa.

Nevolnost a zvracení. Častý NÚ v prvních 3–7 dnech po nasazení. Na začátku léčby je proto vhodné podávat profylakticky běžná antiemetika (např. metoklopramid 10 mg p.o. 3–4× denně, Haloperidol 0,5–1 mg (5–10 kapek) 3–4× denně. Po prvním týdnu nevolnost obvykle ustupuje. V případě přetrvávání nevolnosti je vhodná rotace opioidů.

Celkový útlum (sedace). Častý NÚ v prvních 3–7 dnech po nasazení, a především při podávání vyšších dávek. Po prvním týdnu užívání sedace obvykle ustupuje. Riziko dlouhodobé sedace významně narůstá při současném podávání benzodiazepinů, některých antidepresiv a antipsychotik. Neexistuje specifická farmakologická intervence. Existují data z klinických studií fáze II. a III. o účinnosti psychostimulacia methylfenidát v dávce 20–30 mg/den v léčbě opiody navozené sedace. V případě přetrvávání sedace je vhodná rotace opioidů.

Zácpa. U onkologických pacientů se často setkáváme s více faktory, které mohou vést k rozvoji zácpy (omezená pohyblivost, dieta s nízkým obsahem vlákniny a zbytků, dehydratace, anticholinergní působící medikace). Opioidy mohou závažnost zácpy dále zhoršit. Současně se zahájením léčby silnými opioidy by proto měla být zahájeno profylaktické podávání osmotických laxativ (jako 1.volba makrogol).V léčbě využíváme perorální stimulační a osmotická laxativa nebo rektální osmotická a sti mulační laxativa. Transdermální opioidy působí zácpu méně než perorální. V případě přetrvávání zácpy i přes kombinovanou laxativní léčbu je indikované podání peroráníchperiferních antagonistů opioidních receptorů: naloxegol (25 mg 1× denně) nebo naldemedin (0,2 mg 1× denně) nebo provést rotaci na kombinovaný preparátu oxycodon+naloxon.

Neuroablativní výkony v léčbě maligní viscerální bolesti

V léčbě refrakterní viscerální bolesti v oblasti břicha a pánve lze využít neurolýzu některých nervových struktur hrudního a bederního sympatiku. Provádí se radiofrekvenční ablací (RFA) nebo instilací koncentrovaného ethanolu do příslušných oblastí perkutánně pod CT kontrolou nebo endosonograficky . V praxi se nejčastěji využívá chemická neurolýza následujících nervových plexů:

Plexus coeliacus

Indikace: bolest vycházející z orgánů epigastria a horního retroperitonea (pankreas, žlučník, játra, žaludek).

Nervové struktury mohou být přerušeny na úrovni vlastních ganglií (obvykle chemická neurolýza koncetrovaným alkoholem pod CT kontrolou) nebo na úrovni splanchnických nervů (obvykle peroperačně). Jedná se o nejčastěji využívaný typ neurolytické blokády v onkologii. Významného zmírnění bolesti je při správném technickém provedení dosaženo u 60−80 % pacientů. Účinek trvá několik týdnů až měsíců.

Horní hypogastrický plexus

Indikace: bolest v oblasti hypogastria a pánve při nádorovém postižení sigmoidea, rekta, uteru a fundu vaginy, močového měchýře, prostaty a ovaria.

Neurolýza horního hypogastrického plexu by měla být zvážena také u pacientů s pánevní bolestí v důsledku poradiačních změn a dále při prorůstání kolorektálních a gynekologických nádorů do pánevních plexů.

Ganglion impar (ganglion Waltheri)

Indikace: bolest v oblasti pánevního dna, v oblasti anorektální a perineální

Účinnost může být menší při prorůstání nádoru do presakrálních plexů, které je někdy třeba blokovat současně, popř. zvolit typ blokády, která by postihla obě nervové struktury (epidurální nebo intratekální). U bolestí v této lokalizaci bývá někdy s úspěchem prováděna intratékální (sedlová) neurolytická blokáda.

Předpoklady úspěšné léčby onkologické bolesti

• správné zhodnocení bolestivého stavu (podle intenzity, charakteru, časového průběhu),

• využití farmakologických a nefarmakologických postupů v léčbě,

• pravidelné sledování analgetického účinku, nežádoucích účinků a řešení těchto nežádoucích účinků,

• zasazení léčby bolesti do komplexního plánu onkologické léčby s optimálním využitím postupů protinádorové léčby,

• podpůrná komunikace a psychologická a spirituální podpora, která zohledňuje, v jaké fázi nemoci se pacient nachází a jak se na svou situaci adaptoval,

• včasné odeslání nemocného na specializované pracoviště léčby bolesti v případě nedostatečné odpovědi na analgetickou léčbu.

Literatura:

1. Metodické pokyny pro farmakoterapii chronické bolesti, Bolest, Tigis. Supplementum 1/2022.

2. National Comprehensive Cancer Network (NCCN): Practice guidelines in oncology. Adult cancer pain, version 2.2025. www.nccn.org.

3. Gulati A., Puttanniah V. et al (eds). Essentaials in interventional cancer pain management. Springer, 2019, 530 s. ISBN 978-3-319-99682-0

34. Paliativní péče

Definice paliativní péče

Paliativní péče je komplexní péče orientovaná na kvalitu života u pacienta, který trpí onemocněním v pokročilém nebo konečném stadiu. Cílem paliativní péče je zmírnit bolest a další tělesná a duševní strádání, při tvorbě plánu péče respektovat pacientova přání a preference, chránit jeho důstojnost a poskytnout podporu jeho blízkým.

Dle doporučení ASCO a NCCN by komplexní paliativní péče měla být dostupná všem pacientům s pokročilým onemocněním současně se všemi modalitami protinádorové léčby zaměřenými na ovlivnění nádorové nemoci a na prodloužení přežití. V situaci, když byly možnosti protinádorové a život prodlužující léčby vyčerpány nebo si je pacient nepřeje, se paliativní péče stává hlavním léčebným přístupem. Vzájemný vztah nekurativní protinádorové léčby a paliativní péče v managementu pacientů s pokročilým onemocněním znázorňuje schéma č. 1.

Schéma č. 1: Vzájemný vztah protinádorové léčby a paliativní a hospicové péče

Obecná a specializovaná paliativní péče

Z hlediska komplexnosti se paliativní péče dělí na obecnou a specializovanou. Obecnou paliativní péči poskytuje v rámci své rutinní klinické práce ošetřující onkolog a ostatní zdravotníci. Specializovaná paliativní péče je poskytovaná lékařem specialistou v oboru paliativní medicína (paliatrem) a multiprofesním týmem (sestra, sociální pracovník, psychoterapeut, kaplan). Specializovaná paliativní péče může mít formu ambulance paliativní medicíny, konziliárního týmu paliativní péče, lůžkového oddělení paliativní péče nebo mobilní specializované paliativní péče (domácí hospic).

Paliativní péče je součástí komplexní onkologické péče

• Včasné zapojení paliativní péče do komplexní onkologické péče má významný vliv na kvalitu ale i délku života.

• U všech onkologických pacientů je třeba aktivně zjišťovat potřebu paliativní péče (viz Identifikace pacientů s potřebou paliativní péče).

• Za zajištění náležité paliativní péče je zodpovědný ošetřující lékař-onkolog. Podle komplexnosti pacientových potřeb by měl onkolog rozhodnout, zda je pro pacienta dostatečná obecná paliativní péče nebo vyžaduje jednorázovou konzultaci nebo pravidelnou specializovanou paliativní péči.

• Ošetřující lékař onkolog by se měl podílet na zajištění paliativní péče i v situaci, kdy byly možnosti protinádorové léčby vyčerpány nebo ji pacient odmítl. Komplexní onkologická centra (KOC) by měla pacientům zajistit dostupnost specializované paliativní péče v rámci KOC (konziliární tým paliativní péče, ambulance paliativní medicíny) a rozvíjet spolupráci s ostatními poskytovateli obecné a specializované paliativní péče na místní a regionální úrovni (např. lůžkové a mobilní hospice).

Identifikace pacientů s potřebou paliativní péče

Potřebu paliativní péče je třeba předpokládat u pacientů s pokročilým onemocněním v následujících klinických situacích:

1. obtížně zvládnutelné tělesné symptomy,

2. závažný psychický distres,

3. výrazné interní a psychiatrické komorbidity,

4. pacient odmítá protinádorovou léčbu a žádá výhradně symptomatickou paliativní péči,

5. opakované akutní ambulantní kontroly nebo hospitalizace pro komplikace pokročilého onemocnění,

6. předpokládaná prognóza přežití ≤ 1 rok,

7. specifické skupiny pacientů – mladí do 50 let a senioři nad 80 let.

Indikátory limitované prognózy

• druhý a vyšší relaps u pacienta léčeného nekurativní (paliativní) systémovou léčbou,

• metastatické onemocnění u nádorů rezistentních na systémovou léčbu,

• špatný celkový stav: ECOG≥3 nebo KI≤50%,

• mozkové a meningeální metastázy,

• recidivující hyperkalcémie,

• recidivující delirantní stavy,

• syndrom maligní střevní obstrukce,

• syndrom míšní komprese,

• progredující kachexie, pokles albuminu (25 g/l) a celkové bílkoviny,

• recidivující maligní výpotky (ascites, fluidothorax).

Cíle onkologické péče u pacientů s limitovanou prognózou

• Stav pacienta s předpokládanou prognózou kratší než 12 měsíců je třeba považovat za specifický klinický kontext, který je obecně označován jako závěr života (end of life). Ošetřující lékař by měl pacienta přiměřeným způsobem informovat o dalším předpokládaném průběhu onemocnění a společně s ním stanovit priority a cíle další léčby a péče. Významným cílem se stává udržení dobré kvality života.

• Před zahájením nekurativní (paliativní) systémové protinádorové léčby je pacienta třeba (na základě publikovaných studií a dostupné evidence) otevřeně informovat, jaký může mít léčba vliv na délku života (o kolik měsíců, let prodlouží tato léčba délku přežití ve srovnání s tím, když by pacient dostával kvalitní symptomatickou paliativní péče). Současně je potřeba pacienta realisticky seznámit s bezprostředními i dlouhodobými nežádoucími účinky protinádorové léčby, časovou náročností léčby (návštěvy zdravotnického zařízení, hospitalizace-tzv. „časová toxicita“) a přímými i nepřímými náklady na léčbu i péči.

• Z hlediska předpokládané prognózy přežití je užitečné pracovat se třemi kategoriemi: předpokládaná prognóza v řádu let, měsíců, týdnů, dnů.

• V případě předpokládané prognózy délky přežití v řádu týdnů obvykle není pokračování v protinádorové léčbě pro pacienta prospěšné. Výlučným cílem léčby a péče by se mělo stát zmírnění symptomů a zajištění celkového komfortu v závěru života.

• U pacientů s předpokládanou prognózou přežití v řádu týdnů až několik měsíců je vhodné pacientům aktivně nabízet podporuspecializované paliativní péče (např. ambulance paliativní medicíny, mobilní nebo lůžkový hospic, oddě lení paliativní péče atd.).

• Ošetřující lékař by měl pravidelně hodnotit způsob pacientovy adaptace na závažné onemocnění a otevřenou komunikací by měl podporovat adaptivní strategie zvládání nemoci. Současně by měl u pacienta pravidelně hodnotit přítom- nost psychických symptomů např.:

– úzkosti, deprese, poruch spánku a deliria a aktivně je léčit s využitím nefarmakologických a farmakologických postupů (viz Úzkost, Deprese, Delirium).

• U pacienta by mělo být provedeno komplexní zhodnocení sociální situace a sociálních potřeb a plán paliativní péče by měl tyto potřeby efektivně řešit.

• U každého pacienta by mělo být provedeno zhodnocení jeho spirituálních potřeb a role spirituální dimenze při zvládání závažného onemocnění. Plán paliativní péče musí tyto potřeby zohledňovat a s potenciálem duchovní dimenze pracovat.

Plán péče u pacienta s ukončenou protinádorovou léčbou

U pacientů s ukončenou protinádorovou léčbou (v režimu symptomatické paliativní péče) je třeba společně s pacientem a jeho blízkými nově pojmenovat cíle péče a tomu odpovídající plán péče. Plán musí vycházet z hodnot a preferencí pacienta a současně zohledňovat reálně dosažitelné možnosti a cíle. Plán péče by měl řešit následující oblasti:

• Řešení aktuálních symptomů a klinických potíží .

• Učení, kdo bude pacienta nadále pravidelně sledovat (např. zda ošetřující onkolog, praktický lékař nebo ambulance paliativní medicíny).

• Jednoznačné určení, na koho se může pacient obracet v případě akutních obtíží a zhoršení stavu.

• Aktuální organizační zajištění péče (možnosti a limity pacientovy rodiny, využití externích služeb: pečovatelská služba, domácí péče, odlehčovací služby) a zajištění v případě budoucího zhoršení stavu.

• Plán zapojení domácí nebo lůžkové hospicové péče v závěru života.

• Možnosti sociální podpory – např. příspěvek na péči, dlouhodobé ošetřovné, možnost zapůjčení pomůcek atd.

• Podle potřeby zapojení psychologické a spirituální podpory.

• Plán využití život prodlužujících léčebných postupů v závěru života, které pro pacienty obvykle nejsou prospěšné (např. KPR, intubace, umělá plicní ventilace, překlad do intenzivní péče, hemodialýza atd.) Preference ohledně nezahájení nebo odstoupení od těchto léčebných modalit je s pacienty vhodné dokumentovat formou tzv. dříve vysloveného přání nebo určení osoby s právem zástupného souhlasu pro případ, že by pacient ztratil rozhodovací kompetenci. For mulování cílů paliativní péče a plánu péče s pacientem a/nebo jeho zástupcem provádí obvykle multiprofesní tým paliativní péče. V případě jeho nedostupnosti jej tvoří ošetřující onkolog s ostatními podpůrnými profesemi (např. sociální zdravotník, psycholog).

Management nejčastějších symptomů pokročilého onemocnění

Nejčastějšími symptomy pokročilého onkologického onemocnění jsou bolest, dušnost, anorexie/kachexie, nevolnost, zvracení, celková slabost a únava, úzkost, delirium a deprese.

1. Bolest

Viz kapitola 32. Farmakoterapie nádorové bolesti.

2. Dušnost

Dušnost je subjektivní pocit nedostatku vzduchu a obtížného dýchání. Intenzita dušnosti nemusí korelovat s objektivními parametry ventilace ani pO2 a pCO2. Vyskytuje se u 40–70 % pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním.

Nejčastější příčiny

• Akutní: plicní embolie, infekce, levostranná kardiální dekompenzace, pneumothorax, úzkost.

• Chronické: obstrukce dýchacích cest nádorem, pleurální výpotek, redukce funkčního parenchymu plic (např. atelektáza, mnohočetné metastázy, karcinomatózní lymfangoitida), anémie, slabost a únava dýchacích svalů při pokročilé kachexii.

Terapie – obecné principy

• Hledat příčinu a kauzálně řešit (chemoterapie nebo/a radioterapie u senzitivních nádorů, zavedení bronchiálního stentu, ošetření laserem, léčba infekce, úprava medikace, punkce/drenáž výpotku, terapie LMWH).

• V případě námahové dušnosti je důležitou součástí edukace pacienta, jak využít životní potenciál i s výrazným tělesným omezením (prioritizace aktivit, přiměřená zátěž, zajištění vhodných pomůcek: např. koncentrátor kyslíku, invalidní vozík atd.).

Nefarmakologická léčba

• V případě hyposaturace O2 lze aplikovat O2 nosními brýlemi nebo maskou.

Farmakologická léčba

1. Opioidy

• Čistí agonisté μ receptorů (morfin, fentanyl, hydromorfon) mají při mírnění dušnosti podobný účinek. Nejvíce zkušeností je s morfinem.

• Morfin snižuje nadměrné respirační úsilí a podstatně snižuje ventilační reakce na hypoxii a hyperkapnii a také úzkost.

• Morfin nezpůsobuje retenci CO2 nebo klinicky významnou depresi dechového centra, pokud je správně dávkován.

Dávkování:

• U pacientů, kteří dosud opioidy neužívají Morfin 2,5–5 mg s. c. nebo 5-10 mg p. o. 3–4 denně.

• U pacientů na chronické terapii opioidy pro bolest: navýšit denní dávku o 20–30 %. nebo k zavedené dávce přidat morfin 10 mg p.o. 3–4× denně.

2. Benzodiazepiny

• Podáme k zmírnění úzkosti spojená s dušností (preparáty a dávkování viz Úzkost).

• U pacientů v terminální fázi s refrakterní dušností a úzkostí někdy přistupujeme k tzv. paliativní farmakologické sedaci: kontinuální infuzi midazolamu 20–100 mg/24 h s.c. nebo i.v. Dávku titrujeme do dosažení dechového komfortu. Problematika paliativní sedace a podmínky pro její bezpečné a legální provedení je uvedena v samostatném odstavci.

3. Kortikosteroidy

Podáváme tam, kde předpokládáme bronchokonstrikci, edém kolem nádoru nebo karcinomatosní lymfangoitidu. Obvyklé počáteční dávky jsou:

• Dexamethason 8–16 mg s.c./ i.v nebo p.o.

• Methylprednisolon 40 mg i.v., 16–32 mg p.o.

• Prednison 20–40 mg p.o.

Podání kortikoidů by mělo mít vždy charakter časově ohraničeného terapeutického pokusu. Při dosažení klinického zlepšení dávku postupně snižujeme na nejnižší ještě účinnou dávku. Pokud není zřetelný klinický efekt do 7 dní od zahájení, léčbu kortikoidy ukončíme.

4. Bronchodilatancia

U pacientů s prokázanou CHOPN je třeba optimálně nastavit bronchodilatační léčbu. Standardem je užití LABA (long acting beta 2 agonists, např.formoterol, salmeterol) nebo LAMA (long acting muscarinic antagonists, např.aklidinium, glykopyrronium) nebo kombinovaná léčba LABA/LAMA. U pacientů s častými exacerbacemi a s fenotypovým překryvem s astma bronchiale (AB) jsou podávány inhalační kortikoidy. Pokud jsou tito pacienti symptomatičtí a mají FEV1 méně než 50% náležité hodnoty, je v inhalační léčbě preferován kombinovaný preparát LABA/LAMA/IKS.

U pacientů s anamnézou nikotinismu, s klinickým nálezem bronchospasmu (bez formálního průkazu CHOPN nebo AB) lze provést terapuetický pokus s krátkodobě působícími bronchodilatancii

Beta 2 – sympatomimetika

• Salbutamol 100–200 μg inhalačně – možné opakovat

• Fenoterol 50–100 μg inhalačně 2–4× denně

Anticholinergika

• Ipratropiumbromid 20–40 μg inhalačně 2–4× denně

5. Methylxantiny

• Aminophyllin 240 mg i.v. 1–3× denně;

• Theophyllin 100–400 mg p.o. 2× denně

6. Mukolytika

Přítomné obtížné vykašlávání a/nebo poslechový nález svědčící pro přítomnost hlenu v dýchacích cestcáh

• Acetylcysteinum 200–400 mg p.o. 3× denně

• Erdostein 300 mg p.o. 2–3× denně

• Ambroxol 30 mg p.o. 3× denně, 15–22 mg inhalačně 2× denně

7. Diuretika

Je přítomná retence tekutin nebo kardiální selhávání

• Furosemid 20–120 mg i.v., nebo 20–125 mg 1–2× denně p.o. (nejlépe ráno)

• Furosemid inhalačně (20–40 mg/ během 10–15 minut nebulačním setem) prokázal významné snížení dušnosti a zlepšení objektivních ventilačních parametrů u pacientů s těžkou exacerbací CHOPN, astma bronchiale ale také u dušnosti pacientů v terminálních stádiích onkologických chorob

8. Anticholinergika

Chrčivé dýchání v terminální fázi

• Butylskopolamin (Buscopan) 20–40 mg s.c. , i.v. 3–4× denně snižuje tvorbu bronchiální sekrece

3. Anorexia kachexie

Syndrom nádorové anorexie a kachexie (CACS) je komplexní syndrom charakterizovaný nechutenstvím a progresivní, nedobrovolnou ztrátou hmotnosti a zhoršením funkčního stavu. CACS zpravidla není odstranitelný pouze konvenční nutriční podporou. Nádorová anorexie a kachexie komplikuje protinádorovou léčbu, snižuje kvalitu života a celkové přežití. Přibližně 25−30 % onkologických pacientů umírá v souvislosti s kachexií, nikoliv na progresi nebo komplikace nádorového onemocnění. Incidence je nejvyšší u nádorů horní části gastrointestinálního traktu (jícen, žaludek, pankreas), nádorů v oblasti hlavy a krku a u karcinomu plic. Obecně je CACS přítomen u 70−90 % pacientů s pokročilými nádory. 

Terapie

Nutriční podporu je třeba zasadit do kontextu celkového léčebného plánu. S pacientem a jeho blízkými je třeba na základě klinického stavu, předpokládané prognózy přežití a pacientových přání a preferencí pojmenovat cíle další léčby a péče. Indikaci dietních opatření, enterální a parenterální výživy je třeba posoudit právě s ohledem na cíle péče. Indikace jednotlivých forem nutriční podpory jsou zpracovány v kapitole 28. Snažíme se ovlivnit možné vyvolávající příčiny:

• Časný pocit sytosti – metoclopramid 10 mg 3× denně p.o.

• Xerostomie – dostatek tekutin, umělé sliny, magistraliter přípravky s pilokarpinem.

• Mucositida – orální roztoky (např. Caphosol, Gelclair). V případě silné bolestivosti lze zkusil lokálně aplikovat lokální anestetika (např. Procain gel, Lidocain sprej).

• Soor – antimykotika (flukonazol, itraconazol, magistraliter přípravky s nystatinem, clotrimazol).

• Deprese – , antidepresiva, např. mirtazapin 15–30 mg p.o.

• Bolest – viz kapitola 32 Farmakoterapie nádorové bolesti.

Nefarmakologická intervence

• Zrušit neúčelná dietní opatření.

• Jíst po malých porcích 6–8× denně.

• Upravit konzistenci stravy podle typu převažujících obtíží, zlepšit atraktivitu jídla.

• Omezit intenzivní vůně teplé stravy při přípravě a konzumaci.

• Jíst v klidu, pomalu nejlépe ve společnosti blízkých nebo personálu.

• Udržet přiměřenou fyzickou aktivitu během dne.

Farmakoterapie k ovlivnění chuti k jídlu

Kortikosteroidy: rychlý nástup účinku během 2–3 dní, efekt přetrvává 4–6 týdnů, poté obvykle klesá. Léčba anorexie má vždy charakter terapeutického pokusu. Pokud po nasazení níže uvedených dávek nedojde během 3–5 dnů ke klinicky významnému zlepšení, kortikoidy vysazujeme. Při dlouhodobém užité je doporučována deeskalace na nejnižší ještě účinnou dávku. Obvyklé počáteční dávky:

• Dexamethason 4–8 mg denně p.o.

• Prednison 20–40 mg denně.

Megestrolacetát: 500–800 mg (3–5 tbl. nebo 15–20 ml orální soluce) denně v ranních a dopoledních hodinách, vede ke zlepšení apetitu u 70 % nemocných, neprodlužuje ale přežití a zvyšuje riziko tromembolických komplikací. Účinek na apetit je dlouhodobý. U pacientů s delší prognózou přežití (v řádu měsíců až let) by měl mít přednost před kortikoidy.

Mirtazapin 7,5–30 mg večer p.o. (výhodný zejm. u pac. s poruchami spánku, nevolností, úzkostí).

Terapie anorexie u pacientů v terminálním stadiu (prognóza dny–několik týdnů)

• Pacient obvykle nemá hlad ani žízeň. Při volbě diety se řídíme zcela pacientovými preferencemi. Neplatí žádná dietní omezení.

• Nutná citlivá komunikace s pacientem a rodinou: nepřítomnost hladu a žízně je přirozeným projevem umírání a sondová enterální ani parenterální výživa nemají významný vliv na délku ani kvalitu života. Umírající pacient není schopen dodané živiny utilizovat.

• Vhodné je podávání tekutin po lžičkách, pokud má pacient pocit žízně.

• Někdy lze zvážit bazální parenterální hydrataci (500–1000 ml fyziologického roztoku) podávaného i.v. nebo s.c. (hypodermoklýza).

• Péče o dutinu ústní čištění a svlažování má významný vliv na pocit celkového komfortu.

Nevolnost a zvracení

Nejčastější příčiny

• Gastrointestinální – střevní obstrukce, zpomalená evakuace žaludku, tenzní ascites.

• Metabolické – hyperkalcémie, renální selhání.

• Nitrolební hypertenze – metastatické postižení mozku.

• Toxicita léků – opioidy, antibiotika, antimykotika, NSAID, dioxin.

• Komplikace léčby – radioterapie, chemoterapie.

• Algický syndrom.

• Psychosomatické faktory – úzkost, strach.

Management – obecné principy

Hledat příčinu a kauzálně řešit.

Nefarmakologická terapie

• Vyhýbat se intenzivním vůním a pachům.

• Jíst často a menší porce, poloha vsedě, volný oděv netěsnící na krku a břiše.

• Omezit tučná, smažená a kořeněná jídla.

Farmakologická terapie

viz tabulka č. 1.

ZÁCPA

Zácpa je definována jako nepravidelné, obtížné a bolestivé vyprazdňování tuhé stolice. Často je spojena s pocitem plnosti, nadýmáním, nechutenstvím, diskomfortem v dutině břišní, v pánvi a konečníku. Je přítomna až u 50 % hospitalizovaných pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním.

Terapie

• Nejlepší léčbou je prevence.

• Režimová opatření (dostatek vlákniny ve stravě, dostatek tekutin, přiměřený pohyb).

• Revize pravidelné medikace. Zácpu mohou působit např. opioidy, setrony, beta blokátory, spasmolytika.

Farmakoterapie (projímadla)

Osmotická projímadla: neresorbovatelná, osmoticky aktivní léčiva váží v lumen střeva vodu a stimulují sliznici k sekreci vody a elektrolytů. Nutné podávat s dostatečným množstvím tekutin.

• Laktuloza 10–20 ml 2–3× denně, CAVE flatulence nevolnost, křeče v břiše u 20 % pacientů.

• MgSO4 1 polévková lžíce (2–4 g) do 100 ml vody denně p.o., CAVE průjem s následným minerálovým rozvratem, neužívat dlouhodobě.

• Macrogol (Forlax) – 1 sáček (10 g) do 100 ml vody 1 až 3 × denně.

Stimulační projímadla: Stimulují myenterickou pleteň ve střevě, aktivují peristaltiku.

• List senny Čaj s listu senny 1 šálek na noc

• Bisakodyl 5–10 mg p.o. , p.r. 1× denně večer.

• Pikosulfát sodný 5 mg p.o. 1× denně večer.

Změkčovadla stolice k rektální aplikaci

• Glycerinový čípek

• HVLP Klysma salinické

Specifické postupy v léčbě zácpy navozené opioidy

• Rotace z původního opioidu na ekvianalgetickou dávku kombinovaného preparátu oxycodon a naloxon.

• Periferní antagonisty opioidních receptorů (tzv.PAMORA), který neprostupují přes hematoencefalickou bariéru.

• Naloxegol: 25 mg 1x denně p.o.

• Naldemedin 0,2 mg 1x denně p.o.

Léčba rezistentní zácpy

• Aplikace olivového oleje 10–15 cm do konečníku cestou katetru, ponechat několik hodin. Kombinace osmotických a stimulačních laxativ a rektálních projímadel. Pokud není efekt, je třeba zvážit podání rektálního nálevu.

Manuální vybavení stolice

• V případě obturace konečníku tuhou stolicí je někdy třeba provést manuální vybavení stolice.

• Procedura bývá pro pacienty velmi nepříjemná. Je proto vhodné provedení v analgosedaci (morfin 10 mg, midazolam 2–5 mg).

Únava, celková slabost

Prevalence únavy a slabosti kolísá podle typu a pokročilosti nádorového onemocnění a jeho léčby mezi 60–96 %. Na vzniku únavy se obvykle současně podílí více faktorů.

Terapie

Řešení vyvolávajících faktorů musí odpovídat aktuálnímu stavu a prognóze pacienta.

• Zaměřujeme se na adekvátní léčbu bolesti, emočního distresu, deprese, výživy, anémie.

• Druhým krokem jsou specifické nefarmakologické a farmakologické intervence, podpora pacienta, aby šetřil s energií cestou prioritizace aktivit, střídáním aktivity a odpočinku, rozptýlení pomocí zálib a strukturovaných denních aktivit. Příznivý efekt prokázala pravidelná tělesná aktivita (procházky, rozcvičky, cvičení na rotopedu atd.) a to rovněž u pacientů s velmi pokročilým onemocněním.

Farmakoterapie zahrnuje antidepresiva a nízké dávky kortikoidů. Efekt kortikoidů (dexametazon 4–8 mg/den) je komplexní a je spojen se zlepšením příjmu potravy a zmírnění kachexie. Při delším užívání kortikoidů (≥ 1 měsíc) nabývají na významu jejich nežádoucí účinky (především slabost dolních končetin při steroidní myopathii). Několik studií prokázalo přínos psychostimulancií, především methylfenidátu (Ritalin) v dávce 10–30 mg denně na celkový pocit energie a výkonnosti.

Poruchy spánku

U pacientů s pokročilým onemocněním je etiologie poruch spánku většinou multifaktoriální. Nejdříve třeba individuálně stanovit, zda délka a kvalita spánku představují pro pacienta a jeho blízké problém, který je třeba řešit. Základním krokem v terapii nespavosti je odstranění vyvolávající/zhoršující příčiny. Může se jednat např. o bolest, svědění, dušnost, strach, úzkost a depresi. Spánek může být nepříznivě ovlivňován medikací (např. kortikoidy, hormonální léčba, kofein, teofylin) nebo syndromy z odnětí (např. hypnotika, benzodiazepiny, opioidy, alkohol, nikotin).

Nefarmakologická léčba

• Nefarmakologická léčba zahrnuje 3 základní přístupy – spánkovou hygienu, kontrolu stimulů a spánkovou restrikci. Nezbytná je léčba všech rušivých nočních stimulů (např. bolest, dušnost, svědění). Spánková restrikce znamená snahu o minimalizaci pobytu na lůžku a spánku v denní době. Velmi významný efekt na nespavost prokázala pravidelná denní fyzická aktivita. Je však vždy nutné zohlednit aktuální možnosti pacienta.

Farmakoterapie

• U pacientů s prognózou týdnů až měsíců jsou nejčastěji používaná nebenzodiazepinová hypnotika nebo benzodiazepiny. Užití sedativních antidepresiv (mirtazapin, amitriptylin) a antipsychotik (olanzapin, quetiapin, melperon) je vyhrazeno rezistentním stavům, dále v případě že je pacienti potřebují ještě z jiného důvodu (deprese, bolest, delirium)

Psychické poruchy u pacientů s pokročilým onemocněním

Smutek, zklamání, strach a obavy jsou častými reakcemi pacientů s nevyléčitelným nádorovým onemocněním. U části pacientů dochází k rozvoji poruchy adaptace, úzkosti a deprese. Základem úspěšné prevence a terapie psychických poruch je získání důvěry pacienta a otevřená a podpůrná komunikace.

Úzkost

Nefarmakologická léčba

• Je třeba pacientovi pomoci zmírnit obavy a strach pramenící z neadekvátních úvah a myšlenek. Důležité je pravdivé informování s empatickým a postupným dávkováním nepříznivých informací. Verbální uklidňování, nepřináší většinou zmírnění úzkosti. U některých vysoce úzkostných pacientů může situaci ještě zhoršit. Efektivnější strategií je naslouchání, akceptace pacientových obav a strachu a ujištění o naší připravenosti jeho potíže řešit.

• Pro pacienta může být velmi přínosný kontakt s psychologem a pracovníkem spirituální péče (kaplan).

• V případě, že tyto strategie nevedou ke zlepšení, je vhodné intervenovat farmakologicky.

Farmakoterapie

• U pacientů s předpokládanou prognózou přežití v řádu měsíců jako první volbu antidepresiva ze skupiny SSRI. Zpočátku je vhodné podávat současně malou dávku benzodiazepinů do doby nastoupení účinku antidepresiv (4–6 týdnů). Pacientovi je třeba vysvětlit roli benzodiazepinů, tak aby nedošlo k jejich zvyšování a následnému abúzu.

• U pacientů s velmi pokročilým onemocněním s prognózou v řádu týdnů jsou v léčbě úzkosti indikovány benzodiazepiny.

Deprese

Deprese je definována jako přetrvávající smutek, špatná nálada nebo anhedonie (ztráta zájmu a radosti), které trvají alespoň 2 týdny a jsou přítomny některé z následujících symptomů: spánkové poruchy, ztráta chuti k jídlu nebo hubnutí, psychomotorický útlum nebo neklid, únava nebo ztráta energie, pocity bezcennosti a viny, snížená schopnost koncentrace a myšlení, rekurentní myšlenky na smrt a sebevražedné myšlenky.

Základním screeningovým dotazem je otázka: „Cítíte se depresivní?“. Aktivně se ptáme na hlavní příznaky deprese a anamnézu deprese. Snažíme se získat informace od rodinných příslušníků a blízkých o pacientově náladě a chování v domácím prostředí. Naproti obecnému mínění a přesvědčení lékařů je deprese léčitelná i v terminálních fázích choroby. Pro úspěšnou léčbu deprese je nutná kontrola vyvolávajících a zhoršujících symptomů (bolest, nevolnost, zácpa, dušnost atd.).

Farmakoterapie

• Přehled možností farmakoterapie deprese je uveden v tabulce 4. Farmakoterapii deprese obvykle zahajuje onkolog. Odeslání k psychiatrovi je indikované v případě přítomnosti psychotické symptomatologie, poruchy osobnosti, demence a dále u pacientů s anamnézou lékové a drogové závislosti. Léčbou první volby jsou obvykle inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI). Léčbu zahajujeme obvykle s poloviční dávkou a po týdnu přecházíme na terapeutickou dávku. Pokud je po 1 měsíci léčby účinek pouze částečný, lze dávku zvýšit. Pokud není efekt po vice než 8 týdnech, změníme za jiný preparát. Pokud není dostatečný efekt ani po 2 po sobě jdoucích preparátech, je vhodné konzultovat psychiatra.

• Role psychoterapie je komplementární k farmakoterapii a současné využití obou strategií zvyšuje celkovou léčebnou účinnost.

Existenciální distres a syndrom demoralizace

V kontextu závažného onemocnění a závěru života se některé depresivní symptomy mohou vyskytovat v rámci tzv. syndromu demoralizace nebo existenciálního distresu. Tento stav je charakterizovaný zkušeností ztráty smyslu, naděje, pocitem absolutní bezmoci, někdy prázdnotou a inhibujícím strachem ze smrti. Klinická zkušenost ukazuje, že tento stav obvykle nereaguje na farmakoterapii antidepresivy nebo benzodiazepiny. Jako účinnější se ukazují některé specifické psychoterapeutické postupy (např.dignity conserving therapy). Nadějné výsledky byly publikovány také u psychedeliky asistované terapie (PAT), které kombinuje intezivní psychoterapii s transformativní psychedelickou zkušeností navozenou léčivy psilocybin nebo ketamin. Tato léčba bude od roku 2026 v ČR na specializovaných pracovištích dostupná i mimo rámec klinických studií.

Tabulka č. 2 Přehled nejčastěji užívaných antidepresiv, anxiolytik a antipsychotik

Poznámka k nežádoucím účinkům:

• Všechna SSRi a SNRi – gastrointestinální potíže, nevolnost, anorexie, nespavost, ospalost, bolesti hlavy, třes, sexuální dysfunkce, mohou vyvolávat úzkostné stavy.

• Všechny benzodiazepiny – sedativní, zmatenost, tolerance, abusus, nestabilita chůze, ztráta sebekontroly (disinhibice).

Delirium

Delirium je charakterizované náhle vzniklou poruchou vědomí, pozornosti, kognice a vnímání, které se mění během dne. Delirium dělíme na hyperaktivní, hypoaktivní a smíšené. Hypoaktivní je charakterizované psychomotorickým útlumem, letargií a sníženým vnímáním okolí. Hyperaktivní delirium se projevuje neklidem, agitovaností, halucinacemi, bludy a zvýšenou bdělostí. Klinický obraz zahrnuje neuropsychiatrické, neurologické a fyzické projevy a symptomy. Prevalence deliria u pacientů s nádory je v rozmezí 10–30 % hospitalizovaných pacientů a roste až k 85 % u terminálních stavů.

Terapie

Léčba deliria paralelně zahrnuje odstranění vyvolávající/zhoršující příčiny a kontrolu průvodní symptomatologie nefarmakologickými (viz. tabulka č. 3) a farmakologickými postupy (viz tabulka č. 4). Cílem léčby je obnovení výchozího psychického stavu: pacient při vědomí, klidný, bdělý, bez bolestí, kognitivně bez omezení, bez psychotických projevů a koherentně komunikující s okolím. U pacientů s refrakterním neklidem a pacientů v terminálním stavu bývá nezbytnou součástí léčby celková sedace.

Možnosti farmakologické léčby shrnuje tabulka č. 7. Jako první linie léčby jsou doporučována antipsychotika. Mezi nimi zůstává stále zlatým standardem haloperidol. V poslední době jsou stále časteji užívána novější antipsychotika (např. olanzapin, quetiapin, která byla při porovnání s haloperidolem stejně účinná, ale lépe tolerovaná. Dávky haloperidolu nad 5mg/den vedly k většímu výskytu extrapyramidových příznaků a dysforie. Pokud je delirium provázené výraznou úzkostí a agitací, je vhodné doplnit antipsychotika benzodiazepiny (clonazepam nebo midazolam).

Tabulka č. 3: Nefarmakologické postupy prevence a léčby deliria

• Zhodnocení medikace k vyloučení polypragmázie.

• Kontrola bolesti.

• Zlepšení spánkových návyků a spánková hygiena.

• Monitorace a odstranění dehydratace a minerálové dysbalance.

• Kontrola výživy a prevence malnutrice.

• Monitorace senzorických deficitů a jejich korekce (sluch, zrak).

• Vyhnout se imobilizaci, podpora časné a časté mobilizace a její udržení/zlepšení (minimalizace zbytných katetrizací a vstupů, vyloučit zábrany a omezující prostředky).

• Kontrola a podpora správné funkce gastrointestinálního a močového traktu.

• Reorientace pacienta.

• Podpora pomůcek k orientaci pacienta (hodiny, televize) a příjemné prostředí.

• Podpora kognitivně stimulujících aktivit a pomůcek.

• Podpora rodiny a blízkých, vysvětlení důvodů, příznaků a povahy deliria.

Péče o pacienta v terminálním stavu

Jako terminální stav (umírání) označujeme situaci, kdy dochází k nevratnému selhávání jedné nebo více funkčních soustav, které očekávatelně vyústí v úmrtí pacienta v časovém horizontu hodin až dnů. Skutečnost, že se pacient nachází v terminálním stavu vytváří specifický klinický a etický kontext.

Cílem péče o umírajícího pacienta je mírnění nepříjemných tělesných projevů nemoci a dosažení maximálního možného pohodlí (komfortu).

Všechny diagnostické a léčebné postupy by měly být přehodnoceny, zda bezprostředně přispívají ke komfortu pacienta. Postupy, které ke komfortu nepřispívají, by měly být ukončeny. Léčebné postupy bez přímého vlivu na komfort, které však vedou k oddálení smrti (např. antibiotika, parenterální hydratace a výživa, hemodialýza, umělá plicní ventilace) ve skutečnosti často pouze uměle prodlužují proces umírání a zvyšují utrpení pacienta i jeho rodiny. Jejich nasazení/ ukončení je třeba individuálně rozhodnout.

S ohledem na předpokládaný vývoj onemocnění je vhodné s pacientem a s jeho svolením také s jeho blízkými hovořit o možných komplikacích a možnostech využití specifických život prodlužujících léčebných postupů. Přání a preference pacienta je třeba respektovat. Pokud již pacient není schopen vyjádřil svou aktuální vůli ohledně rozsahu léčebné péče a má platné dříve vysloveného přání, je toto třeba respektovat.

Pokud si pacient přeje (nebo dříve vyslovil přání), aby péče probíhala v domácím prostředí, je třeba toto přání zohlednit. Pokud je pacient v terminálním stavu v lůžkovém zařízení, je třeba umožnit v maximální možné míře přítomnost pacientových blízkých u lůžka.

U všech umírajících pacientů musí být pravidelně hodnocena a mírněna bolest, dušnost, úzkost a delirium.

Farmakologická sedace u pacientů v terminálním stavu

Jako paliativní sedaci (PS) označujeme farmakologické utlumení pacienta s cílem zmírnit refrakterní diskomfort při umírání. Hloubka navozené sedace je vždy individuální a závisí na intenzitě symptomů a celkovém klinickém kontextu. U některých pacientů je třeba pacienta utlumit až do hloubky soporu-komatu.

• Nejčastější indikací PS jsou refrakterní dušnost, úzkost, agitované delirium. Bolest lze většinou účinně zmírnit bez nutnosti výrazného ovlivnění stavu vědomí.

• K zajištění PS používáme nejčastěji kontinuální podání midazolamu (10–200 mg/24h i.v./s.c.), někdy současně s morfinem (10–100 mg/24g i.v./s.c.), pokud je přítomna bolest nebo dušnost. V nemocničním prostředí pak lze užít také propofol. Tlumení pacienta samotnou eskalací dávky morfinu je klinicky a eticky nesprávné.

• S pacientem a jeho blízkými by měla být možnost paliativní farmakologické sedace otevřeně diskutována. Před jejím zahájením je potřeba kvalifikovaně zhodnotit, zda není diskomfort pacienta řešitelný jiným způsobem. Rozhovor o zahájení paliativní sedace je jednou z typických indikací pro konzilium specializované paliativní péče.

• PS by měla být využívána jako skutečně krajní možnost u pacientů, u kterých významný diskomfort přetrvává i přes komplexní paliativní péči. Je nezbytné, aby rozhodování o aplikaci PS na daném pracovišti probíhala vždy v rámci strukturovaného procesu (protokolu), který by zohlednil všechny relevantní klinické, etické, právní a komunikační aspekty.

Literatura:

1. NCCN Guidelines, Palliative Care, version 2.2025. www.nccn.org.

2. ESMO Clinical Practice Guidelines:Care of the adult cancer patientat the end of life, 2021, www.esmo.org

3. ESMO Clinical Practice Guidelines for the Management of Refractory Symptoms at the End of Life and the Use of Palliative Sedation. Ann Oncol (2014) 25 (suppl 3): 143-152.

4. Sláma O., Kabelka L. (eds.) Paliativní medicína pro praxi. 3.přepracované a rozšířené vyd. Praha: Galén, 2023. 320 s.

35. Doporučení pro léčbu kožních změn v důsledku terapie inhibitory EGFR

Úvod

• Kožní změny v důsledku protinádorové léčby na podkladě blokády EGFR patří k nejčastějším nežádoucím účinkům. Objevují se většinou již během prvních týdnů léčby. Projevy tzv. kožní toxicity u inhibitorů EGFR zahrnují především akneiformní exantém papulopustulózního typu. Dále pak suchost kůže (xeróza), tvorbu fisur a ragád, paronychia, poruchy růstu vlasů, pruritus, pozánětlivé hyperpigmentace, teleangiektazie a slizniční změny. V terapii těchto komplikací se nemůžeme obejít bez úzké spolupráce onkologa s dermatologem, a proto doporučení k léčbě nežádoucích kožních změn při léčbě inhibitory EGFR mohou být pouze obecná. Vždy je nutné odeslat pacienta k dermatologovi, který se této problematice věnuje.

• Pro nežádoucí kožní změny vyvolané inhibitory EGFR se používá také název PRIDE syndrom (z angl. Papulopustules and/or paronychia, Regulatory abnormalities of hair growth, Itching, Dryness caused by Epidermal growth factor inhibitors).

• U většiny pacientů s těmito kožními nežádoucími účinky není nutné do anti-EGFR léčby zasahovat a ke zvládnutí kožních změn stačí vhodná lokální, popřípadě celková léčba.

• U závažnějších nálezů lze dočasně redukovat dávku EGFR inhibitoru, vysazení je nutné jen u nejzávažnějších reakcí.

Preventivní opatření

• Nevhodné je používání běžných sprchových gelů, alkoholových roztoků a dalších přípravků, které vysušují kůži.

• K promazání kůže pravidelně používat krémy, mastné krémy, masti (tzv. emoliencia), např. Infadolan, Bepanthen, Vitella, obsah 2–5 % močoviny v přípravku je výhodou – široký sortiment je dostupný v lékárnách.

• Na podrážděnou kůži aplikovat hojivé krémy pro obnovu a ochranu přirozené kožní bariéry (volně prodejné v lékárnách – např. Cicabio krém, Cicaplast krém, Cicalfate krém a další).

• Nutná je důsledná ochrana před UV zářením partií vystavených slunci (fotoprotekce), vyhovují přípravky s SPF 50+, vhodné jsou přípravky s minerálními filtry nebo s lipozómy (volně prodejné v lékárnách).

A. Akneiformní exantém (podle klasifikace NCI-CTC verze 4):

Stupeň 1 (papuly a/nebo pustuly) – rozsah postižení <10 % BSA

• Dodržování preventivních opatření.

• Léčbu zahájit okamžitě při výskytů prvních kožních projevů (viz stadium 2).

Stupeň 2 (papuly a/nebo pustuly) – rozsah postižení mezi 10–30 % BSA – aplikace zevních léčiv 1–2× denně na postižené lokality vždy ve spolupráci s dermatologem:

• Lékem volby je lokální metronidazol 2× denně (např. Rozex®, Rosalox®), přípravek je vázán na odbornost dermatovenerologa.

• Lokální antibiotika jsou indikována v případě impetiginizace (sekundární infekce) kůže (clindamycin roztok či gel, Aknemycin 2000 ung, kombinace erytromycinu a zinku – Zineryt lot.).

• Topické kortikosteroidy lze zvážit krátkodobě na úvod léčby (Locoid crm., Elocom crm.)

Stupeň 3 (papuly a/nebo pustuly) – rozsah postižení ≥ 30 % BSA – kombinace lokální léčby (viz stadium 2) a léčby celkové vždy ve spolupráci s dermatologem:

• Celkově tetracyklinová antibiotika dlouhodobě (Doxybene, Deoxymykoin 100–200 mg denně).

• Při superinfekci Staphylococcus aureus protistafylokoková antibiotika (peniciliny, cefalosporiny).

• Při neúspěchu této terapie snížení dávky EGFR inhibitoru.

Stupeň 4 (generalizovaná exfoliativní bulózní nebo ulcerózní dermatitida, často se sekundární infekcí)

• Přerušení léčby EGFR inhibitoru po nezbytně dlouhou dobu.

• Celkově tetracykliny ve vyšších dávkách (např. Doxybene 200 mg denně).

• Při superinfekci Staphylococcus aureus protistafylokoková antibiotika.

• V lokální léčbě kombinovat se vzdušnými obklady s antiseptickými roztoky např. Cutosan mycí gel, Jarischův roztok 3× denně po dobu 15 minut.

• Systémové kortikosteroidy (metylprednisolon v krátkém pulzu), dávku a dobu trvání přizpůsobit aktuálnímu klinickému obrazu.

B. Ekzém, suchá kůže

• Mastné krémy, masti, koupelové oleje (široký sortiment je volně prodejný v lékárně, přednost mají přípravky bez parfemace a konzervačních látek) opakovaně několikrát denně např. Lipikar Baume, Dexeryl, Linola Fett Olbat, relipidační mycí oleje a další.

• Mírně až středně účinné kortikosteroidy (např. Locoid mast, Elocom crm) krátkodobě 1× denně na noc.

C. Fisury, ragády

• Do ragád lokální antibiotika (např. Framykoin®, Fucidin crm., Bactroban ung.) 2× denně.

• Masti s 5–10% ureou několikrát denně

• Masti s 2% kyselinou salicylovou několikrát denně

• Přípravky pro vlhké hojení ran (např. hydrokoloidní krytí)

D. Paronychia – při neúspěchu konzultace dermatovenerologa

• Preventivní opatření (např. volná obuv), medicinální pedikúra

• Antiseptické roztoky k obkladům či koupeli (hypermangan, povidonum iodinatum), antiseptické masti (např. Betadine ung.).

• Kortikosteroidní krémy, masti, kombinované přípravky s obsahem antibiotika (Fucidin H crm., Fucicort krém, Belogent ung.) 2xdenně

• Celkově antibiotika v běžných dávkách a běžné době podání podle citlivosti, při hnisavé sekreci a neúspěchu lokální terapie

E. Pruritus (svědění) kůže

• Celkové podání antihistaminika v běžných dávkách.

• Lokálně aplikované slabé kortikosteroidy (např. Hydrocortison ung.) 1× denně na noc, krátkodobě

• Pravidelné promazávání kůže mastnými krémy, mastmi, místo mýdla používat umývací oleje či syndety

Přípravky uvedené v závorkách jsou pouze příklady léčby. Na trhu existují další stejně kvalitní přípravky, které je možné s efektem použít.

36. PREVENCE, DIAGNOSTIKA A LÉČBA TROMBÓZY
(VTE – venous thrombembolic event) SPOJENÉ SE ZHOUBNÝM NÁDOREM (CAT – cancer associated thromboembolism)

Autorský kolektiv: Česká kooperativní skupina pro prevenci, léčbu a diagnostiku CAT*

CAT zahrnuje dvě klinické jednotky – hlubokou žilní trombózu (deep vein thrombosis, DVT), nejčastěji se vyskytující v oblasti dolních končetin, a plicní embolii (PE).

Incidence CAT u onkologických pacientů stoupá vzhledem ke zlepšení možností protinádorové léčby a prodloužení života pacientů. Zhoubný nádor je spojen s hyperkoagulačním stavem. U všech zhoubných nádorů je incidence CAT 3 %, u léčených systémovou terapií přes 5 %.

CAT u pacientů s malignitou způsobuje vyšší morbiditu, (3× zvyšuje nutnost hospitalizace, 3× ji prodlužuje), mortalitu (9,2 % úmrtí z důvodu CAT) a zhoršení kvality života. CAT vyžaduje léčbu antikoagulancii, oddaluje protinádorovou léčbu, zvyšuje náklady, ohrožuje nemocného recidivou, rizikem krvácení, návratem zhoubného nádoru.

Rizikovými pacienty jsou lidé vyššího věku, s interními komorbiditami, trombofilií nebo DVT a PE v anamnéze. S vyšším rizikem CAT jsou spojeny některé typy nádorů (mozkové nádory, karcinom žaludku, pankreatu, plic s translokacemi ALK/ ROS1, hematologické malignity aj.), pokročilé nádory s vyšším grade, nejčastěji krátce po diagnóze. Další významné riziko CAT souvisí s onkologickou léčbou (chemoterapie, hormonoterapie, anti-VEGF léčba, erytropoézu stimulující proteiny, imidy, centrální žilní katetr, krevní převody atd).

U každého individuálního nemocného je třeba odhadnout jeho riziko, uvážit vhodnou prevenci, v případě diagnózy zvolit správnou léčbu (typ přípravku a délku podávání). Vzhledem k přetrvávajícím rizikům u nemocných s aktivní onkologickou terapií je nutné uvážit i tzv. sekundární prevenci CAT pomocí udržovací antikoagulační terapie.

Tabulka 1: Rizikové skóre vzniku CAT (dle Khorany)

Chrakteristika pacienta

Rizikové skóre

Lokalizace malignity
- velmi vysoké riziko (žaludek, slinivka)

- vysoké riziko (plíce, lymfomy, gynekologické nádory, močový měchýř, varlata)

2
1

Hodnota trombocytů (před chemoterapií) ≥ 350 × 109/l

1

Hemoglobin < 100 g/l nebo užívání růstových faktorů erytrocytů (erytropoetin)

1

počet leukocytů (před chemoterapií) ≥ 11 × 109/l

1

Body mass index ≥ 35 kg/m2

1

Khorana AA. Cancer associated thrombosis: updates and controversies. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012;2012:626-30.

Tabulka 2: Hodnocení skóre rizika CAT dle Khorany

Celkové skóre rizika

Riziková kategorie

Riziko symptomatické CAT

0

nízká

0,3–1,5 %

1–2

střední

2,0–4,8 %

≥ 3

vysoká

6,7–12,9 %

Khorana AA, DeSancho MT, Liebman H, Rosovsky R, Connors JM, Zwicker J. Prediction and Prevention of Cancer-Associa- ted Thromboembolism. Oncologist. 2021 Jan;26(1):e2-e7

Prevence CAT

Hospitalizovaní pacienti

U hospitalizovaných pacientů s aktivní malignitou a akutním interním onemocněním nebo omezenou hybností je doporučena farmakologická tromboprofylaxe, pokud nekrvácí nebo nemají jiné kontraindikace. Dávkování viz tab. č. 3.

Ambulantní pacienti podstupující protinádorovou léčbu.

Rutinní farmakologická profylaxe by neměla být podávána všem ambulantním nemocným s malignitou. Ambulantní pacienti s malignitou ve vysokém riziku (již při Khorana skóre ≥ 2) před zahájením nové systémové onkologické léčby by měli dostávat farmakologickou tromboprofylaxi s použitím nízkomolekulárního heparinu – LMWH nebo přímá (nová) orální antikoagulancia – DOAC (apixaban nebo rivaroxaban), pokud nejsou signifikantní rizika krvácení a významné lékové interakce. Úvaha o konkrétním způsobu léčby by měla být doprovázena diskuzí s pacientem o relativních výhodách a rizicích, ceně léku a délce profylaxe. Dávkování viz tab. č. 4.

Pacienti s malignitou podstupující chirurgický výkon

Všichni nemocní s maligním onemocněním podstupující chirurgickou intervenci by měli dostávat farmakologickou tromboprofylaxi s použitím LMWH (nebo UFH – nefrakciovaný heparin), pokud není aktivní krvácení, vysoké riziko krvácení nebo další kontraindikace. Profylaxe by se měla zahájit před operací. Mechanické metody mohou být kombinovány s farmakolologickou tromboprofylaxí, ale neměly by být použity jako monoterapie v prevenci CAT pokud není kontraindikace jejich podání pro aktivní krvácení nebo vysoké riziko krvácení. Kombinace farmakologické a mechanické profylaxe může zvýšit její účinnost zejména u vysoce rizikových nemocných. Farmakologická tromboprofylaxe u pacientů podstupující vážnou operaci pro malignitu by měla být podávána nejméně 7–10 dní, po rozsáhlé operaci pro zhoubný nádor je indikována prodloužená profylaxe po dobu 4 týdnů. Prolongovaná prevence (4 týdny) s využitím LMWH je indikována u pacientů s malignitou k prevenci CAT po laparoskopické chirurgii stejným způsobem, jako po laparotomii.

Podání LMWH jednou denně (pokud je clearance kreatininu ≥ 30 ml/min) nebo nízké dávky UFH 3× denně se doporučuje pacientům s malignitou po operaci. Farmakologická profylaxe by měla být zahájena 2–12 h před operací. LMWH 1× denně je pohodlnější volbou oproti UFH (LMWH snižuje riziko hematomu v operační ráně oproti UFH) Nejsou žádná o data o superioritě jednoho typu LMWH oproti druhému.

Je doporučeno užití vyšších profylaktických dávek LMWH v prevenci CATpo operaci u pacientů s malignitou, kteří mají BMI ≥ 40. Dávkování viz tab. č. 5.

Další doporučení pro profylaxi CAT

Zavedení filtru do dolní duté žíly není doporučováno v rámci rutinní profylaxe. Není doporučena rutinní antikoagulační profylaxe katétrem asociované trombózy.

Tabulka 3: Možnosti profylaxe CAT pro onkologicky nemocné

Antikoagulans

Standardní dávka

Dávkování při renální nedostatečnosti

Dávkování při obezitě
(BMI ≥ 40)

Enoxaparin

40 mg SC 1× denně

20 mg 1× denně SC
při C krea 15–30 ml/min

40 mg SC 2× denně à 12 h nebo 0,5 mg/kg SC denně

Fondaparinux

2,5 mg SC 1× denně

Vyvarovat se při
C krea < 30 ml/min

Zvážit podávat 5 mg
SC 1× denně

U – jednotka, SC – podkožně, C krea – clearance kreatinu, mg – miligram, h – hodina, BMI – body mass index, VTE – venózní tromboembolizmus

Tabulka 4: Možnosti profylaxe CAT pro onkologicky nemocné, u kterých je zahájena systémová protinádorová léčba

Antikoagulans

Standardní dávka

Dávkování při renální nedostatečnosti

Další modifikace dávek

Enoxaparin

40 mg SC 1× denně

1 mg/kg SC denně 3 měsíce

a pak 40 mg SC 1× denně*

20 mg 1× denně SC
při C krea 15–30 ml/min

Redukce dávky na 0,5 mg/kg SC denně při počtu destiček
50 000–75 000

Apixaban

2,5 mg PO 2× denně

Kontraindikace při C krea
≤ 15 ml/min

Vyvarovat podávání při počtu destiček ≤ 50 000 a váha < 40 kg

Rivaroxaban

10 mg PO 1× denně

Kontraindikace při C krea
≤ 15 ml/min

Vyvarovat podávání při počtu destiček ≤ 50 000

Profylaxe je pro vysoce rizikové nemocné s maligním onemocněním, kteří podstupují ambulantní chemoterapii (> 18 let, Khorane skóre ≥ 2, zahájení nové chemoterapie).

Délka trvání profylaxe je 1/2 roku nebo déle, pokud nadále rizika VTE trvají.

* Platí pro nemocné s pokročilým neoperabilním a metastazujícím karcinomem pankreatu.

U – jednotka, SC – podkožně, C krea – clearance kreatinu, kg – kilogram, PO – orálně, VTE – venózní tromboembolizmus

Tabulka 5: Možnosti prolongované profylaxe CAT u pacientů s maligním onemocněním a nutností chirurgického výkonu.

Antikoagulans

Standardní dávka

Dávkování při renální nedostatečnosti

Další modifikace dávek

Enoxaparin

40 mg SC 1× denně 28 dní

Snížení dávky
při C krea <30 ml/min,

optimálně monitorace aXa

U obézních nad 100 kg zvýšení dávky (cca 0,5 mg/kg 1× denně)

Nadroparin

2800 IU (0,3 ml) s.c. 1× denně

U obézních nad 100 kg zvýšení dávky (cca 50 IU/kg 1× denně)

Bemiparin

3500 IU s.c. 1× denně

Snížení dávky
při CrCl <30 ml/min,

optimálně monitorace aXa

U obézních nad 100 kg zvýšení dávky (5 000 IU 1× denně)

Apixaban**

2× denně 2,5 mg

Vyvarovat se při
CrCl <15 ml/min

* aplikováno pouze v gynekologii u nemocných s malignitou.

# pro nemocné s cysokým rizikem VTE v břišní a pánevní chirurgii (anamnéza VTE, imobilizace ≥ 4 dny, operační čas > 2 h, pokročilé stádium onemocnění, věk > 60 let)

U – jednotka, SC – podkožně, C krea – clearance kreatinu, SC – podkožně, PO – orálně, VTE – venózní tromboembolizmus V České republice není schváleno použití DOAC (apixaban a rivaroxaban) v prevenci VTE asociované s malignitou dle SPC.

Diagnostika CAT

Symptomy DVT jsou nespecifické (otok, bolestivost, barevné změny, zvýšená teplota kůže). Symptomy PE (dušnost, bolest na hrudi, hypotenze, tachykardie, synkopa, méně často kašel a hemoptýza) mohou být mylně považovány za příznaky nádorového onemocnění.

U onkologických pacientů (na rozdíl od neonkologických) nezahajujeme diagnostický algoritmus stanovením klinické pravděpodobnosti diagnózy (např. pomocí Wellsova skóre), neboť sama přítomnost nádoru znamená střední či vysokou pravděpodobnost. Rovněž není přínosné stanovení D-dimerů (negativní prediktivní hodnota se uplatní v diagnostice především u neonkologických pacientů).

U onkologických pacientů tedy provedeme rovnou příslušné zobrazovací vyšetření:

Při podezření na DVT žil dolních (event horních) končetin – duplexní sonografii (DUSG) žil (indikuje praktický lékař, onkolog, internista či jiný ošetřující lékař; provádí angiolog či specialista oboru zobrazovacích metod).

Při podezření na PE spirální plicní CT angiografii – CTAG ( indikuje internista, kardiolog, onkolog či jiný ošetřující lékař; provádí specialista oboru zobrazovacích metod). U hemodynamicky nestabilních pacientů, pokud není CT dostupné nebo pacient nemůže být transportován, je metodou volby echokardiografické vyšetření u lůžka (provádí kardiolog). Ventilačně-perfúzní (V/Q) plicní scintigrafie je metodou volby u pacientů s kontraindikací spirální plicní CTAG (provádí specialista oboru zobrazovacích metod).

Vzácněji, při nediagnostickém výsledku DUSG žil horních či dolních končetin či při podezření na trombózu splanchnických žil (nebo jiných žil trupu) použijeme CT venografii, případně MR venografii, eventuálně kontrastní venografii (indikuje internista, angiolog onkolog či jiný ošetřující lékař; provádí specialista oboru zobrazovacích metod).

Léčba CAT

Základem terapie je antikoagulační léčba:

1) Iniciální léčba („akutní“)

• zahájena bezprostředně po stanovení diagnózy CAT (případně již při vzniku silného podezření na akutní CAT – do provedení příslušného zobrazovacího vyšetření, které podezření potvrdí či vyvrátí), obvykle tento pojem zahrnuje prvních 1–7 dní (případně 1–21 dní).

• pro iniciální léčbu akutní CAT (u nemocných bez renální insuficience, tj. clearance kreatininu > 30 ml/minutu) je vhodný nízkomolekulární heparin (LMWH) či přímá (nová) orální antikoagulancia (DOAC), ale pro iniciační léčbu lze užít pouze apixaban či rivaroxaban. Při těžké renální insuficienci je možné volit nefrakcionovaný heparin, event. LMWH v redukované dávce s kontrolou hladiny antiXa a případnou adjustací dávky.

• i u onkologických pacientů přichází v úvahu ambulantní léčba, a to zejména v případě nekomplikované DVT, za podmínky dobré spolupráce a absence zřejmého krvácivého rizika. Nemocní se symptomatickou PE bývají obvykle v iniciální fázi hospitalizováni.

• léčbu může provádět internista, angiolog, kardiolog, hematolog nebo onkolog. Žádoucí je spolupráce mezi těmito obory k posouzení rozsahu a závažnosti CAT ze strany internisty, angiologa (či kardiologa) a také k odhadu rizika krvácení či rizika interakcí s protinádorovou léčbou ze strany onkologa.

• v případě DVT by měla být doporučena též kompresní punčocha či bandáž končetiny.

• v nejzávažnějších případech CAT přichází iniciálně v úvahu léčba trombolytická (systémová trombolýza u vysoce rizikové PE či katetrem řízená trombolýza u rozsáhlé ileofemorální DVT), případně endovaskulární trombektomie. Měl by být pečlivě zvážen poměr riziko/benefit, zejména s přihlédnutím k celkovému stavu a prognóze pacienta. Trombolytická léčba je kontraindikována při postižení centrálního nervového systému a při významných rizikových faktorech krvácení.

• incidentální CAT, tj. PE či DVT oligosymptomatické či asymptomatické, náhodně diagnostikované (obvykle pomocí CT v rámci stagingu onkologického onem.) mají být rovněž léčeny antikoagulačně; u dobře spolupracujícího pacienta s nízkým rizikem komplikací lze zvolit ambulantní léčbu.

2) Následná antikoagulační terapie („základní“)

• lze podávat LMWH, apixaban, rivaroxaban či edoxaban (edoxaban je možné podávat až po úvodní minimálně pětidenní léčbě LMWH). Léčba by měla trvat minimálně 3, spíše však alespoň 6 měsíců.

• léčbu může provádět internista, angiolog, kardiolog, hematolog nebo onkolog – optimálně za vzájemné spolupráce, s posouzením účinnosti a tolerance léčby a s případným provedením kontrolních zobrazovacích vyšetření (např. kont- rolní duplexní žilní sonografie u DVT či kontrolní echokardiografie po rozsáhlé PE).

3) Léčba extendovaná (po dobu časově neohraničenou)

• extenze antikoagulační terapie nad 6 měsíců je vhodná, trvá-li aktivita maligního onemocnění, či pokračuje-li protinádorová léčba (pokud nejsou kontraindikace antikoagulační léčby).

• lze zvolit LMWH (enoxaparin, nadroparin, bemiparin) či DOAC (apixaban, rivaroxaban či edoxaban), některá doporučení připouštějí i warfarin za předpokladu dobré spolupráce nemocného, častých kontrol a pečlivé časté monitorace INR. (Dabigatran v současnosti nemá studii průkazu účinku a bezpečnosti u onkologických nemocných.)

• léčbu může provádět internista, angiolog, kardiolog, hematolog nebo onkolog (případně praktický lékař).

• zvolíme-li extendovanou terapii, je nutno v pravidelných intervalech přehodnocovat poměr riziko/benefit, nejlépe opět konzultací mezi výše uvedenými odborníky.

Volba typu antikoagulační léčby

Pro užití LMWH platí zásady:

• Preference u luminálních nádorů (či lézí) GIT, případně u nádorů (či lézí) urogenitálního traktu a při vysokém riziku krvácení.

• Preference při progresi malignity.

• Preference při závažnější trombocytopenii (< 50×109/l).

• Vhodný při emetogenní terapii, nausee, zvracení, poruchách absorpce z GIT.

• Vhodný při riziku lékových interakcí protinádorové léčby s DOAC či warfarinem.

• Není vhodný při pokročilé renální insuficienci či kolísavé funkci ledvin. U renálního selhávání se upravují dávky LMWH podle hladiny anti-Xa. V případě renální insuficience spojené s trombózou dávku LMWH u pacientů s CrCl > 30 není tře- ba upravovat ; s CrCl = 15–30 se doporučuje upravit dávku a pozastavit léčbu, pokud je CrCl < 15.

Pro DOAC platí:

• reference u malignit mimo GIT a urogenitální trakt, pro ambulantní léčbu je vhodný apixaban či rivaroxaban (lze je užít již při zahájení léčby – nevyžadují „předléčení“ LMWH)

• Nevhodná v případě anamnézy krvácení z GIT, nepoužívat v případě vysokého rizika krvácení či závažné trombocytopenie.

• Nepoužívat při riziku lékových interakcí (na úrovni P-gp a CYP3A4).

• Nepoužívat při pokročilé renální insuficienci či při kolísavé funkci ledvin. (CrCl < 15 ml/min)

• Nepoužívat u závažnější hepatopatie s koagulopatií.

• Důležitá je compliance k pravidelnému užívání, zejména při dávkování 2× denně (večerní dávka častěji zapomínána – apixaban), nicméně apixaban má současně data o nejvyšší bezpečnosti.

Pro případné užití warfarinu platí:

• Lze zvážit, je-li onkologické onemocnění stabilní či v remisi.

• Volba v případě pokročilé renální insuficience a při extrémních odchylkách hmotnosti.

• Nepoužívat v případě projevů gastrointestinální toxicity protinádorové léčby, kachexie, jaterního selhávání.

• Zásadní význam má compliance pacienta a pravidelná monitorace účinnosti léčby.

Indikace filtru dolní duté žíly:

• Účelem zavedení kaválního filtru je zachytit uvolněné emboly, a chránit tak pacienta před život ohrožující PE.

• Absolutní indikací kaválního filtru je vysoké krvácivé riziko znemožňující podání antikoagulační léčby při akutní PE a/ nebo akutní proximální DVT (tj. postihující popliteální, femorální či zejména pánevní žíly) nebo selhání antikoagulační léčby (tj. recidivující PE i přes adekvátní antikoagulační léčbu).

• Preferovány jsou filtry „dočasné“/odstranitelné (tj. s možností následné volby odstranění filtru do určitého časového limitu, eventuelně jej lze i ponechat).

Selhání antikoagulační léčby – recidiva CAT

• V situaci léčby LMWH intermediální dávkou zvyšujeme na terapeutickou.

• Při léčbě terapeutickou dávkou LMWH kontrolujeme intenzitu další léčby pomocí vyšetření hodnoty antiXa, ev. lze dávku LMWH zvýšit na 120–130 % terapeutické dávky (případně zkusit převod na DOAC).

• Při léčbě DOAC (ev. warfarinem) převádíme na LMWH.

• Inzerce kaválního filtru při život ohrožující „high risk“ PE a trombóze ileofemorální nebo dokonce v přítomnosti trombu v dolní duté žíle.

• Složité situace recidivy CAT při antikoagulační léčbě je vhodné řešit v rámci multidisciplinárního týmu.

Speciální situace

• Větší pozornost by měla být věnována vybraným populacím, z nichž některé jsou ohroženy nedostatečnou bezpečností nebo účinností antikoagulace.

• U pacientů se zhoubným nádorem a trombózou viscerální/splanchnické žíly je doporučena léčba krátkodobou antikoagulací nebo sledování.

• U pacientů s CAT související s centrálním venózním katetrem (CVC), kteří dostávají antikoagulační léčbu, se upřednostňuje ponechat CVC před jeho odstraněním.

• U pacientů s CAT a trombocytopenií je doporučena plná antikoagulační léčba nad 50×109/l, pod 50×109/l je nutná redukce dávky.

• U renálního selhávání se upravují dávky LMWH podle hladiny anti-Xa. V případě renální insuficience spojené s trombózou dávku LMWH u pacientů s C krea > 30 není třeba upravovat ; s CrCl = 15–30 se doporučuje upravit dávku a pozastavit léčbu, pokud je CrCl < 15.

• U obezity se preferuje LMWH před DOACs, a to i ve vyšších dávkách.

• V těhotenství se doporučuje terapie LMWH.

Farmakologické vlastnosti a dávkování nízkomolekulárních heparinů, fondaparinuxu a přímých orálních antikoagulancií v tabulkách 6, 7 a 8.

Tabulka 6: Základní údaje o nízkomolekulárních heparinech a fondaparinuxu.

Mechanismus působení

Monitorace efektu

Poločas eliminace

Lékové interakce

Antidotum:

Enoxaparin
(Clexane)

Aktivace antitrombinu, inhibice f. Xa a částečně trombinu

Indikace:
CrCl 30 ml/min
hmotnost>100 kg
věk <15 let
gravidita
krvácení
Metoda: aXa
Odběr: 3–4 hod. po aplikaci

5–7 hod.

Farmakokinetické reakce: nejsou.Famakodynamické interakce: potenciace s jinými antitrombotiky

Protamin jen částečná inhibice.

Nadroparin
(Fraxiparine)

3–4 hod.

Bemiparin
(Zibor)

5–6 hod.

Fondaparinux
(Arixtra)

Aktivace antitrombinu, inhibice f. Xa

17–21 hod.

Tabulka 7: Dávkování nízkomolekulárních heparinů a fondaparinuxu v léčbě CAT

Dávka pro 1. měsíc

Následná léčba

Clexane 100 mg (10000IU)/ml

2× denně 1 000 IU(0,1 ml)/10 kg hmotnosti pacienta*

Možno snížit na ¾ původní dávky

Clexane Forte 150 mg (15000IU)/ml

1× denně 1 500 IU(0,1 ml)/10 kg hmotnosti pacienta

1× denně 1 500 IU(0,1 ml)/10 kg hmotnosti pacienta

Fraxiparine 9500 IU/ml

2× denně 950 IU(0,1 ml)/10 kg hmotnosti pacienta*

Možno snížit na ¾ původní dávky

Fraxiparine Forte 19000 IU/ml

1× denně 1 900 IU(0,1 ml)/10 kg hmotnosti pacienta

Možno snížit na ¾ původní dávky

Zibor

5 000 IU při hmotnosti < 50 kg
7 500 IU při hmotnosti 50–70 kg
10 000 IU při hmotnosti >70 kg

Možno snížit na ¾ původní dávky

Arixtra**

5 mg při hmotnosti < 50 kg
7,5 mg při hmotnosti 50–100 kg
10 mg při hmotnosti >100 kg

Nejsou údaje

* Iniciálně vhodnější dávkování 2× denně

** T.č. nedostupná v ČR, resp. dostupná jen 2,5 mg.

Tabulka 8. Přehled přímých orálních antikoagulancií k léčbě CAT a jejich dávkování

Mechanismus působení

Poločas plazmatické
eliminace (t1/2)

Monitorování efektu

Lékové a potravinové interakce

Ukončení
efektu

Apixaban
(Eliquis)

xabany – přímé inhibitory fakt. Xa

11–14 hod

anti - Xa assay

silné a středně silné inhibitory P-gp a CYP3A4 zvyšují expozici a silné induktory P-gp a CYP3A4 expozici snižují (zpravidla kontraindikovány)

andexanet alfa (v ČR doposud nedostupný), možno zkusit koncentrát koagul. faktorů (Prothromplex Total NF, Ocplex, Beriplex)

Edoxaban
(Lixiana)

10–14 hod

Rivaroxaban
(Xarelto)

5–9 hod (ve stř. věku)
11–13 hod (u seniorů)

Dávkování v profylaxi TEN (jen po náhradách velkých kloubů)

Dávkování v léčbě TEN

Prodloužená léčba v profylaxi recidivy při aktivním nádorovém onemocnění
(> 6 měsíců od akutní příhody)

Apixaban
(Eliquis)

2,5 mg dvakrát denně (registr. jen v ortopedii)

10 mg dvakrát denně po dobu prvních 7 dní, poté 5 mg dvakrát denně

2,5 mg dvakrát denně

Edoxaban
(Lixiana)

není schválen v indikaci profylaxe VTE

60 mg jednou denně
(následující den po ukončení léčby parentálním antikoagulanciem, podávaným po dobu nejméně 5 dnů)

nebo 30 mg jednou denně:

při středně závažném snížení funkce ledvin, tj. CrCl 15–50 ml/min), při hmotnosti≤ 60 kg, při komedikaci se silnými inhibitory P-gp (cyklosporin, erythromycin, ketokonazol)

60 mg jednou denně

snížení dávky na 30 mg jednou denně:

při středně závažném snížení funkce ledvin, tj CrCl 15–50 ml/min), při hmotnosti≤ 60 kg, při komedikaci se silnými inhibitory P-gp (cyklosporin, erythromycin, ketokonazol)

Rivaroxaban
(Xarelto)

10 mg jedenkrát denně (registr. jen v ortopedii)

15 mg dvakrát denně po dobu prvních tří týdnů a díle 20 mg jednou denně

10–20 mg jednou denně

Farmakologické interakce mezi antikoagulační a onkologickou terapií a rozhodovací schéma léčby CAT viz:

• Musgrave KM, Power K, Laffan M, O‘Donnell JS, Thachil J, Maraveyas A. Practical treatment guidance for can- cer-associated thrombosis - Managing the challenging patient: A consensus statement. Crit Rev Oncol Hematol. 2022 Mar;171:103599

• https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35065219/

*Autorský kolektiv: Česká kooperativní skupina pro prevenci, léčbu a diagnostiku CAT

P. Tesařová, D. Karetová, J. Hirmerová, R. Malý, S. Vokurka, T. Kvasnička, P. Kessler, P. Dulíček, J. Gumulec, V. Maňásek, J. Cvek,

J. Prausová, B. Melichar, J. Kopecký, J. Kleinová, P. Aulický, P. Aujezdský, J. Blatný, M. Penka

Literatura:

1. Xu, X., Chlebowski, R. T., Shi, J., Barac, A., & Haque, R. (2019). Aromatase inhibitor and tamoxifen use and the risk of venous thromboembolism in breast cancer survivors. Breast Cancer Research and Treatment, 174(3), 785-794.   

2. Guo, Z., Huang, Y., Gong, L., Gan, S., Chan, F. L., Gu, C., ... & Wang, S. (2018). Association of androgen deprivation therapy with thromboembolic events in patients with prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Prostate Cancer and Prostatic Diseases, 21(4), 451-460. 

3. Li, L. J., Chen, D. F., Wu, G. F., Guan, W. J., Zhu, Z., Liu, Y. Q., ... & Zhong, N. S. (2018). Incidence and risk of thromboembolism associated with bevacizumab in patients with non-small cell lung carcinoma. Journal of Thoracic Disease, 10(8), 5010. 

4. Khorana, A. A., Dalal, M., Lin, J., & Connolly, G. C. (2013). Incidence and predictors of venous thromboembolism (VTE) among ambulatory high‐risk cancer patients undergoing chemotherapy in the United States. Cancer, 119(3), 648-655.) 

5. Zhu, V. W., Zhao, J. J., Gao, Y., Syn, N. L., Zhang, S. S., Ou, S. H. I., ... & Nagasaka, M. (2021). Thromboembolism in ALK+ and ROS1+ NSCLC patients: A systematic review and meta-analysis. Lung Cancer, 157, 147-155. 

6. Ratib, S., Walker, A. J., Card, T. R., & Grainge, M. J. (2016). Risk of venous thromboembolism in hospitalised cancer patients in England—a cohort study. Journal of hematology & oncology, 9(1), 1-9. 

7. Masoud, V., & Pagès, G. (2017). Targeted therapies in breast cancer: New challenges to fight against resistance. World journal of clinical oncology, 8(2), 120.) 

8. Guo, Z., Huang, Y., Gong, L., Gan, S., Chan, F. L., Gu, C., ... & Wang, S. (2018). Association of androgen deprivation therapy with thromboembolic events in patients with prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Prostate Cancer and Prostatic Diseases, 21(4), 451-460. 

9. Semrad, T. J., O‘Donnell, R., Wun, T., Chew, H., Harvey, D., Zhou, H., & White, R. H. (2007). Epidemiology of venous thromboembolism in 9489 patients with malignant glioma. Journal of neurosurgery, 106(4), 601-608. 

10. Porfidia, A., Giordano, M., Sturiale, C. L., D’Arrigo, S., Donadini, M. P., Olivi, A., ... & Pola, R. (2020). Risk of intracranial bleeding in patients with primary brain cancer receiving therapeutic anticoagulation for venous thromboembolism: A meta‐analysis. Brain and Behavior, 10(6), e01638. 

11. Peterson EA, Lee AYY. Update from the clinic: what‘s new in the diagnosis of cancer-associated thrombosis? Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2019 Dec 6;2019(1):167-174.

12. Key NS, Khorana AA, Kuderer NM, et al. Venous Thromboembolism Prophylaxis and Treatment in Patients With Cancer: ASCO Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol. 2020 Feb 10;38(5):496-520.

13. Lyman GH, Carrier M, Ay C, et al. American Society of Hematology 2021 guidelines for management of venous thromboembolism: prevention and treatment in patients with cancer. Blood Adv. 2021;5(4):927-974. (2021).

14. Stevens SM, Woller SC, Kreuziger LB, et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: Second Update of the CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 2021;160(6):e545-e608.

15. Farge D, Frere C, Connors JM, et al. 2022 international clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer, including patients with COVID-19. Lancet Oncol. 2022;23(7):e334-e347.

37. Prediktivní vyšetření solidních nádorů

Hormonální léčba karcinomu prsu

Nepodkročitelné minimum:

• IHC vyšetření ER a PR v nádorové tkáni u všech nově diagnostikovaných invazivních karcinomů, hranice nukleární positivity je 1 % nádorových buněk. Predikce hormonální léčby při 1–10 % pozitivitě ER je nejistá (tzv. „ER-low nádory“). Negativita PR indikuje horší odpověď na hormonální léčbu.

• Stanovení proliferačního indexu Ki67. Nádory s nízkým proliferačním indexem (hranice stanovena vyšetřující laboratoří v rozmezí 10–20 %) mají nižší senzitivitu k chemoterapii a lepší dlouhodobou prognózu.

Doporučená vyšetření:

• IHC vyšetření ER a PR v nádorové tkáni duktálních karcinomů in situ – na vyžádání onkologa.

Cílená léčba anti-Her2 u karcinomu prsu; k indikaci anti-HER2 léčby je vyžadováno vyšetření v jedné z referenčních laboratoří*

Nepodkročitelné minimum:

Vyšetření HER-2/neu se provádí automaticky u všech nově diagnostikovaných invazivních karcinomů metodou IHC/ ISH:

V případě výsledku testování exprese HER2 s výsledkem IHC 0, kdy bylo testování provedeno před rokem 2024, nelze tento výsledek považovat za validní a je vhodné v případě klinické relevance zvážit retestování. V ideálním případě z nového vzorku nádorové tkáně, v případě, že biopsii nelze provést, pak ze vzorku archivního.

Vzhledem k nádorové heterogenitě na úrovni nízkých expresí HER2 a možnému vývoji exprese HER2 v průběhu onemocnění je vhodné i u pacientek testovaných v referenční laboratoři po 1. 1. 2024 s negativním výsledkem HER2 exprese (IHC 0) zvážit nové testování HER2 v průběhu onemocnění.

HER2 core cut

Všechny případy se k vyšetření zasílají do referenční laboratoře pro prediktivní diagnostiku (RL).

Vyšetřují pouze Referenční laboratoře vždy IHC certifikovaným kitem, další postup závisí na výsledku tohoto vyšetření:

a) případy 3+ jsou považovány za pozitivní a dále se ISH netestují,

b) případy 2+ jsou považovány za nejednoznačné, a proto se automaticky vždy došetří ISH

c) případy negativní (0 a 1+) se zvýšenou pravděpodobností diskordantního fenotypu dle histologického nálezu (jiné než tubulární, lobulární, mucinózní nebo papilární) se došetří ISH:

c1) nádory se ztrátou exprese jednoho z receptorů (ER nebo PR) na základě indikace onkologa.

c2) nádory se ztrátou exprese obou receptorů (ER a PR) – tj. triple negativní – automaticky.

HER2 resekáty

Pokud je výsledek z core cut znám a je „definitivně pozitivní“ (tj. 3+ nebo ISH+), vyšetření se neopakuje.

Pokud je výsledek z core cut znám a je negativní/nejednoznačný, vyšetření se opakuje z resekátu. Pokud výsledek z core cut znám není, vyšetření je provedeno na žádost onkologa. Jiné metody pro stanovení HER2 (např. RT-PCR) nejsou indikovány. Výsledek vyšetření HER2 má vždy v závěru obsahovat explicitní vyjádření, zda nádor splňuje či nesplňuje současná kritéria HER2 pozitivity.

Cílená léčba anti-EGFR u nemalobuněčného plicního karcinomu – je vyžadováno vyšetření v jedné z referenčních laboratoří*

Nepodkročitelné minimum:

• Provádí se vyšetření mutací v exonech 18-21 genu EGFR v době stanovení diagnózy (tedy z malých vzorků i z resekátů) automaticky v RL u definovaných morfologických subtypů (adenokarcinom, NSCLC spíše adenokarcinom, NSCLC NOS) v momentě stanovení dg.

• EGFR v ostatních histologických typech je testováno na vyžádání onkologem.

• Vyšetření cirkulující nádorové DNA (ctDNA, tzv. “liquid biopsy“ nebo „tekutá biopsie“), detekce mutací EGFR v ctDNA jako prediktoru TKI u ca plic) - vyšetření z krve indikováno u NSCLC ve dvou základních situacích:

1) v případě nemožnosti vyšetření z bioptického materiálu u NSCLC při prvotním stanovení diagnózy,

2) u nemocných s recidivou/progresí nádoru při podezření na změnu mutačního stavu nádoru, která by mohla mít léčebné dopady. Zde závisí na rozhodnutí ošetřujícího onkologa, zda jako metodu první volby provede novou biopsii nádoru nebo odběr krve pro vyšetření ctDNA (v případě, že odběr představuje vysoké riziko komplikací pro pacienta, a je proto druhou volbou).

• V obou případech (1) i (2) se vyšetření ctDNA provádí ve stejné síti RL jako mutace ve tkáni.

Poznámky:

a) prokázaná mutace v plazmě má stejnou prediktivní váhu pro indikaci léčby TKI, jako průkaz mutace ve tkáni.

b) negativní výsledek v plazmě nevylučuje přítomnost mutace v nádoru. V případě, že lze provést intervenci a odebrat tkáň, by tedy vždy mělo být preferováno vyšetření ze tkáně, případně by toto vyšetření mělo u negativního výsledku ctDNA následovat.

Cílená léčba inhibitory ALK resp. ROS1 kinázy u nemalobuněčného plicního karcinomu –
je vyžadováno vyšetření v jedné z referenčních laboratoří*

Nepodkročitelné minimum:

• ALK

Standardní IHC v RL u definovaných morfologických subtypů (adenokarcinom a další definované subtypy) automaticky v momentě stanovení dg: případy 3+ jsou pozitivní, dále se neověřují FISH. Případy 0 jsou negativní, dále se neověřují FISH.

Případy 1 + a 2+ jsou nejisté (cca 5 % všech testovaných), dále se ověřují FISH či molekulární metodou (RT-PCR, NGS), pokud je vyžádáno onkologem. V jiných histologických typech je testování možné na vyžádání onkologem.

• ROS1

Standardní IHC v RL u definovaných morfologických subtypů (adenokarcinom a spol.) automaticky v momentě stanovení dg. Případy s jakoukoli pozitivitou 1+, 2+, 3+ se dále ověřují FISH či molekulární metodou (RT-PCR, NGS). Jen FISH či molekulárně potvrzené pozitivní případy jsou považovány za definitivně pozitivní. V jiných histologických typech je testování možné na vyžádání onkologem.

Pozn.: pokud je přestavba genu ALK nebo ROS1 diagnostikována v rámci komplexního molekulárního vyšetření metodou NGS, je tento výsledek pro účely léčby relevantní. Metoda NGS ale nemůže být indikována pouze pro konfirmaci IHC vyšetření, tam je nutné použít FISH nebo PCR, v případě prediktivního NGS je nutné řídit se indikačními kritérii tohoto vyšetření.

Cílená léčba u kolorektálního karcinomu – je vyžadováno vyšetření v jedné z referenčních laboratoří*

Nepodkročitelné minimum:

• aktivační mutace genů rodiny RAS (KRAS a NRAS) v exonech 2, 3 a 4 – pacienti nemají odpověď na inhibitory EGFR. Testování se provádí na vyžádání onkologa. Výsledek vyšetření RAS má vždy v závěru obsahovat explicitní vyjádření, zda v nádoru byla či nebyla prokázána mutace genu KRAS v kodonech 12, 13, 59, 61, 117, 146 a genu NRAS v kodonech 12,13, 59, 61, 117, 146 a zda tak nádor je či není RAS wild type ve smyslu aktuálně platných indikačních kritérií anti-EGFR cílené léčby.

• aktivační mutace genu BRAF u nádorů s RAS wt – pacienti mají obecně horší prognózu a vyšetření má i prediktivní význam jak s ohledem na volbu chemoterapie, tak k indikaci BRAF inhibitorů. Vyšetření se provádí na žádost onkologa u všech případů, u kterých je indikováno vyšetření genů KRAS a NRAS.

• vyšetření mikrosatelitní instability (MSI) analýzou DNA nebo poruchy systému „mismatch repair (MMR)“ proteinů pro účely imunoterapie. Vyšetření se provádí na žádost onkologa u všech případů, kde je indikováno vyšetření genů KRAS, NRAS a BRAF, nebo samostatně. Vyšetření provádí pouze RL.

Nezbytnou podmínkou je u nádorů s prokázanou mikrosatelitovou instabilitou dořešení navazujících vyšetření k vyloučení nebo potvrzení Lynchova syndromu. Potvrzení diagnózy Lynchova syndromu provádí pracoviště genetiky.

• Doporučuje se, vzhledem ke komplexnosti plánování strategie léčby indikovat všechna uvedená vyšetření ze vzorku kolorektálního karcinomu vždy současně.

Lze použít vyšetření cirkulující nádorové DNA (ctDNA), tzv. liquid biopsy (tekutá biopsie), pro detekci mutací KRAS, NRAS a BRAF za obdobných podmínek, jako v případě EGFR u plic – tj. při nemožnosti testování ze tkáně při prvotním stanovení diagnózy nebo u progrese nádoru s podezřením na změnu mutačního stavu s možným terapeutickým dopadem. Závisí na rozhodnutí onkologa, zda jako metodu první volby provede novou biopsii nádoru nebo odběr krve pro vyšetření ctDNA (v případě, že odběr představuje vysoké riziko komplikací pro pacienta a je proto druhou volbou).

V obou případech se tekuté biopsie testují ve stejné síti RL jako mutace ve tkáni.

Poznámky:

a) prokázaná mutace v plazmě má stejnou prediktivní váhu pro indikaci léčby jako průkaz mutace ve tkáni.

b) negativní výsledek v plazmě nevylučuje přítomnost mutace v nádoru. V případě, že lze provést intervenci a odebrat tkáň, by tedy vždy mělo být preferováno vyšetření ze tkáně, případně by toto vyšetření mělo u negativního výsledku vyšetření ctDNA následovat.

Biologická léčba maligního melanomu BRAF inhibitory – je vyžadováno vyšetření v jedné z referenčních laboratoří

Nepodkročitelné minimum:

• vyšetření mutace BRAF V600 se provádí na vyžádání onkologem v referenční laboratoři.

Lze použít vyšetření ctDNA, tzv. liquid biopsy (tekutá biopsie), pro detekce mutací BRAF za obdobných podmínek, jako v případě EGFR u plic – tj. při nemožnosti testování ze tkáně při prvotním stanovení diagnózy nebo u progrese nádoru s podezřením na změnu mutačního stavu s možným terapeutickým dopadem. Závisí na rozhodnutí onkologa, zda jako metodu první volby provede novou biopsii nádoru nebo odběr krve pro vyšetření ctDNA (v případě, že odběr představuje vysoké riziko komplikací pro pacienta a je proto druhou volbou).

V obou případech se tekuté biopsie testují ve stejné síti RL jako mutace ve tkáni.

Poznámky:

a) prokázaná mutace v plazmě má stejnou prediktivní váhu pro indikaci léčby jako průkaz mutace ve tkáni.

b) negativní výsledek v plazmě nevylučuje přítomnost mutace v nádoru. V případě, že lze provést intervenci a odebrat tkáň, by tedy vždy mělo být preferováno vyšetření ze tkáně, případně by toto vyšetření mělo u negativního výsledku vyšetření ctDNA následovat.

Biologická léčba gastrointestinálního stromálního tumoru (GIST)

Doporučená vyšetření:

• vyšetření mutací genů C-KIT a PDGFRA

Cílená léčba anti-HER-2 u karcinomu žaludku – je vyžadováno vyšetření v jedné z referenčních laboratoří*

Nepodkročitelné minimum:

• vyšetření HER-2/neu se provádí na vyžádání onkologem pouze v referenční laboratoři certifikovaným kitem. IHC výsledek 3+ a 2+ musí být vždy automaticky konfirmován in situ hybridizační metodou (ISH).

Cílená léčba anti-HER-2 u jiných solidních nádorů než je karcinom prsu nebo žaludku –
je vyžadováno vyšetření v jedné z referenčních laboratoří*

• vyšetření HER-2/neu se provádí na vyžádání onkologem pouze v referenční laboratoři certifikovaným kitem. IHC výsledek 3+ je považován za pozitivní; IHC výsledek 2+ musí být vždy automaticky konfirmován in situ hybridizační metodou (ISH).

Cílená léčba anti- PD-1 nebo PD-L1 napříč diagnózami – je vyžadováno vyšetření v jedné z referenčních laboratoří*

Testování PD-L1 NSCLC

Automaticky v RL u všech typů NSCLC imunohistochemický průkaz exprese PD-L1 v době diagnózy (tedy z malých vzorků i z resekátů). V rebiopsii: na vyžádání onkologem, v RL.

Testování PD-L1 u ostatních diagnóz

Indikace onkologem za předpokladu existence dostupné léčby, v případě existence více než jednoho typu léčby s odlišnými požadavky na metodiku testování je onkolog povinen uvést v žádance zvažovaný léčivý přípravek či požadovaný typ testu.

• Testování bude provedeno v RL protilátkou /diagnostickým kitem/, schválenou a klinicky validovanou pro danou indikaci (typ a lokalizace nádoru + linie léčby + léčivý přípravek).

• Výsledek musí být reportován podle aktuálně platných pravidel (viz. webové stránky SČP ČLS JEP http://patologie.info/standardy s použitím skórovacích systémů (TPS, CPS nebo IC) a aktuálně platných hodnot pozitivity příslušných pro danou diagnózu.

Testování poruchy systému MMR proteinů u dalších solidních nádorů pro účely imunoterapie

• Pouze na vyžádání onkologem, provádí pouze v RL. U nádorů s prokázanou mikrosatelitovou instabilitou je u nádorů, kde je to relevantní (např. kolorektální karcinom, karcinom endometria atd.), nutné dořešení navazujících vyšetření k vyloučení nebo potvrzení Lynchova syndromu. Doplnění dalších vyšetření k potvrzení či vyloučení diagnózy Lynchova syndromu provádí pracoviště lékařské genetiky.

Testování somatických mutací BRCA ve tkáních karcinomu ovaria – je vyžadováno vyšetření v jedné z referenčních laboratoří*

Nepodkročitelné minimum:

Vyšetření somatické BRCA1 a BRCA2 mutace pomoci NGS – prediktor pro PARP inhibitory – provádí se v RL na vyžádání onkologem u pacientek bez prokázané zárodečné mutace nebo pokud nebyla testována. V případě pozitivního i negativního výsledku somatického testování je nutné vyšetření klinickým genetikem a testování zárodečných variant genu BRCA1 a BRCA2.

Cílená léčba solidních nádorů, u kterých je léčba podmíněna průkazem mutace v konkrétním genu (skupině genů) a jejichž samostatné prediktivní testování není hrazeno z prostředků veřejného zdravotního pojištění (například PI3KCA dráha, přestavby NTRK, mutace a přestavby c-met apod.) – je vyžadováno vyšetření v jedné z referenčních laboratoří*

Vyšetření se provádí pouze jako součást komplexního molekulárního testování (NGS panel) výhradně na základě indikace multidisciplinárním týmem KOC pouze v referenční laboratoři.

Komplexní prediktivní testování nádorů metodou NGS

Vyšetření je prováděno výhradně na základě indikce multidisciplinárního indikačního semináře KOC. Vyšetření nenahrazuje stávající algoritmy prediktivního testování a nejedná se o vyšetření určené pro plošné vyšetřování všech nádorů. Frekvenční omezení je 1/rok, v indikovaných případech lze žádat výjimku u revizního lékaře pojišťovny. Detaily k indikačním omezením na https://media.vzpstatic.cz/media/Default/dokumenty/informace-pro-poskytovatele-hrazenych-sluzeb-o-vykonech-vzp-87801-87808.pdf

Vyšetření je určeno pro:

• Dg C50 zhoubný novotvar prsu a Dg C34 zhoubný novotvar průdušky, průdušnice a plic, a to buď v rámci primodiagnózy, v průběhu onemocnění, nebo u metastazujícího onemocnění v případech, kdy mohou mít výsledky vyšetření potenciální klinický benefit.

• Dg. C18 zhoubný novotvar tlustého střeva, C19 zhoubný novotvar rektosigmoideálního spojení a C20 zhoubný novotvar konečníku, u nádorů neznámého primárního zdroje a dále u solidních nádorů (mimo karcinomy prsu, plic a kolorekta), a to u pacientů s vyčerpanými standardními možnostmi léčby a u pacientů, u kterých dle klinické úvahy výsledky testování mohou být relevantní i v průběhu léčby.

Testuje se současně na úrovni DNA i RNA. Minimální (nepodkročitelný) panel testovaných genů pro příslušné diagnózy je dostupný: https://www.vzp.cz/poskytovatele/informace-pro-praxi/seznamy-center-a-szz/referencni-laboratore-pro-provadeni-vykonu-prediktivni-diagnostiky

Obecné poznámky:

Prediktivní vyšetření nádorů jsou v současné době realizována na základě dohody mezi ČOS, SČP a VZP. Jedná se o oblast velmi dynamickou a algoritmy testování i spektrum vyšetřovaných markerů se průběžně mění dle dostupnosti léčby. Vyšetření jsou prováděna v některé z RL majících oprávnění příslušné vyšetření provádět, a to validovanou a externím hodnocením kvality periodicky ověřenou metodou. Pro stanovení prediktivních markerů se využívají imunohistochemické metody a metody molekulární biologie – masivně paralelní sekvenování (NGS), metody reverzní hybridizace na stripech, PCR v různých modifikacích, in situ hybridizace (FISH, CISH a SISH), Sangerovo sekvenování a další. Volba metody je na každé laboratoři a může se mezi laboratořemi lišit.

*Seznam referenčních laboratoří je dostupný na stránkách plátců zdravotní péče.

38. Radiologické onko-intervenční metody

Intervenční radiologie (IR) je rychle se rozvíjející obor medicíny. Zahrnuje široké spektrum minimálně invazivních zákroků přesně naváděných zobrazovací metodou, jako je skiaskopie, ultrazvuk, počítačová tomografie (CT), magnetická rezonance (MR), případně pokročilejší technologie (hybridní metody, fúze, stereotaxe, robotické zákroky,…). Jedná se o samostatný nástavbový obor vycházející z oboru diagnostická radiologie. Díky perkutánnímu přístupu, minimálním rozměrům instrumentária, rychlosti, efektivitě a malé bolestivosti mají IR zákroky méně komplikací, kratší rekonvalescenci a pro pacienty představují výrazný pokrok a benefit. Mnohé z procedur lze provádět ambulantně a znamenají tak i nemalý ekonomický přínos.

Intervenční radiologické metody se dělí na vaskulární a nevaskulární, soubor intervencí zaměřených na onkologické pacienty označujeme jako intervenční onkologie. Vaskulární intervence jsou léčebné miniinvazivní postupy, které se provádějí cestou cévního systému. Nevaskulární výkony se provádějí mimo cévní systém. Onkologické intervence jsou nejrychleji rozvíjející se oblastí intervenční radiologie a zahrnují metody kurativní i paliativní.

Intervenční pracoviště musí mít adekvátně zajištěno i řešení případných komplikací prováděných zákroků.

Protože problematika intervenční onkologie je komplexní, s přesahem do diagnostické radiologie, onkologické chirurgie, radioterapie a klinické onkologie, u náročnějších případů by měl postup vždy podléhat rozhodnutí mezioborové indikační komise v dané instituci.1

Vaskulární intervence u onkologických pacientů

Embolizace

Intervenční radiolog zavede katetr do cílové tepny a tu vyplní pěnou, embolizačními spirálkami nebo embolizačními částicemi a tím danou tepnu uzavře a vyřadí z oběhu. Prostá embolizace se provádí jako prevence profuzního krvácení před operací, ošetření krvácení, zkratů či tepenných aneuryzmat, embolizace portální žíly před rozsáhlými resekcemi jater, embolizace při hyperplazii prostaty, děložních myomů apod. Je třeba mít na paměti, že ischemizace nádoru sníží jeho radiosenzitivitu a je-li tedy embolizace součástí kombinovaného postupu, pak by měla předcházet operaci nebo ablaci (viz níže), ale následovat po radioterapii. V indikovaných případech radiolog zavádí katetr co nejcíleněji do tepny živící nádor jako úvodní krok k lokoregionální chemoterapii.2

Chemoembolizace

Na embolizační částice se naváže chemoterapeutikum. Po zavedení katetru přesně do tepny, která zásobuje nádorové ložisko, vyplní embolizační částice celý tumor, který tak absorbuje vysoce koncentrovanou léčivou látku, přičemž jsou omezeny celkové příznaky z toxicity léčiva spojené s obvyklým nitrožilním podáváním. Dnes je tato metoda první volbou například u hepatocelulárního karcinomu jater, je metodou volby u cholangiokarcinomu a metastáz.3

Radioembolizace

Technika je stejná, ale při terapii nádorů, které jsou více radiosenzitivní, se na částice naváže příslušný radionuklid.4

Zavádění stentů a stengraftů

Stenty i stengrafty se používají na ošetření cévních stenoz, překrytí aneurysmat, cévních zkratů, místa krvácení, fistul atd.5

Trombolýza

Cílené intravaskulární rozpouštění trombotických uzávěrů cév. Do trombu se zavede katetr a trombus se za kontroly rozpouští pomalou infuzí trombolytika (zpravidla rekombinantní tkáňový plazminogen aktivátor, rTPA). Používá se u periferních tepen, při terapii mozkových a srdečních infarktů nebo plicní embolie.5

Zavádění dlouhodobých žilních vstupů

Při opakovaných punkcích žil pro diagnostické nebo terapeutické účely dochází časně k jejich degradaci a uzávěrům. S výhodou se proto používají dlouhodobé žilní vstupy. Obvykle ve spolupráci s kolegy z chirurgie a anesteziologie spolupracuje intervenční radiolog při zavádění PICCů (percutaneously inserted central catheters), portů, PICC portů, případně ultrazvukově navigovaných zavedení centrálních katetrů přes v. jugularis a v. subclavia.

Žilní stenty a filtry

U rozsáhlých tromboz žil dolních končetin a pánve, po rozsáhlých pánevních operacích, traumatech, tumorech, komplikovaných porodech apod. hrozí embolizace nebo nárůst trombů do systémového řečiště přes v. cava inferior. Jako prevence se zavádějí kovové filtry do v. cava inf., které by měly tromby zachytit. V intervalu po asi 1–3 měsících se vyměňují až do vyřešení základního problému. V indikovaných případech lze zvážit i déledobější zavedení filtru. U syndromu horní duté žíly je možno zavést žilní stenty.6,7

TIPS

U pacientů s hypertenzí v portálním řečišti se otvírají sekundární zkraty, které pacienta ohrožují krvácením, nejčastěji z jícnových varixů. Přetlak ve v. portae se řeší zavedením spojky do jater ve formě stengraftu mezi portální a jaterní žilou, čímž se tlakové gradienty vyrovnají. Celý zákrok se provádí z přístupu cestou v. jugulari.8

Extrakce cizích těles z cévního řečiště

Nejčastěji se jedná o fragmenty katetrů a vodičů. Vstup a vhodné instrumentárium záleží na rozhodnutí intervencionisty.

Nevaskulární intervence u onkologických pacientů

Diagnostické

Tenkojehlová aspirace

Pod ultrazvukovou nebo CT navigací se provede punkce ložiska, aspirace obsahu, fixace vzorku. Analýzu vzorku provádí lékař – cytolog. Výhodou je minimální invazivita, nevýhodou malý objem tkáně a náročnost hodnocení cytologem.

Biopsie

Nejčastější intervence na radiologickém pracovišti s onkologickým provozem. Pod navigací jakoukoliv vhodnou zobrazovací metodou cílený odběr vzorků z ložiska bioptickou jehlou, kterých je mnoho druhů. Vzorek musí být dostatečně kvalitní a reprezentativní, aby patologovi umožnil spolehlivé hodnocení. Lze si pomoci bioptickými děly, vakuum-asistovanou biopsií, u kostních lézí trepanobioptickým instrumentáriem apod. Intervenční pracoviště by mělo být schopno řešit i komplikace spojené se zákroky – krvácení, pneumothorax, infekce atd.9

Zavádění klipů a značek

Některá nádorová ložiska mohou být malá a makroskopicky špatně dohledatelná, případně se očekává jejich zmenšení po adjuvantní a neoadjuvantní terapii. Proto se před chirurgickým zákrokem nebo radioterapií zavádějí různé značky, klipy, zrna, drátky apod., které označují lokalitu původního nádoru pro další terapeutické kroky a sledování pacient.

Terapeutické

Perkutánní drenáž kolekcí tekutiny

Kolekce tekutiny – fluidothorax, fluidoperikard, ascites, abscesy, lymfocysty, dilatace žlučových a močových cest apod. tvoří u onkologických pacientů velmi časté komplikace. U rozsáhlých nálezů lze provést paracentézu i bez navigace na- slepo s minimálními riziky a běžně se tak děje na onkologických ambulancích. U komplikovanějších, septovaných kolekcí, podezření na absces apod. může intervenční radiolog pod navigací (obvykle ultrazvuku nebo CT) provést aspiraci, para- centézu nebo zavést dren bezpečně tak, aby nepoškodil kritické okolní orgány. Použít lze trokarovou nebo Seldingerovu techniku zavedení drenu dle zvážení intervencionisty.10

Řešení benigních striktur GIT

Benigní stenozy, zpravidla po radioterapii nebo jako komplikace v anastomózách lze řešit opakovanými balonkovými dilatacemi stenoz, případně zavedením biodegradabilních stentů. To jsou speciální druhy stentů, které se za cca 3 měsíce desintegrují a vstřebají.

CAVE! Do benigních stenoz se nesmí implantovat kovové stenty!11

Řešení maligních stenóz GIT

Maligní stenozy jícnu, duodena a rekta u jinak inoperabilních pacientů je možné řešit zaváděním kovových stentů, resp. stentgraftů, které pacientům zajistí volnou pasáž a eliminují nutnost paliativní gastrostomie nebo kolostomie.11

Řešení obstrukcí žlučových cest

U distálních obstrukcí (nádory pankreatu, duodena, zaklíněné konkrementy,…) se drenáž zpravidla provádí endoskopickou cestou zavedením krátkých plastových stentů (standardně na gastroenterologických nebo chirurgických odděleních). Vyšší nebo hilové obstrukce jsou pro ERCP přístup už obtížně řešitelné a potom intervenční radiolog zavádí transhepatálně biliární dreny pod skiaskopickou kontrolou. Jakmile je cesta zajištěna, lze provést transbiliární klíšťkovou biopsii, zavést stenty, kryty pro zářiče na brachyterapii, dilatovat stenozy, extrahovat konkrementy, řešit komplikace atd. U maligních stenoz žlučových cest je vhodné v indikovaných případech doplnit transluminální brachyterapii, která významně prodlužuje průchodnost postižených žlučových cest.12

Při obstrukci d. cysticus s hydropsem žlučníku, není-li pacient kandidátem na operační řešení, lze jako alternativu provést perkutánní drenáž žlučníku pod sonografickou nebo skiaskopickou kontrolou (cholecystostomie).

Perkutánní nefrostomie

Provádí se při hydronefroze jako prevence selhání ledviny a urogenní sepse zavedením nefrostomického drenu pod ultrazvukou a/ nebo skiaskopickou navigací. U jinak neřešitelných stavů může být nefrostomie permanentní s periodickými výměnami drenů po 3 měsících. Stejně jako u žlučových cest, jakmile je zajištěna cesta, lze navázat biopsií uroteliálních tumorů, dilatací stenozy ureteru, stentáží atd.13

Perkutánní ablace tumorů

Ablací rozumíme perkutánní nebo peroperační likvidaci nádorových ložisek přímo v těle pacienta, aniž by byl vlastní nádor z těla odstraněn. O použití nejvhodnějšího postupu v konkrétním případě by měla vždy rozhodnout mezioborová indikační komise, jejíž nedílnou součástí by měl intervenční radiolog být, s cílem maximální efektivity při co možná nejmenším zatížení pacienta s ohledem na jeho kvalitu života.14, 15, 16

Nekrózu nádorové tkáně je možno dosáhnout několika způsoby:

Chemická ablace

Koncentrovaný etanol nebo fenol způsobí denaturaci bílkovin a tím pádem nekrózu cílové tkáně. Dnes se používá již relativně méně u přímé nádorové ablace, protože cesta, kudy se lytikum bude šířit, záleží na homogenitě tkáně a nedá se předem spolehlivě odhadnout. Chemická lýza se dosud uplatňuje u koagulací nervových ganglií, nervů (neurolýza, viz níže), cyst a některých cystických tumorů nebo při ošetření hernií meziobratlových disků.

Kryoablace

Využívá toho, že led má větší objem, než voda, a jakmile se kolem hrotu aplikační jehly vytvoří ledová koule po prudkém rozepnutí hélia, led roztrhá biomembrány v cílové tkáni. Kromě toho způsobí ischemizaci nádoru. Protože zmrazí i nervová zakončení, kryoablace bývá pacienty velmi dobře snášena, výhodou je i slušná viditelnost ledové koule na MR i CT. Nevýhodou je trvání výkonu, manipulace se vzácnými plyny a často nutnost zavedení vícerých jehel, které zákrok prodražují. Obvykle kryoablaci používáme u menších lézí v blízkosti citlivých struktur, např. v páteři, v blízkosti hrudní a břišní stěny, u nervů, centrálních tumorů ledvin apod.

Radiofrekvenční ablace, RFA

Působením střídavého proudu v elektromagnetickém poli kolem hrotu aplikační jehly dojde k prohřátí cílové tkáně a k její termické nekróze. Výhodou je rychlost, relativně dostupná cena v porovnání s ostatními ablačními metodami, nevýhodou je horší odhadnutelnost hranic spolehlivé ablační zóny, která je ovlivněná mírou prokrvení, přítomností cév nebo elektrickou konduktivitou tkáně.

Mikrovlnná ablace, MWA

Používá kratší vlnové délky, než RFA, v důsledku také působí termickou nekrózu. Je méně ovlivněná perfúzí a konduktivitou tkáně a nekrózu způsobí rychleji ve větším rozsahu. Nevýhodou je plynulý přechod mezi nekrotickou, poškozenou a přeživší tkání s hůře odhadnutelným výsledkem ablace, nicméně MWA je dnes asi nejdynamičtěji se rozvíjející ablační metodou na rychlém vzestupu.

Laserová ablace, LITT (laser-induced thermal therapy)

Protože termická nekróza je v poměrně malém okrsku, dnes se používá na malé, přesně cílené léze, jako je ablace osteoidního osteomu, neurolýzy nebo hernie meziobratlových disků.

Ireverzibilní elektroporace, IRE

Působením vysokofrekvenční energie dochází k mnohočetné perforaci biomembrán, které ztrácejí svoji funkci a tím dojde k apoptóze buněk v cílové zóně. Do značné míry je indikační překryv s RFA a MWA při vyšších nákladech na instrumentárium, v ČR se proto IRE používá méně, zejména na léze v blízkosti cév nebo nádory pankreatu a plic.

V některých centrech je perkutánní řešení malých nádorů pod 3 cm metodou první volby. Ablační zóny lze rozšířit zavedením vícerých jehel, případně dalšími technikami. Riziko poškození okolních orgánů je možné omezit aplikací elektricky nevodivých roztoků, plynu apod.

High-intensitu focused ultrasound, HIFU

Cílené ultrazvukové pulzy o vysoké energii, které vedou k destrukci cílové tkáně, se aplikují speciální sondou, zpravidla pod ultrazvukovou nebo MR navigací. Požívají se k cílené ablaci metastáz, nádorů pankreatu, uteru, prostaty či v plastické medicíně.

Intervence na skeletu

Metastázy do skeletu jsou u onkologických pacientů běžné. Tam, kde jsou doprovázeny bolestí, je obvykle první metodou volby radioterapie nebo stereotaktické ozáření. Pokud však hrozí další rozšíření osteolýzy a následné mechanické nebo neurologické komplikace, případně už k nim došlo (tzv. skeletal-related events, SRE), tam je nutné skelet stabilizovat. Na IR se tak může dít perkutánním zavedením jehly do postiženého místa a injektáží polymetylmetakrylátu (tzv. cement), který prostoupí okolí osteolýzy, ztvrdne a segment stabilizuje. Vytvrzený cement je tvrdý, ale křehký, proto je vhodný do osového skeletu, jako jsou obratle nebo pánev, nevhodný je na ošetření lézí dlouhých kostí. Obecně se zákrok jmenuje cementoplastika (při ošetření obratlů vertebroplastika, křížové kosti sakroplastika, v pánvi cementoplastika pánve).

Nově se zavádí instrumentárium pro perkutánní osteosyntézy, které je možné kombinovat s cementoplastikou. Cementoplastiku je možné kombinovat s analgetickými blokádami, perkutánní ablací, embolizací či radioterapeutickými postupy.17, 18

Perkutánní ablace pod CT navigací je motodou první volby u malých tumorů typu osteoidní osteom nebo osteoblastom.

Terapie bolesti

Většinou ve spolupráci s algeziologem a paliatrem lze využít potenciálu IR k přesně cíleným aplikacím léčiv a analgetik, neurolýzám nocicepčních vegetativních ganglií (ggl. stellatum, coeliacum, hypogastricum sup. et inf., impar), implantaci katetrů pro kontinuální aplikaci analgetik atd.19

Přehled indikací pro vybrané typy nádorových onemocnění

Postavení radiologických intervenčních metod v léčbě hepatocelulárního karcinomu (HCC)

Termální ablace (radiofrekvenční ablace – RFA nebo mikrovlnná ablace – MWA) je standardem péče o pacienty s BCLC 0 a A, kteří nejsou vhodnými kandidáty pro chirurgickou resekci. Termální ablace u nádorů velikosti 2–3 cm je alternativou resekce v závislosti na lokalizaci tumoru, jaterní funkci a celkovém stavu pacienta. U tumorů do 2 cm jsou výsledky přežití pacientů po RFA srovnatelné s chirurgickou resekcí s menším počtem nežádoucích účinků a kratším časem hospitalizace. Limitujícím faktorem přežití je u RFA vyšší míra lokální rekurence, u chirurgické resekce je naopak vyšším rizikem progrese cirhózy i u předoperačně dobře kompenzovaných pacientů s Child-Pugh A. Z těchto důvodů je v některých případech časného HCC (BCLC 0) ablace akceptována jako metoda první volby místo chirurgické resekce. Míra lokální rekurence po RFA se výrazně zvyšuje s rostoucí velikostí HCC. Transarteriální chemoembolizace je u HCC indikována v intermediálním stadiu B dle BCLC, které je definované jako 2-3 ložiska větší 3 cm nebo vícečetná ložiska u pacientů s Child-Pugh A nebo B a celkovým dobrým stavem (ECOG performance status 0). Dle evropských (EASL) a amerických doporučených postupů TACE nepřináší benefit pro pacienty u dekompenzované jaterní cirhózy (Child-Pugh ≥ B8) a u rozsáhlého tumorózního postižení obou laloků jater. Riziko jaterního selhání po výkonu výrazně zvyšuje trombóza portální žíly v segmentární úrovni, výkon není možné provést také v případech, kdy jsou technické problémy při dosažení intraarteriálního přístupu. Relativní kontraindikací je renální selhání, závažné kardiovaskulární komorbidity a neléčené jícnové varixy. Za významný rizikový faktor tvorby abscesu je považována dilatace žlučových cest, stav po endoskopické papilosfinkterotomii, biliodigestivní anastomoza nebo stav po zavedení stentů do žlučových cest. Očekávaná míra přežití u pacientů s TACE je v současnosti více než 30 měsíců (u pacientů převážně s dobrou jaterní funkcí ve stadiu BLCL-B nebo BCLC-A nevhodných pro kurativní výkon). U pacientů se zhoršenou jaterní funkcí (Child-Pugh B) je obvykle přežití menší než 20 měsíců.

Výrazný pokrok v úspěšnosti a kompletní ablaci je přichod nových navigačních přístrojů a softwaru umožnující on-line monitoring kompletnosti ablace.

Postavení radiologických intervenčních metod v léčbě cholangiocelulárního karcinomu (CCA)

Termální a nontermální ablace lze využít u malých solitárních ložisek intrahepatického CCA o velikosti < 3 cm, ať už recidivujících nebo primárních. Ablace jsou vhodnou alternativou k chirurgické resekci, zejména u pacientů s vysokým rizikem chirurgického výkonu nebo komplikací jiné léčby. Mezi možnosti ablace patří kryoablace, RFA, MWA a ireverzibilní elektroporace (zejména v blízkosti cévních struktur). Intraarteriální terapie (chemoembolizace a radioembolizace) jsou indikovány u pacientů s omezeným extrahepatálním onemocněním (hilové lymfatické uzliny ≤ 3 cm, minimální rozsah plicních metastáz) v kombinaci se systémovou léčbou.

Postavení radiologických intervenčních metod v léčbě jaterních metastáz

Termální ablace je indikována u vybraných pacientů s oligometastatickým postižením malé velikosti (obvykle do 3 cm) jater a plic, které lze bezpečně ablovat s bezpečnostním lemem. Jedná se o pacienty, kteří nejsou chirurgickými kandidáty nebo resekční výkon odmítají. K termálním ablacím jsou indikováni i pacienti s rekurencí po chirurgických výkonech, v případě lokalizace metastázy v blízkosti velkých cév nebo centrálních žlučovodů je vhodné zvážit non-termální metody (ireverzibilní elektroporaci). Intraarteriální metody – chemoembolizaci a radioembolizace lze zvážit u vybraných pacientů s onemocněním rezistentním/refrakterním na chemoterapii.

Vyšší účinnost prokazují kombinace metod- ablace + embolizace, ablace + radioterapie, ablace + imunologická léčba. Recentní velká studie (COLLISION trial) prokázala srovnatelnou účinnost perkutánní ablace s chirurgickou resekcí při menší mortalitě, morbiditě a kratší hospitalizaci.

Postavení radiologických intervenčních metod v léčbě primárních nádorů plic

Termální a non-termální ablace lze zvážit u pacientů, kteří jsou považováni za vysoce rizikový pro chirurgickou resekci (hrozící plicní nebo kardiální dekompenzace) nebo resekci odmítají. V rámci ablačních metod lze obecně řešit primární plicní nádory < 3 cm (NSCLC ve stadiu IA, rekurence po chir. výkonu), u větších lézí stoupá riziko pro lokální recidivu a komplikace.

Postavení radiologických intervenčních metod v léčbě plicních metastáz

Perkutánní ablace je možná jako kurativní metoda u oligometastatického postižení, pacientů s radiorezistentními nádory (typicky RCC, štítná žláza) nebo u lokálních recidiv po radioterapii či resekci. Destruktivní účinnost jednotlivých ablačních metod je srovnatelná, kryoablace má nejlepší profil stran účinnosti, reakcím po léčbě a minimální zhoršení ventilačních fukcí po léčbě.

Postavení radiologických intervenčních metod v léčbě renálního karcinomu (RCC)

Termální ablace (RFA, MWA a kryoablace) jsou obecně vhodná u ložisek do 4cm (stadium cT1a). Míra komplikací i recidiv nepřevyšuje výsledky u parciálních nefrektomií, a také je v průměru kratší doba hospitalizace nutná po výkonu dle nejnovějších doporučených postupů. Zejména pak kryoablace vykazuje nejvyšší DFS a zároveň je u kryoablace popsáno nejnižší riziko komplikací (zejména u tumorů lokalizovaných v blízkosti dutého systému). Termální ablace je vhodná zejména u pacientů, u nichž je chirurgický zákrok rizikový, v tomto případě lze termální ablace provádět i v lokální anestezii či v analgosedaci.

Závěr

Intervenční radiologie je dnes již nepostradatelnou součástí péče o onkologické pacienty, spektrum možností se s vyvíjející se technikou a možnostmi neustále rozšiřuje a umožňuje řešit situace před několika málo dekádami nepředstavitelné. S neustále se zlepšujícími výsledky onkologické léčby statisticky narůstá počet pacientů se stabilizovaným onemocněním nebo v pomalé progresi, prodlužuje se přežívání a tím pádem roste celkový počet pacientů ve sledování, kteří se dožijí metastatického postižení nebo jiných komplikací. Je potřeba počítat i s benigními komplikacemi onkologické léčby, jako jsou stenozy tubulárních struktur nebo fraktury z insuficeience po radioterapii a onkologické léčbě. Mnohé z těchto stavů lze řešit prostředky IR.

Protože problematika intervenční onkologie je komplexní, s přesahem do diagnostické radiologie, onkologické chirurgie, radioterapie a klinické onkologie, u náročnějších případů by měl postup vždy podléhat rozhodnutí mezioborové indikační komise v dané instituci.

39. Cytoredukční chirurgie a HIPEC
v terapii peritoneální karcinomatózy

Cytoredukční chirurgie (CRS) se v kombinaci s hypertermickou intraperitoneální chemoterapií (HIPEC) uplatňuje v léčbě peritoneální karcinomatózy rozličné nádorové etiologie. Úroveň důkazů o terapeutické účinnosti těchto metod se u jednotlivých malignit peritoneálního povrchu liší, problematikou se zabývá řada probíhajících klinických studií, aktuálně doporučené léčebné postupy celosvětově koordinuje skupina PSOGI (The Peritoneal Surface Oncology Group). Správně indikované procedury CRS a HIPEC mohou u vybraných pacientů vést k výraznému prodloužení celkového přežití a u některých diagnóz i k úplnému vyléčení. Možnosti cytoredukční léčby jsou limitovány rozsahem peritoneální infiltrace a proveditelností kompletního makroskopického odstranění peritoneálních depozit. CRS/HIPEC jsou vhodné pouze pro pacienty bez viscerálních či kostních metastáz a bez závažných komorbidit, kteří jsou schopní podstoupit vícehodinovou operaci v celkové anestezii a intraperitoneální aplikaci chemoterapeutika.

U pseudomyxomu peritonea je CRS/HIPEC jedinou potenciálně kurativní metodou, smysl mají i opakované výkony u recidiv. Systémová léčba v neoadjuvanci indikována není, v adjuvanci může být zvážená v případě high grade pseudomyxomů. U neresekabilního pseudomyxomu peritonea má paliativní systémová léčba odezvu jen minimální.

Obdobně prokázanou terapeutickou efektivitu má CRS/HIPEC v léčbě maligního difuzního epiteliálního mezoteliomu peritonea. U všech pacientů by měla být zvážená indukční/adjuvantní systémová léčba (chemoterapie a imunoterapie) na základě rozsahu postižení peritonea, proliferační aktivitě nádoru, technické možnosti či kompletnosti resekčního výkonu a celkového stavu pacienta.

U kolorektálního karcinomu je případě peritoneálního postižení bez jiné diseminace CRS doporučovaným postupem; přidání HIPEC lze u vybraných pacientů zvážit. Pokud je HIPEC u kolorektálního karcinomu zvažována, používají se režimy založené na mitomycinu C (MMC) podle lokálního protokolu. Vždy kombinace se systémovou léčbou.

U peritoneálních metastáz karcinomu žaludku není přínos CRS/HIPEC jednoznačný. Nejsou dosud k dispozici relevantní důkazy o účinnosti cytoredukce u metachronních peritoneálních metastáz, v individuálních případech je možno přistoupit k CRS/HIPEC u synchronních metastáz peritonea malého rozsahu při současné resekabilitě žaludečního karcinomu a jeho dobré terapeutické odpovědi na 1. linii systémové léčby.

U peritoneálních metastáz karcinomu ovaria stadia FIGO III je cytoredukce obvykle standardním terapeutickým výkonem, HIPEC však dosud jednotnou součástí doporučených postupů není. Efektivita HIPEC je nejlépe zdokumentována u high grade serózního ovariálního karcinomu v rámci konceptu IDS (Interval Debulking Surgery) po neoadjuvantní systémové léčbě při současné proveditelnosti kompletní makroskopické cytoredukce. Účinnost HIPEC po„upfront“ cytoredukci a při relapsu ovariálního karcinomu je předmětem probíhajících multicentrických studií.

Zatímco se CRS/HIPEC provádějí s terapeutickým záměrem, u pacientů s rozsáhlou peritoneální karcinomatózou překra- čující možnosti operability je možné aplikovat paliativní laparoskopickou přetlakovou intraperitoneální chemoterapii PIPAC (Pressurized Intraperitoneal Aerosol Chemotherapy). Tato aplikace se provádí opakovaně miniinvazivně (laparoskopicky) s odstupem cca 6-8 týdnů. Metoda se kombinuje s konvenční chemoterapií. Jde především o paliativní léčbu, nicméně přibližně u 10 % nemocných může dojít k regresi karcinomatozy s možností následné CRS + HIPEC.

Po projednání v multidisciplinárním týmu pracoviště, které provádí HIPEC, může být tento výkon zvažován u dobře informovaného pacienta v rámci individuálního postupu i v jiných klinických situacích.

Metody CRS/HIPEC a PIPAC se provádějí pouze na specializovaných pracovištích, indikace k operaci probíhá cestou multidisciplinárního týmu.

Pracoviště v ČR, kde je zavedena metoda CRS/HIPEC

FN Bulovka, Praha

Všeobecná fakultní nemocnice, Praha

Fakultní Thomayerova nemocnice, Praha

FN Olomouc

Masarykův onkologický ústav, Brno

Pracoviště v ČR, kde je zavedena metoda PIPAC

Všeobecná fakultní nemocnice, Praha

Masarykův onkologický ústav, Brno

Tabulka Chemoterapeutika pro HIPEC – aktuální doporučení PSOGI

Diagnóza

HIPEC – chemoterapeutikum a dávka

Pseudomyxom peritonea

Mitomycin C 35 mg/m2 (90 minut)

Maligní mezoteliom peritonea

CDDP 50 mg/m2 + doxorubicin 15 mg/m2 (90 minut)

Peritoneální metastázy kolorektálního karcinomu

Mitomycin C 35 mg/m2 (90 minut)

Peritoneální metastázy karcinomu žaludku

CDDP 75 mg/m2 + MMC 12,5 mg/m2 (90 minut)

Peritoneální metastázy karcinomu ovaria

CDDP 100 mg/m2 (60 minut)

Literatura:

1. Klos D et al.: Nádory peritoneálního povrchu. Grada, Praha 2023, ISBN 978-80-271-3131-0

2. Bartoška P, Antoš F, Němec L et al.: Maligní nádory peritonea – úvod do problematiky. Klin Onkol 2019; 32(5): 324-328. doi: 10.14735/amko2019324

3. Bartoška P, Antoš F, Vítek P et al: Pseudomyxom peritonea. Klin Onkol 2019; 32(5): 329-332. doi: 10.14735/amko2019329

4. Levý M, Boublíková L, Büchler T et al: Maligní peritoneální mezoteliom a jeho léčba. Klin Onkol 2019; 32(5): 333-337. doi: 10.14735/amko2019333

5. Němec L, Tomášek J, Šefr R: Léčba a profylaxe peritoneálních metastáz kolorektálního karcinomu. Klin Onkol 2019; 32(5): 338-344. doi: 10.14735/ amko2019338

6. Hoskovec D, Krška Z, Dytrych P et al: Možnosti léčby peritoneální karcinomatózy u karcinomu žaludku. Klin Onkol 2019; 32(5): 345-348. doi: 10.14735/ amko2019345

7. Klos D, Riško J, Hanuliak J et al: Peritoneální karcinomatóza ovariálních nádorů – současný pohled na efekt cytoredukční chirurgie a intraperitoneální hypertermické chemoterapie. Klin Onkol 2019; 32(5): 349-352. doi: 10.14735/amko2019349

8. Kusamura S, Bhatt A, Hubner M et al.: The 2022 PSOGI International Consensus on HIPEC Regimens for Peritoneal Malignancies: Methodology. Ann Surg Oncol. 2023 Apr;30(4):2508-2519. doi: 10.1245/s10434-022-12990-3

9. Ma R, Lu D, Xue S et al.: Preoperative systemic chemotherapy does not benefit for appendiceal pseudomyxoma peritonei. ANZ J Surg. 2023 Jan;93(1-2):219-226. doi: 10.1111/ans.18041

10. Sommariva A, Tonello M, Rigotto G et al: Novel Perspectives in Pseudomyxoma Peritonei Treatment. Cancers (Basel). 2021 Dec; 13(23): 5965. doi: 10.3390/ cancers13235965

11. Kepenekian V, Sgarbura O, Marchal F et al.: 2022 PSOGI Consensus on HIPEC Regimens for Peritoneal Malignancies: Diffuse Malignant Peritoneal Mesothe- lioma. Ann Surg Oncol. 2023 Nov;30(12):7803-7813. doi: 10.1245/s10434-023-13973-8

12. Quénet F, Elias D, Roca L et al.: Cytoreductive surgery plus hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus cytoreductive surgery alone for colorec- tal peritoneal metastases (PRODIGE 7): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Feb;22(2):256-266. doi: 10.1016/S1470- 2045(20)30599-4

13. van Driel W, Koole SN, Sikorska K et al.: Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy in Ovarian Cancer. N Engl J Med 2018; 378:230-240. doi: 10.1056/ NEJMoa1708618

14. van Stein RM, Sikorska K, van der Aa MA et al.: Evaluation of external validity of the OVHIPEC-1 trial in a real-world population. Int J Gynaecol Obstet. 2023 May;161(2):640-648. doi: 10.1002/ijgo.14618

15. Hoskovec D, Krška Z, Vočka M, Dytrych P: PIPAC – přehled metody a první použití v České republice. RozhlChir 2020;99:529–533. doi:10.33699/ PIS.2020.99.12.529–533

16. Němec L: Ohlédnutí za 13. kongresem PSOGI – je něco nového v léčbě peritoneálních malignit? Klin Onkol 2023; 36(6): 484-486

40. Vakcinace u dospělých pacientů se solidními nádory
a profylaxe infekcí u nemocných po splenektomii

Vakcinace proti chřipce

I když není známo, zda je u nemocných s nádory vyšší riziko infekce chřipkou, mají pacienti s přítomným nádorovým onemocněním nebo pacienti s nádorem v anamnéze vyšší riziko závažných komplikací chřipky. To často vede k přerušení léčby, co zhoršuje pacientovu prognózu. Pacienti s malignitou hospitalizovaní pro chřipku nebo její přímé komplikace mají přibližně 10krát vyšší mortalitu než pacienti hospitalizovaní pro chřipku bez konkomitantního nádorového onemocnění. Relativní riziko úmrtí ve srovnání s běžnou populací je nejvyšší u onkologických pacientů mladších 65 let. Proto se u pacientů s aktivním nádorovým onemocněním nebo s nádorem v osobní anamnéze (s výjimkou nemelanomových nádorů kůže) doporučuje podání inaktivované tetravalentní vakcíny proti chřipce jednou ročně. Nežádoucí účinky ani zhoršení klinického stavu pacientů s nádory nebylo v souvislosti s vakcinací pozorováno. Jediným neobvyklým následkem vakcinace proti chřipce může být falešná pozitivita nálezu při vyšetření pozitronovou tomografií.

Registrované očkovací látky

V České republice jsou pro sezónu 2025/2026 dostupné třívalentní inaktivované vakcíny se standardní dávkou antigenu nebo vysokodávkové (se 4× větším množstvím antigenu v porovnání se standardně dávkovanými očkovacími látkami). Vysokodávková vakcína je určena pro osoby ve věku 60 let a více nebo imunokompromitované dospělé pacienty. Osoby ve věku 65 a více let by měly být prioritně očkované vysokodávkovou vakcínou. Taktéž je dostupná třívalentní živá atenuovaná vakcína proti chřipce ve formě suspenze pro nazální aplikaci, kterou mohou být očkované zdravé osoby ve věku 2–17 let.

Antigenní složení chřipkových vakcín je každoročně upravováno podle doporučení Světové zdravotnické organizace a aktuálně je globální přechod ze čtyřvalentní na třívalentní vakcínu proti chřipce z důvodu vymizení jedné linie chřipky typu B. Trivalentní vakcína obsahuje stejné antigeny jako dříve používaná čtyřvalentní vakcína, s výjimkou linie B/Yamagata, která již v lidské populaci necirkuluje.

Časování vakcinace u pacientů léčených chemoterapií a radioterapií

Optimálně by měla být vakcína proti chřipce podána minimálně 2 týdny před zahájením chemoterapie nebo radioterapie, aby se maximalizovala pravděpodobnost vytvoření aktivní protektivní imunity. V případě potřeby, zejména během chřipkové epidemie, lze vakcínu bezpečně a s relativně dobrou účinností podat i mezi cykly chemoterapie.

Vakcinace proti onemocnění COVID-19

Dle aktuálního doporučení České vakcinologické společnosti je očkování proti COVID-19 doporučeno všem imunokompromitovaným osobám, včetně osob s onkologickými onemocněními a osob s imunosupresivní terapií. Tyto osoby mají zvýšené riziko komplikovaného průběhu nemoci covid-19 včetně zvýšeného rizika úmrtí a i když u nich může být účinnost vakcinace snížená, její předpokládaný prospěch převyšuje její možná rizika. Aktuálně se již v dávkovaní nerozlišuje zakladní očkování a posilovací dávka. Podává se jedna dávka bez ohledu na předchozí stav očkovaní. Pro očkovací sezonu 2025/2026 je doporučena a preferována očkovací látka Comirnaty LP.8.1, která poskytuje ochranu před závažnějším průběhem onemocnění COVID-19.

Časování vakcinace u pacientů v aktivní onkologické léčbě

Z dosavadních studií nemáme žádné důkazy, že by vakcíny COVID-19 klinicky významně ovlivnily účinnost chemoterapie, imunoterapie nebo cílené léčby. Vakcinace by měla být ideálně provedená 2 týdny před zahájením protinádorové léčby. U pacientů, kde již probíhá onkologická léčba zatím neexistuje konktrétně doporučení načasování vakcinace s ohledem na probíhající léčbu. Rozhodnutí o vakcinaci by mělo být individuálně zváženo podle rizika nákazy a jejího nepříznivého průběhu u daného pacienta. Např. u probíhající cytotoxické terapie je vhodné načasovat vakcinaci mezi cykly až po restituci krevního obrazu. Ani pro pacienty léčené imunoterapií není jednotní konsensus načasování vakcinace. V klinických studiích je doporučován časový odstup mezi očkováním a podáním imunoterapie minimálně 2 dny a nejlépe 7 dnů.

Vakcinace proti pneumokokovým infekcím

Pneumokokové infekce jsou spojeny s vysokou morbiditou a mortalitou v rizikové populaci. Očkování je doporučeno k ochraně před invazivními pneumokokovými infekcemi, zahrnující sepse, meningitidy, pneumonie s bakteriemií a bakteriemie. Cílovými skupinami jsou především osoby ve věku 60 let a starší, zvláště imunitně oslabené nebo s doprovázejícími chronickými onemocněními a kuřáci. Účinnost vakcinace byla prokázána zejména v prevenci invazivních onemocnění. V případě pneumonií bez bakteriemie a otitis media, což jsou neinvazivní pneumokokové infekce, studie prokázaly nižší účinnost než u invazivních pneumokokových infekcí.

Registrované očkovací látky

V současnosti jsou v ČR registrované 4 vakcíny: polysacharidová pneumokoková vakcína Pneumovax® 23 a konjugované pneumokokové vakcíny: Prevenar 13®, Vaxneuvance® a Prevenar 20® (dřívě Apexxnar®). Výhodou konjugovaných pneumokokových vakcín je vyšší imunogenita a nepřítomnost hyporesponsivity u vyšších věkových skupin (nad 65 let věku) a osob s chronickými onemocněními a sníženou funkcí imunitního systému. Nevýhodou je nižší sérotypové pokrytí v porovnání s polysacharidovou vakcínou Pneumovax23 (13–20 sérotypů). Ideální očkovací schéma u hyposplenických/asplenických pacientů zahrnuje jednu dávku konjugované vakcíny Prevenar20. Další možností je podání 1 dávky konjugované vakcíny Prevenar13 nebo Vaxneuvance a následné podání jedné dávky polysacharidové vakcíny Pneumovax23 v odstupu minimálně 8 týdnů.

Časování vakcinace u pacientů léčených chemoterapií a radioterapií

Pneumokoková vakcinace by měla být podána 4–6 týdnů (minimálně ale 2 týdny) před zahájením chemoterapie či radioterapie. Pokud to není možné, vakcinaci je doporučeno podat až 3 měsíce od ukončení imunosupresivní terapie (chemoterapie, kortikoterapie, radioterapie s možností myelosuprese, některé typy cílené léčby). Vakcinace během imunosupresivní léčby není doporučována. Vakcínu Prevenar 13 je možno kombinovat s vakcínou proti chřipce.

Profylaxe infekcí u nemocných po splenektomii

Péče o nemocné po splenektomii zahrnuje edukaci zaměřenou na vysvětlení celoživotně zvýšeného rizika závažných infekcí, antibiotickou profylaxi/pohotovostní antibiotickou léčbu a vakcinace. Pacienti po splenektomii mají být dispenzarizováni u infektologa nebo u onkologa (pokud jde o onkologickou indikaci splenektomie).

Antibiotická profylaxe se podává jen v případech, kdy přínos jasně převažuje nad riziky. Takovou situací může být současná imunosupresivní terapie. Antibiotika se pak podávají preemptivně na krytí období těžkého imunodeficitu. Profylaxe je cílena především proti invazivním pneumokokovým infekcím. Výběr přípravku se řídí individuálními vlastnostmi pacienta (alergie), ale také citlivostí pneumokoků v daném regionu. Obvyklými léky jsou V-penicilin (500 mg à 12 h), cefuroxim axetil (500 mg à 24 h), kotrimoxazol (960 mg à 24 h) nebo klaritromycin (500 mg à 24 h).

Pohotovostní zásoba antibiotik je indikovaná pro pacienty, u nichž není zajištěna dostupnost léčebné péče v průběhu 2 hodin. Antibiotika začne pacient užívat v případě náhlého rozvoje horečnatého stavu, než se dostane do nemocnice. Doporučuje se amoxicilin klavulanát (dávka 1 g à 6–8 h) nebo cefuroxim axetil (500 mg à 6–8 h).

V případě elektivní splenektomie se má vakcinace provádět nejpozději 14 dnů před operací (postoperační vakcinace je již méně účinná). Pokud to nelze provést před výkonem tak aplikujeme vakcíny před propuštěním pacienta po výkonu. Je indikována vakcinace proti pneumokoku, vakcinace proti meningokoku, vakcinace proti hemofilu typu B a každoročně vakcinace proti chřipce (blíže viz tabulka č.1).

Literatura:

1. Polák P, Kosina P, Blechová Z, Koten J, Rozsypal H, Chlíbek R, Beneš J. Doporučený postup péče o pacienty s porušenou či zaniklou funkcí sleziny (hyposplenismem/asplenií). Vakcinologie 2013;7(3):102-107.

2. Doporučení vydané Českou vakcinologickou společností ČLS JEP: http://www.vakcinace.eu/doporuceni-a-stanoviska

3. ESMO STATEMENTS ON VACCINATION AGAINST COVID-19 IN PEOPLE WITH CANCER. https://www.esmo.org/covid-19-and-cancer/covid-19-vaccination.

41. Screeningový program v ČR

Cílem screeningových programů je zvýšení časnosti záchytu zhoubných nádorů a přednádorových stavů, zvýšení podílu časných stadií malignit na úkor pokročilých stadií nádorových onemocnění  a pokles úmrtnosti na tato onemocnění.

Screening karcinomu prsu: jedná se o organizované, kontinuální a vyhodnocované úsilí o časný záchyt zhoubných nádorů prsu u populace žen, které nepociťují žádné přímé známky přítomnosti karcinomu prsu.

– screening je prováděn z důvodů radiační ochrany a zabezpečení optimální kvality pouze ve screeningových centrech,

– screening je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění včetně případných doplňujících vyšetření z indikace praktického lékaře či registrujícího gynekologa

– pro nerizikovou ženskou populaci od věku 45 let ve dvouletých intervalech

Pro ženy s velmi vysokým rizikem vzniku zhoubného nádoru prsu existují speciální dispenzární programy. Pro ně je interval mezi jednotlivými vyšetřeními stanoven individuálně na základě míry rizika a dle věkové skupiny.

Ženy s vysokým rizikem vzniku zhoubného nádoru prsu:

– ženy se zárodečnou mutací genů spojených s vysokým rizikem vzniku karcinomu prsu (s mutací v genu BRCA1, BRCA 2, p53, Lynchův syndrom aj.),

– ženy bez prokázané zárodečné mutace, u nichž je vzhledem k rodinné a osobní anamnéze empirické riziko vzniku karcinomu prsu vyšší než 20 % (riziko stanovuje genetik),

– ženy s histologickým nálezem LCIS, atypické duktální a lobulární hyperplazie,

– ženy po radioterapii na oblast hrudníku, kterou prodělaly před 30. rokem věku.

Screening kolorektálního karcinomu

Program screeningu kolorektálního karcinomu je určen pro všechny ve věku 45-74 let. Jedinci zahrnuti do screeningového programu nesmí splňovat kritéria osoby s vysokým rizikem vzniku kolorektálního karcinomu – s pozitivní rodinnou či osobní anamnézou pro vznik kolorektálního karcinomu. Provádí se test okultního krvácení do stolice (TOKS) jednou za 2 roky nebo jednou za 10 let screeningová koloskopie. Screeningový test okultního krvácení do stolice (TOKS) či žádanku na kolonoskopii lze získat u praktického lékaře či gynekologa.

Screening karcinomu hrdla děložního

Screeningovým vyšetřením se rozumí cytologické vyšetření navazující na preventivní prohlídku u registrujícího gynekologa, které je hrazeno z prostředků veřejného zdravotního pojištění ženám 1× za rok od 15 let věku.

Screening karcinomu děložního hrdla je prováděn stěrem z děložního hrdla a následným nátěrem na sklo případně odběrem do tekutého media. Screeningové vyšetření je doplněno o HPV test, který je v ČR hrazen ženám v 35., 45. a v 55. roce života v rámci preventivní gynekologické prohlídky.

Screening karcinomu plic

Od 1. ledna 2022 byl spuštěn screening karcinomu plic. Zaměřuje se na časný záchyt u rizikové populace silných současných či bývalých kuřáků. Program se týká klientů mezi 55 až 74 lety, kteří kouří dvacet „balíčkoroků“, tj. dvacet a více let dvacet cigaret denně (1 krabičku) nebo ekvivalent této dávky (jeden balíčkorok znamená, že člověk kouřil jeden rok jednu krabičku cigaret denně, nebo 2 krabičky půl roku, nebo půl krabičky 2 roky apod.). Součástí screeningu je pneumologické vyšetření, včetně vyšetření plicních funkcí, dále nízkodávkové (low-dose) CT a nabídka intervence odvykání kouření.

Screening karcinomu prostaty

Dne 1. 1. 2024 byl v ČR zahájen organizovaný screeningový program karcinomu prostaty. Je určen pro asymptomatické muže ve věku 50 až 69 let (včetně), kterým je u praktického lékaře nebo urologa odebrán vzorek krve na vyšetření PSA. Při vyšší hodnotě PSA následuje komplexní vyšetření urologem a eventuálně další došetření včetně MR prostaty.

Literatura:
NSC Národní screeningové centrum, https://nsc.uzis.cz/ cit. [2026-01-02]

https://www.prostascreening.cz/cs/program/popis/

42. NEJBĚŽNĚJŠÍ FARMAKOKINETICKÉ INTERAKCE CÍLENÉ LÉČBY

Inhibicí kinázy, která je součástí signální dráhy v buňce, se ovlivní transkripce nebo translace genů a tím se může zastavit buněčný růst, proliferace nebo metabolismus buňky. Účinnost kinázových inhibitorů je ovlivněna několika faktory. Signální dráhy v buňkách jsou velmi komplexní a vyřazení jednoho proteinu může vést k využívání alternativní signální dráhy. Některé molekuly ovšem inhibicí hned několika proteinů působí na více místech a omezují využívání alternativních drah. Cílový protein také může být mutován takovým způsobem, že na něj molekula léčiva nepůsobí. K takovému vzniku rezistence může dojít i v průběhu léčby anebo při relapsu.

Molekulárně genetické vyšetření nádorové tkáně může poskytnout informaci o tom, jaké signální dráhy nádorová buňka využívá, jsou-li v kinázách přítomny konkrétní mutace a jaká léčba by tak mohla být účinná. V celé řadě případů je toto vyšetření podmínkou úhrady z prostředků veřejného zdravotního pojištění (toto je uvedeno v předchozích kapitolách u jednotlivých diagnóz). V případě vzácných nádorů nebo nádorů neznámého origa může molekulárně genetické vyšetření pomoci indikovat účinnou léčbu.

Kapitola se věnuje problematice farmakokinetických interakcí cílených léčiv, tzv. malých molekul, z nichž mnohé jsou metabolizovány dominantně jednou formou cytochromu P450 (CYP), popř. jsou inhibitory forem CYP. Z toho plyne ne- zanedbatelné riziko farmakokinetických interakcí, ať už směrem k metabolismu těchto léčiv, z nichž mnohá mají nepříliš široké terapeutické rozmezí anebo opačným směrem, kdy cílená léčba může zásadně změnit koncentrace souběžné medikace. Vedle cytochromu P450 často dochází k farmakokinetickým interakcím i na transportních proteinech jako jsou P-glykoprotein (P-gp, ABCB1), MRP1 (ABCC1), BCRP (ABCG2) nebo konjugačních enzymech, především na úrovni uridin glukuronyltransferázy (UGT). Interakce farmakodynamické, ke kterým také často dochází (např. sumace nebo potenciace orgánové toxicity, ovlivnění QT intervalu apod.), jsou příliš heterogenní na to, aby je bylo možno přehledně prezentovat; je tedy třeba je posuzovat a řešit individuálně, popř. ve spolupráci s klinickým farmaceutem/farmakologem.

Přehled v Česku registrovaných léčiv skupiny tzv. cílené terapie malými molekulami a jejich cílových struktur uvádí následující tabulka.

Farmakokinetické interakce

K farmakokinetickým interakcím dochází obecně na úrovni absorpce, distribuce, biotransformace nebo vylučování léčiv. Tyto interakce mohou být velmi závažné, protože v některých případech může dojít až k několikanásobnému zvýšení plazmatické koncentrace (nebo snížení, dle typu konkrétní interakce) a tím i k nežádoucím účinkům nebo selhání léčby – a to jak kinázovými inhibitory, tak i ostatní souběžně podávané medikace.

Nejčetnější jsou interakce na úrovni cytochromu P450 (CYP). Všechna léčiva mohou být substráty, induktory a inhibitory izoforem CYP. Jedno léčivo může být v určitých poměrech metabolizováno současně několika izoformami a pro každou z nich může být tato molekula nezávisle na sobě jako substrát, inhibitor nebo induktor (např. omeprazol je substrátem CYP2C19 a CYP3A4 a současně inhibitorem CYP2C19, diltiazem je substrátem CYP2C9 a zároveň inhibitorem CYP3A4 apod.). V tabulce 2 jsou uvedeny enzymy a transportéry, které metabolizují a transportují jednotlivé látky.

Indukce a inhibice nejsou jedinými faktory, které ovlivňují plazmatické koncentrace substrátů biotransformačních enzymů. Velký vliv mají také farmakogenetické polymorfismy, o nichž je známo, že mohou u jejich nositelů významně měnit rychlost biotransformace, inducibilitu nebo dokonce i substrátovou specifitu4,5. Vzhledem k tomu, že tyto polymorfismy se běžně nevyšetřují, je nutné na ně pohlížet jako na možná zdroj vrozené interidividuální nepredikovatelné variability. Důsledek těchto polymorfismů je ovšem znám, a pro některé formy CYP jsou dostupné doporučené postupy, jak měnit dávku léčiva v přítomnosti konkrétního polymorfismu (např. pro tamoxifen a CYP2D6). Tyto postupy lze nalézt např. na stránkách Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC®) https://www.clinpgx.org/guidelineAnnotations

Tabulka 2: Cílená léčba (malé molekuly) jako substráty enzymů CYP, P-glykoproteinového a BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) efluxního transportéru1, 2, 3 (tmavá barva – dominantní cesta biotransformace/exkrece, světlá barva – minoritní cesta biotransformace/exkrece)

V případě indukce vlivem opakovaného podání jednoho léčiva (např. karbamazepin, rifampicin, typické induktory viz níže v tab. 3) dojde k přechodnému zvýšení exprese enzymu. Tím jsou substráty metabolizovány rychleji a plazmatické koncentrace jsou pak nižší (např. sunitinib + dexametazon/rifampicin/třezalka tečkovaná). To se pak může projevit nižší intenzitou efektu a/nebo selháním terapie.

Tabulka 3: Typické induktory enzymů cytochromu P450 6-8

Zatímco k indukci dojde obvykle až při opakovaném podání, v řádu přinejmenším několika dnů, v případě inhibice může dojít k interakci okamžitě, i vlivem jednorázového předchozího či současného podání inhibitoru. Důsledky jsou opačné než v případě indukce – vlivem inhibitoru (např. fluoxetin, ketokonazol, tab. 4 níže) dochází ke zpomalení biotransformace, zvýšení plazmatické koncentrace a plochy pod koncentrační křivkou (AUC), což může mít důsledek jednak ve zvýšeném účinku, ale také zvýšení frekvence a/nebo intenzity nežádoucích účinků jak cílené protinádorové léčby, tak i ostatní souběžně podávané medikace (klaritromycin, ritonavir a sunitinib).

Výše uvedené platí v případě, že podáváme aktivní formu léčiva, tedy nikoli proléčivo (pro-drug). U proléčiv naopak dochází k opačným efektům: inhibitory biotransformace sníží koncentrace aktivní formy a tím mohou snížit i velikost efektu, naopak induktory mohou zrychlit aktivaci léčiva a tím zvýšit plazmatické koncentrace a potažmo velikost efektu a toxicitu. V případě, že podáváme aktivní molekulu a ta má navíc i podobně aktivní metabolit (např. sunitinib), je situace složitější a zasluhuje si komplexní posouzení případného ovlivnění všech hlavních biotransformačních drah.

Tabulka 4: Typické inhibitory enzymů cytochromu P450 6-8

Tabulka 5: Příklady induktorů a inhibitorů P-gP (upraveno dle6)

Inhibitory P-gp

Induktory P-gp

chinidin, chinin

ranolazin

fosfenytoin

ketokonazol

ritonavir

třezalka tečkovaná

lapatinib

rolapitant

apalutamid

ledipasvir

selperkatinib

fenytoin

mifepriston*

simeprevir

karbamazepin

neratinib

sotagliflozin

lorlatinib

nirmatrelvir

sotorasibΔ

rifampin (rifampicin)

ombitasvir

tamoxifenΔ

zelený čaj (Camellia sinensis)

osimertinib

tepotinib

paritaprevir

ticagrelorΔ

pirtobrutinib

tucatinib

velpatasvir

vemurafenib

posakonazol

verapamil

propafenon

Inhibitory P-gp mohou zvýšit sérové koncentrace léčiv, která jsou jejími substráty zatímco induktory efluxu léčiv P-gpmohou snížit sérové koncentrace substrátů.

Léčiva, která jsou substráty efluxní pumpy jsou např. apixaban, kolchicin, cyklosporin, vinblastin, dabigatran, digoxin, edoxaban, rivaroxaban, takrolimus a risperidon.

Míra účinku na koncentraci substrátu P-gp v plazmě se může měnit podle dávky a načasování perorálně podaného inhibitoru nebo induktoru P-gp.

* Mifepriston je významným inhibitorem P-gp při chronickém použití, nikoli při jednorázovém použití.

Δ Menší klinický účinek a/nebo zdroje informací jsou omezeny na účinky in vitro (tj. klinický účinek není znám).

Vliv cílené léčby (malých molekul) na jiná léčiva

Nezanedbatelný je také potenciální vliv malých molekul na metabolismus jiných léčiv, protože mnohé kinázové inhibitory jsou klinicky významnými inhibitory biotransformačních enzymů a transportních proteinů, Tato inhibice pak může vyústit v toxicitu nebo četné nežádoucí účinky především u léčiv s úzkým terapeutickým oknem. Přehled léčiv (cílené léčby, malé molekuly) jako inhibitorů enzymů CYP a transportních proteinů BCRP a PgP uvádí Tabulka 6.

Tabulka 6: Cílená léčiva a jejich potenciál ovlivnit aktivitu enzymů cytochromu P450 a transportních proteinů PgP a BCRP; 1-3 Tmavá barva –středně silný /silný inhibitor, světlá barva slabý inhibitor

* kontroverzní dostupná data, nejasná klinická interpretace o možném účinku na substráty, předběžná opatrnost u léčiv s úzkým ter. rozmezím a dominantní cestou metabolizace uvedeným enzymem

** in vitro prokázána přímá inhibice (projeví se okamžitě) a současně schopnost indukce, která se může projevit při dlouhodobé léčbě; kontroverzní závěry in vitro studií

Vztah expozice a účinku, terapeutické referenční rozmezí

U většiny zmíněných léčiv je dobře znám vztah mezi účinkem, potažmo toxicitou a plazmatickou koncentrací. Jako měřítka efektu se používá nejčastěji TTF, OS a PFS.

Měřítkem expozice je pak plocha pod koncentrační křivkou (AUC), která je často extrapolovaná z údolní koncentrace léčiva (tj. minimální koncentrace před podáním opakované dávky léčiva). Častěji se proto přistupuje právě k monitoringu této hladiny (tzv. trough level, Ctrough). V případě dobře známé farmakokinetiky konkrétního léčiva lze v některých případech také extrapolovat Ctrough z hladiny odebrané v jiný čas, nejlépe však alespoň 3 hodiny po podání.

Přinejmenším u některých kinázových inhibitorů (např. imatinib, sunitinib, pazopanib) je dostatečná evidence pro vhodnost terapeutického monitorování plazmatických hladin. Byly publikovány studie sledující proveditelnost a benefit intervenčního TDM, na jehož základě docházelo k úpravě dávky u pacientů se solidními nádory.9

Tabulka 7: Významné interakce ADT/ARTA s nejčastěji používanými lékovými skupinami,1-3

43. INDIKACE KE GENETICKÉMU VYŠETŘENÍ A PÉČE O ZDRAVÉ OSOBY S DĚDIČNOU DISPOZICÍ KE VZNIKU NÁDORŮ

Zhoubné nádory (ZN) jsou multifaktoriální onemocnění, která vznikají většinou sporadicky a pouze minorita (5–10 %) se vyvine na základě genetické predispozice. Prokázaná dědičná složka je u ZN dospělého věku nejvyšší u karcinomu ovaria (až 25 %), u ZN prsu a pankreatu se pohybuje kolem 10 %, u karcinomu prostaty u ~ 8 % a u ZN tlustého střeva u 3–4 % případů. Tato kapitola obsahuje indikace ke genetickému vyšetření a doporučené postupy klinické péče o osoby s nejčastějšími dědičnými nádorovými syndromy. U těch méně častých si dovolíme odkázat na knihu publikovanou v roce 2022 – Hereditární nádorová onemocnění v klinické praxi (Foretová, Macháčková, Gaillyová a kol.), popř. na doporučení NCCN (www.nccn.org) a ESMO (www.esmo.org).

Indikační kritéria ke komplexnímu genetickému vyšetření mají za cíl zvýšit pravděpodobnost záchytu germinální patogenní varianty (příčinné mutace) ve vyšetřovaném souboru osob nad 10 %. S posunem poznání zlepšující se dostupností vyšetření a poklesem nákladů na vlastní analýzu jsou indikační kritéria s průběhem let rozvolňována tak, aby bylo možno nádorovou predispozici vyšetřit u větší skupiny onkologicky nemocných a jejich příbuzných. Indikační kritéria jsou buď individuální (věk onemocnění, specifické histologické charakteristiky nebo vícečetný výskyt určitých ZN) nebo kombinovaná s údaji z rodinné anamnézy.

Aktuálně jsou pro nejčastější ZN dospělého věku platná indikační kritéria pro komplexní genetické vyšetření schválená výborem SLG ČLS JEP dne 9. 10. 2024 (Tabulka 1). V případě dalších ZN dospělého věku neuvedených v Tabulce 1 je možno je dohledat v knize Hereditární nádorová onemocnění v klinické praxi (Foretová, 2022), případně je vhodné uvážit možnost genetické konzultace v případě neobvykle nízkého věku vzniku ZN nebo nápadně vysoké přítomnosti ZN v rodinné anamnéze u biologicky příbuzných osob.

Indikace genetického vyšetření při zvažování personalizované léčby. Navrhováno je onkologem dle indikací cílené léčby, (karcinom prsu, ovaria, pankreatu a prostaty – viz specifikace u diagnózy v Tabulce 1). Pro vyšetření je nutná indikace genetikem v rámci urgentní genetické konzultace. Výsledek genetického testování je zaslán indikujícímu lékaři a předán onkologicky nemocnému v rámci konzultace. Při pozitivním výsledku je předána informace o možnostech testování zdravých příbuzných.

Cílené genetické vyšetření je indikováno genetikem v případě výskytu známé germinální patogenní varianty (mutace) v rodině nebo v rámci ověření nálezu ze somatického testování při podezření na germinální mutaci.

Provedení genetického vyšetření dědičné predispozice nelimituje jakékoliv jiné somatické genetické vyšetření, pokud je potřebné pro terapeutické rozhodování a je indikováno.

Tabulka 1

Diagnóza

Indikační kritéria

C16
ZN žaludku

- difuzní C16 ≤ 50 let
- difuzní C16 + lobulární C50 (≥1× < 70 let)
- difuzní C16 + rozštěp rtu nebo patra

RODINNÁ ANAMNÉZA: pacient(ka) s C16
+ ≥ 1× C16 (≥ 1× difuzní C16)
+ ≥ 1× lobulární C50 (≥ 1× ≤ 50 let)

C18-C20
ZN kolorekta

- C18-20 ≤ 50 let (neplatí pro NET)
- prokázaná MSI v tumoru < 60 let
- duplicita: C18-20 + C18-20, C16, C54, C17, C65, C66, ca žlučových cest, glioblastom
- C18-20 + >10 synchronních adenomů/polypů
- polypóza (>20 synchronních adenomů/polypů)

RODINNÁ ANAMNÉZA: pacient(ka) s C18-20
+ 1 příbuzný s dg. spojenou s LS (1× ≤ 50 let)
+ ≥ 2× příbuzní s dg. spojenou s LS
Diagnózy spojené s LS: C18-20, C16, C54, C17, C65, C66, ca žlučových cest, glioblastom

C25
ZN pankreatu

- e×okrinní C25
(testování příbuzných při úmrtí osoby s C25 ≤ 70 let bez genetického vyšetření

C50
ZN prsu

- C50 ≤ 60 let
- 2× C50 (1× C50 ≤ 65 let nebo oba ≤ 70 let)
- TNBC/medulární karcinom
- muž s C50

RODINNÁ ANAMNÉZA: pacientka s C50
+ 1× C50 (1× C50 ≤65 let nebo oba ≤ 70 let) u příbuzných 1. stupně
+ ≥ 2× C50 v rodině (navzájem spolu příbuzní)
+ ≥ 1× příbuzný 1. nebo 2. stupně s diagnózou:
- C56, C57, C48.2, C25, C50 u muže, TNBC/medulární C50
- C61 GS ≥ 7 nebo primárně metastatický C61
- s lobulárním C50 + ≥ 1× příbuzný s lobulárním C50 nebo difúzním C16 (≤50 let)

C54
ZN endometria

- C54 ≤ 50 let
- prokázaná MSI v tumoru < 60 let
- duplicita C54 + C18-20, C16, C54, C56 / (C17, C65, C66, ca žlučových cest, glioblastom)

RODINNÁ ANAMNÉZA: pacientka s C54
+ 1 příbuzný s dg. spojenou s LS (1× ≤ 50 let)
+ ≥ 2× příbuzní s dg. spojenou s LS

C56, C57, C48.2
ZN ovaria, tuby a primární peritoneální ZN

- každý C56, C57, C48.2
(při úmrtí osoby s C56/C57/C48.2 bez genetického vyšetření každý příbuzný 1. stupně)

C61-
ZN prostaty

- C61 ≤ 50 let
- klinické stádium IV B a IV A

RODINNÁ ANAMNÉZA: pacient s C61
+ 1× C61 (1× ≤ 55 let) u příbuzných 1. stupně
+ ≥ 2× C61 v rodině
s C61 GS=7 + ≥ 1 C50/C56/C25/C57/C48.2

C64
ZN ledviny

- C64 ≤ 50
- bilaterální nebo multifokální výskyt C64
- C64 + pneumotora× v osobní anamnéze
- duplicita C64 + feochromocytom/hemangioblastom (CNS, mícha, retina)/NET slinivky/ GIST/melanom/papilární cystadenom/nádor endolymfatického vaku/myomy dělohy ≤ 35
- C64 + neobvyklé kožní příznaky (leiomyomy, fibrofolikulomy, angiofibromy)

RODINNÁ ANAMNÉZA: pacient(ka) s C64
+ ≥1× C64 u přímých příbuzných

LFS

- každý karcinom kůry nadledvin nebo ple×us chorioideus
- 2× tumor spojený s LFS (≥1 <45 let):
(sarkom, C50, ca nadledvin, leukémie, C34 nebo ZN CNS [krom meningeomů])

RODINNÁ ANAMNÉZA: pacient(ka) s 1× tumorem spojeným s LFS
+ příbuzný s tumorem LFS (<5 5 let)
+ příbuzný s mnohočetnými tumory LFS

MEN-1 / MEN-2

- NET pankreatu + adenom příštítných tělísek a/nebo hypofýzy
- feochromocytom + medulární C73 a/nebo hyperparathyroidismus

C16 – ZN žaludku; C17 – ZN tenkého střeva; C18-20 ZN kolorekta; C25 – ZN pankreatu; C50 – ZN prsu; C54 – ZN nádor těla děložního; C56, C57, C48.2 – ZN ovaria, tuby a primární peritoneální karcinom; C61 – ZN prostaty; C64 – ZN ledviny mimo pánvičku; C65, C66 – ZN pánvičky ledvinné a ureteru; C73 – ZN štítné žlázy; NET – neuroendokrinní tumor; GIST – gastrointestinální stromální tumor GS – Gleasonovo skóre; PSA – prostatický specifický antigen; LS – Lynchův syndrom; LFS – Li-Fraumeni syndrom; MEN – syndrom mnohočetné endokrinní neoplázie; MSI – mikrosatelitová instabilita; TNBC – triple negativní karcinom prsu

Přítomnost germinálních patogenních variant (mutací) v klinicky relevantních nádorových predispozičních genech zvyšuje riziko vzniku jednotlivých typů ZN. Výše rizika a typy ZN se mohou lišit v závislosti na postiženém genu. Péče o nosiče patogenních mutací spojených s vysokým rizikem vzniku nádoru je založena na redukci tohoto rizika pomocí preventivních operačních výkonů. Další možností je pravidelný intenzifikovaný screening této rizikové populace, jehož cílem je diagnostikovat malignitu co nejdříve, tzn. v časném klinickém stádiu, kdy je šance na vyléčení nejvyšší.

V roce 2024 byla v časopise Klinická onkologie vydána doporučení pro nejčastěji postižené geny predisponující ke vzniku dědičného karcinomu prsu, ovaria a kolorekta – BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM a CHEK2: https://www.linkos.cz/files/klinicka-onkologie/535/6356.pdf a MLH1, MSH2/EPCAM, MSH6 a PMS2: https://www.linkos.cz/files/klinicka-onkologie/537/6379.pdf. Doporučené postupy péče pro jednotlivé uvedené nádorové predispoziční geny jsou dostupné ke stažení na webové stránce pracovní skupiny onkogenetiky SLG ČLS JEP v sekci doporučení https://www.onkogenetika.cz/doporuceni.html.

Hereditární syndrom nádorů prsu a ovarií je definován na základě výskytu vícečetných malignit – nádorů prsu a ovarií v rodině a molekulárně je definován identifikací germinální patogenní mutace v určitých genech – viz tabulka č. 1.

Gen

Karcinom prsu

Tubo-ovariální karcinom

Karcinom
pankreatu

Karcinom
kolorektální

Jiné nádory

ATM

Ano, 25–30 %

Ano, ≤ 5 %

Ano, < 5 %

Ne

Ca prostaty, 30 %

BARD1

Ano, 20 %

Ne

Ne

Ne

Ne

BRCA1

Ano, > 60 %

Ano, 40–60 %

Ano, < 5 %

Ne

BRCA2

Ano, > 60 %

Ano, 15–30 %

Ano, < 5 %

Ne

Ca prostaty, 33 %

BRIP1

Ne

Ano, 5–10 %

Ne

Ne

Ne

CDH1

Ano (ILC) 40 %

Ne

Ne

Ne

Difuzní ca žaludku 35–45 %

CHEK2

Ano, 25–30 %

Ne

Ne

Ano,15 %

Nádory štítnice

PALB2

Ano, 40–60 %

Ano, 3–5 %

Ano, 2–3 %

Ne

Ne

PTEN

Ano, 40 %

Ne

Ne

Ano, 10 %

Nádory štítnice 20 %,
ca endometria 20 %

RAD51C

Ano, 20 %

Ano, 10 %

Ne

Ne

Ne

RAD51D

Ano, 10 %

Ano, 10 %

Ne

Ne

Ne

STK11

Ano, 40 %

Ne

Ano, 10–30 %

Ano, 30 %

Ca žaludku 30 %,
Sertoli-Leydig 10–20 %

TP53

Ano, 40 %

Ne

nejspíše

nejspíše

Sarkomy, nádory CNS,
leukémie, adrenokortikální nádory

Screening a riziko redukující operace HBOC – schéma: vychází z doporučení v ČR a ESMO guidelines

Pro ostatní mutace: vychází z doručení v ČR a ESMO + NCNN

mutace

Riziko karcinomu prsu

Riziko karcinomu ovaria

Riziko karcinomu pankreatu a jiných

ATM

DMG 1× ročně od 40 let, event MRI

Nejsou data pro RRM (dle RA)

Nejsou stanovená doporučení, nejsou data pro RRSO – dle RA

Karcinom pankreatu – sledování dle výskytu nádorů v RA*

BARD1

DMG 1× ročně od 40 let, popř. MRI, nejsou data pro RRM

Není zvýšené riziko

Nejsou data

BRIP1

UZ prsou ročně, od 40, od 45 l. MG/UZ ročně

RRSO ve věku 45–50 let

Nejsou data

CDH1

DMG a MRI od 30 let 1× ročně, lze diskutovat RRM

Není zvýšené riziko

Hereditární difuzní karcinom žaludku – 1× ročně GFS < 20 let nebo profylaktická gastrektomie ve 20–30 letech

CHEK2

DMG od 40 let, MRI od 30–35 let, 1× ročně vyšetření

Není zvýšené riziko

CRC – sledování od 45 let –
kolonoskopie po 3–5 letech

PALB2

MRI střídat s DMG od 30 let 1× za 6 M

Lze diskutovat RRM

Pravidelné gynekolog. vyšetření včetně TV UZ, lze zvažovat RRSO ve věku > 45 let

Karcinom pankreatu – sledování dle výskytu nádorů v RA - *

PTEN

Střídat DMG a MRI od 30 let 1× ročně

Není vyšší riziko

Nádory CRC, endometria, renální

RAD51C

DMG střídat s MRI 1× ročně od 40 let

Pravidelné gynekolog. vyšetření včetně TV UZ, lze zvažovat RRSO ve věku 45–50 let

Nejsou data

RAD51D

DMG střídat s MRI 1× ročně od 40 let

Pravidelné gynekolog. vyšetření včetně TV UZ, lze zvažovat RRSO ve věku 45–50 let

Nejsou data

STK11

DMG střídat s MRI 1× ročně od 30 let, lze diskutovat RRM

Není zvýšené riziko

Ca pankreatu – screening*, non-epiteliální ovariální ca –
viz sledování Peutz-Jeghers sy

* sledování u probandů s výskytem nádorů pankreatu v rodině – zahájení sledování od 50 let nebo minus 10 let od nejmladšího nemocného s tumorem pankreatu v rodině, každoroční vyšetření – EUS pankreatu a /nebo MRI – lze střídat EUS a MRI. Sledování u těch probandů, kdy lze provést operační výkon v případě nálezu patologie.

Peutz-Jehgersův syndrom – mutace v genu STK11

Je spojen s výskytem gastrointestinálních polypů, mukokutánních pigmentací a predispozicí k nádorovým onemocněním GIT i extraintestinálním malignitám.

Sledování se u mužů doporučuje od 18 let s frekvencí 1× za 2–3 roky nebo podle přítomnosti symptomů. U mladších nemocných od 8 let, nebo jakmile se objeví symptomy. Od 30 let se doporučuje MR nebo MR-cholangiopankreatografie nebo EUS pankreatu s frekvencí 1× za 1–2 roky.

U žen od 8 let každoroční vyšetření k detekci event. předčasné puberty, od 18–20 let každoročně gynekologické vyšetření včetně TVUZ, cervikální cytologie a Ca 125, ostatní viz tabulka.

Liův-Fraumeniho syndrom – mutace v genu TP 53

Vzácná autozomálně dominantně dědičná predispozice spojená s výskytem mnohočetných malignit již od dětského věku. K nejčastěji se vyskytujícím nádorům patří sarkomy z měkkých tkání, mozkové nádory, karcinomy nadledvin, osteosarkomy, leukémie, plicní bronchoalveolární nádory, karcinom prsu. Je vhodné minimalizovat vyšetření jako RTG, CT nebo DMG s ohledem na negativní dopad RTG záření na tyto jedince.

Doporučený screening u dospělých pacientů:

fyzikální vyšetření po 6 měsících,

1× ročně MRI mozku,

1× ročně celotělová MRI,

1× ročně UZ pánve a břicha,

od 25 let 1× za 2–5 let GFS a kolonoskopie,

od 18 let 1× ročně kožní vyšetření,

od 18 let samovyšetření prsů,

od 20 let fyzikální vyšetření prsů,

od 20 let 1× ročně MRI prsů,

k diskuzi bilaterální preventivní mastektomie.

Hereditární nepolypózní kolorektální karcinom (HNPCC) – Lynchův syndrom

Jedná se o autozomálně dominantně dědičné onemocnění, které je charakterizováno vyšším rizikem vzniku kolorektálního karcinomu (30–73 %), nádorů endometria (30–51 %), ovaria (4–15 %), žaludku (do 18 %), tenkého střeva (3–5 %), urinárního traktu – ledviny, ureteru a pánvičky, prostaty (2–20 %), pankreatu (4 %) a další. Prokázána je mutace jednoho z mismatch repair (MMR) genů – MLH1,MSH2,MSH6 nebo PMS2, popř. EPCAM. Více jak 70 % mutací je v genech MLH1, MSH2 nebo EPCAM v nádorech s mikrosatelitní instabilitou (MSI-high).

Indikace ke genetickému vyšetření: Původně byla využita Amsterodamská kritéria II, II a poté revidovaná kritéria z Bethesdy – lze předpokládat rozdílné použití jednotlivých pracovišť.

Pacient s Lynchovým syndromem by měl být pravidelně sledován na preventivní onkologické ambulanci nebo na onkologické ambulanci s již existujícím onkologickým onemocněním. Přístup lze zvolit dvojí:

Preventivní operace v rozsahu subtotální kolektomie, u žen ještě preventivní gynekologická operace v rozsahu hysterektomie +- bilaterální adnexektomie.

Intenzivní sledování dle doporučení v tabulce níže.

Sledování pacientů s prokázaným Lynchovým syndromem:

Typ nádoru

vyšetření

frekvence

Kolorektální karcinom

kolonoskopie

Každé 2 roky od 25 do 75 let u nosičů mutace MLH1 a MSH2, od 35 let u nosičů mutace MSH6 a PMS2

Karcinom endometria

Transvaginální UZ,
zvážit endometriální biopsii

1× ročně od 30–35 let

Karcinom ovaria

TV UZ n+ Ca 125

1× ročně od 30–35 let

Karcinom žaludku a duodena

Horní endoskopie u probandů

s výskytem ca žaludku v RA vyšetřit H. Pylori

Každých 3–5 let od 30–35 let věku

Nádory ledvinové pánvičky, ureteru a moč. měchýře

Moč na cytologii pro zjištění mikroskopické hematurie v rodinách s výskytem urotel. ca

1× ročně od 30–35 let

Karcinom pankreatu

Zvážit screening u osob s výskytem ca pankreatu v rodině – EUS nebo MRI

1× ročně (lze střídat MRI a EUS),
věk – není stanoven

Jiné karcinomy

Žádné specifické doporučení není

Karcinom prsu

Mírně zvýšené riziko

Střídat UZ/DMG od 40 let 1× ročně

(upraveno dle knihy Hereditární nádorová onemocnění v klinické praxi, Foretová, 2022).

Familiární adenomatózní polypóza (FAP)

Jedná se o autozomálně dominantní onemocnění spojené s germinální mutací v APC genu. Pro onemocnění je charakteristický výskyt mnohočetných kolorektálních adenomů. U klasické formy je téměř 100% riziko rozvoje CRC, pokud není provedena profylaktická totální kolektomie.

Doporučení pro sledování u klasické FAP: podle ESMO , Cyrany Jiří (Hereditární nádorová onemocnění v klinické praxi)

Výskyt nádoru

Metoda vyšetření

věk

frekvence

Kolorektální karcinom

Kolonoskopie

10–15 let

1× ročně od dg. Polypózy,
u pahýlu rekta a ileo-pouch-analní
anastomózy, každé 2 roky u ileostomie

Duodenum, žaludek

GFS s boční optikou

Od 25 let nebo od dg. polypózy

1–5 let podle Spigelman klasifikace

Štítná žláza

Palpace nebo UZ štítnice

25–30 let

1× ročně

Intraabdomin. desmoid

Palpace,popř. zvážit MRI

Od dg. polypózy

1× ročně

Literatura

1. Sessa C, Balmana J,Bober SL, et al. Risk reduction and screening of cancer in hereditary breast-ovarian cancer syndromes: ESMO clinical Practice Guideline. Annals of Oncol. 2022.

2. Stjepanovic N, Moreira L,Carneiro F, et al. Hereditary gastrointestinal cancers: ESMO clinical practice guidelins for diagnosis,treatment and follow-up. Annals of Oncol 30:1558-1571,2019.

3. Genetic/Familial high-risk assessment.Breast,ovarian and pancreatic. NCCN guidelines, version 1.2023.

4. Foretová L, Macháčková E, Gaillyová R a kol. Hereditární nádorová onemocnění v klinické praxi.

44. PRECIZNÍ ONKOLOGIE A MOLEKULÁRNÍ TUMOR BOARD

Spektrum nových cílených léků účinných pro různé podskupiny pacientů se specifickými genovými změnami se rychle rozšiřuje a v některých případech může mít dramatický dopad na průběh onemocnění pacienta. Precizní onkologie je definovaná jako inovativní přístup, kdy na základě podrobné molekulární charakteristiky nádoru, jeho mikroprostředí a znalosti biologické povahy onemocnění můžeme indikovat cílenou terapii s významnou účinností. Specifické místo zde má tzv. tumor agnostická terapie, tedy terapie indikovaná ne na základě typu nebo origa tumoru, ale na základě molekulárně-biologické charakteristiky tumoru bez ohledu na histologii. Seznam těchto terapií se každým rokem rozrůstá. Rozvoj precizní onkologie a nové možnosti testování desítek až stovek genů, proteinů nebo jiných charakteristik nádorů, vyžaduje hodnotit tyto výsledky komplexně pomocí multidisciplinárního týmu. Takovýmto týmem v rámci precizní onkologie je molekulární tumor board (MTB) neboli indikační komise pro precizní molekulární onkologii. Součástí MTB by měl být klinický onkolog, patolog, molekulární biolog, lékařský/klinický genetik, případně další odbornost dle potřeby konkrétního případu (bioinformatik, klinický farmaceut, koordinátor klinických studii apod.). MTB by měl být dostupný ve všech komplexních onkologických centrech. Vykazování činnosti multidisciplinárních týmů včetně molekulárních tumor boardů je povinným indikátorem pro nastavení činností Komplexních onkologických center. Centrum, které nemá k dispozici molekulární tumor board, má možnost spolupracovat s centry, kde je molekulární tumor board zaveden. MTB má nově vlastní kód pro vykazování výkonu (51885).

Aplikace principů precizní onkologie do běžné praxe přináší s sebou několik výzev: integrace molekulárního profilování do léčebného algoritmu (koho a kdy testovat), definice targetovatelných variant a harmonizace reportování výsledků, dostupnost cílené terapie implementace léčebných doporučení, financování molekulárního/genomického testování a následně doporučené terapie (často se jedná o off-label indikace) a v neposlední řadě kolekce a vyhodnocování klinických dat.

Na základě dohody Společnosti českých patologů ČLS JEP a České onkologické společnosti ČLS JEP s plátci péče je hrazeno komplexní prediktivní testování somatických aberací u solidních nádorů metodou sekvenace nové generace (NGS). Podmínkou je, že vyšetření bude prováděno výhradně na základě indikace multidisciplinárního indikačního semináře KOC (kód 51881). Vyšetření nenahrazuje stávající algoritmy prediktivního testování a nejedná se o vyšetření určené pro plošné vyšetřování všech nádorů. Provádí se v případě pokročilého či metastazujícího onemocnění, kdy dle uvážení onkologa mohou mít výsledky komplexního molekulárního testování potenciální klinický benefit. Jedná se o komplexní vyšetření somatických aberací na úrovni DNA a RNA v definovaných indikacích uvedených níže:

• Karcinom plic (lze i v rámci primodiagnózy)

• Karcinom prsu

• Kolorektální karcinom

• Nádory neznámého primárního zdroje a další solidní nádory ve vzácných indikacích

Samotné genomické vyšetření by mělo provedeno na pracovišti, které je zařazeno v síti referenčních laboratoří prediktivní diagnostiky.

Rozsah této kapitoly neumožňuje kompletní výčet všech nádorů, u kterých by NGS mohlo být zváženo s ohledem na pravděpodobnost záchytu targetovatelné genové aberace/patogenní varianty, ale mezi ty nejvíce klinicky relevantní kromě výše uvedených patří: cholangiocelulární karcinom, karcinom prostaty, ovariální karcinom, karcinom pankreatu, karcinom slinných žláz, karcinom štítné žlázy, některé typy sarkomů, neuroendokrinní karcinomy a další.1

Zcela klíčové je zvážení vhodnosti a načasování indikaci molekulárního profilování u konkrétního pacienta. Obecně by mělo být genomické profilování indikováno u pacientů, u kterých je předpoklad, že by mohla být u nich indikovaná off-label terapie (to znamená, že jsou v dobrém celkovém stavu, mají předpoklad přežití alespoň 3 měsíce a nejsou kontraindikace ke specifické léčbě). Dále je nutné počítat s určitým časovým prodlením od indikace vyšetření, zhodnocení výsledků, doporučení terapie a event. posouzení úhrady pojišťovnou. O vhodnosti provedení NGS vyšetření je potřebné uvažovat v časných fázích léčby pokročilého či metastatického onemocnění při rozhodování o strategii léčby.

MTB by měl zhodnotit, které zjištěné genové alterace jsou významné a podstatné pro rozvoj a progresi onkologického onemocnění (tzv. řídíce mutace) a které varianty nesou menší klinický význam. Výsledek genomického vyšetření byl měl ideálně obsahovat popis jednotlivých klinicky významných genových variant, včetně fúzních genů, nádorové mutační nálože, mikrosatelitní ne/stability případně parametry genomické instability. Doporučuje se reportování podle některého ze zavedených systémů např. dle Association for Molecular Pathology (doporučení vypracované ve spolupráci s ACMG, ASCO a CAP), kde jsou varianty rozdělené do 4 úrovní (Tiers, Tier I jsou varianty s výrazným klinickým významem, Tier II – varianty s potenciálním významem, Tier III – varianty s neznámým klinickým významem, Tier IV – varianty benigní nebo pravděpodobně benigní).2

Zásadním krokem je pak samotná indikace terapie na základě interpretace genomických dat. ESMO vypracovalo doporučení, které hodnotí vztah mezi zjištěnou genetickou variantou a efektem cílené terapie.3 ESCAT škála (ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets) klasifikuje interakce mezi lékem a genetickou variantou do 4 kategorií (levelů). Pro kategorii I je zcela prokázán efekt konkrétní terapie u konkrétní varianty, efekt byl potvrzen klinickými studiemi a léčba by měla být doporučovaným standardem péče v běžné klinické praxi. V kategorii II se jedná o potenciálně účinnou terapii, která ale vyžaduje další zhodnocení efektu (efekt na přežití byl prokázán v retrospektivní studii nebo bylo dosaženo vyšší odpovědi na léčbu v prospektivní studii). Studie u karcinomu prsu prokázaly, že nejlepších výsledků genomicky cílené terapie je v případě indikace u léků řazených právě do kategorie I a II.4 V procesu rozhodování dále můžou napomoct on-line dostupné rozsáhlé databáze genetických variant, některé obsahují hodnocení jejich prognostického a/nebo prediktivního významu, případně i doporučovanou terapii. Mezi nejvýznamnější databáze patří OncoKB, My Cancer Genome, Project GENIE, ClinVar, COSMIC, cBioPortal, CiVIC a další. Definitivní doporučení MTB je vždy závislé na individuálním zvážení terapeutických možností u konkrétního pacienta. Je potřeba zvážit i přítomnost komutací, které mohou mít vliv na efekt terapie nebo v případě zjištění několika léčebných možnosti i určit pořadí preference terapie. Samotný report vytvořený MTB by měl splňovat některé základní atributy, jako jsou základní informace o pacientovi, informace o nádoru (typ nádoru, histologie, frakce nádorových buněk v hodnoceném materiálu, typ materiálu), informace o pracovišti, která žádá vyšetření. Dále musí obsahovat informaci o typu provedeného vyšetření (typ assaye/NGS kitu, seznam genů zahrnutých v analýze, velikost panelu), případně jsou tyto informace uvedené v doprovodném laboratorním reportu. Zásadní součástí reportu je souhrn výsledků nalezených variant s podrobnější klasifikací o jaký gen, typ varianty a funkčnost se jedná a ne/doporučení terapie a klasifikace tohoto doporučení (dle ESCAT nebo OncoKB), nejlépe s uvedením citací studií, které jsou základem doporučení. Viz více doporučení ESMO.5 V některých případech výsledek testování může s vysokou pravděpodobností odhalit patogenní germinální variantu a následně je doporučena genetická konzultace. V případě indikace terapie je potřeba myslet na možnost zařazení pacienta do klinické studie (ideálně na základě centrálního seznamu klinických studií probíhajících v ČR).

V České republice byla iniciována akademická studie GENESIS, která má za cíl sbírat a sdílet data z komplexního prediktivního testování somatických aberací ze všech molekulárních tumor boardů do jedné národní databáze a mít tak k dispozici informace o fungování MTB v České republice, indikacích vyšetření, doporučené terapie a její efektivitě. Je proto žádoucí, aby byly do studie zapojeny všechny komplexní onkologické centra.

Rozsah toho textu neumožňuje podrobný popis variant a doporučované terapie, navíce se jedná o oblast velice dynamicky se rozvíjející se stále se rozrůstajícími léčebnými možnostmi.

Reference

1. Mosele MF, Westphalen CB, Stenzinger A et al. Recommendations for the use of next-generation sequencing (NGS) for patients with advanced cancer in 2024: a report from the ESMO Precision Medicine Working Group. Ann Oncol. 2024 Jul;35(7):588-606.

2. Li M, Datto M, Duncavage E et al. Standards and Guidelines for the Interpretation and Reporting of Sequence Variants in Cancer: A Joint Consensus Recom- mendation of the Association for Molecular Pathology, American Society of Clinical Oncology, and College of American Pathologists. J Mol Diagn. 2017 Jan; 19(1): 4–23. doi: 10.1016/j.jmoldx.2016.10.002

3. Mateo J, Chakravarty D, Dienstmann R et al. A framework to rank genomic alterations as targets for cancer precision medicine: the ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets (ESCAT). Ann Oncol. 2018 Sep; 29(9): 1895–1902

4. Andre F, Filleron T, Kamal M, et al. Genomics to select treatment for patients with metastatic breast cancer. Nature. 2022 Oct;610(7931):343-348

5. van de Haar J, Roepman P, Andre F, et al. ESMO Recommendations on clinical reporting of genomic test results for solid cancers. Ann Oncol. 2024 Nov;35(11):954-967. doi: 10.1016/j.annonc.2024.06.018.

45. IMUNITNĚ PODMÍNĚNÉ VEDLEJŠÍ ÚČINKY PO MODERNÍ IMUNOTERAPII S CHECKPOINT INHIBITORY

45.1 Kožní toxicita

Incidence irAE

• nejčastější IO toxicitu, incidence nad 50 %

• nejčastěji jako makulopapulozní exantém s postižením do 30 % povrchu G1
(10 % mono nivo, 40 % kombi ipi+nivo)
nebo svědění kůže (15 % mono, 35 % kombi)

Nástup irAE

• nejrychleji se projevující toxicita, již od 3. týdne, max incidence v 6. týdnu

Literatura:

1. Haanen J, Obeid M, Spain L, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann of Oncol 2022, doi: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.10.001.

2. National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0. Accessed November 2, 2022.
http://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/CTCAE_v5_Quick_Reference_5x7.pdf

3. National Comprehensive Cancer Network, dostupné z https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/immunotherapy.pdf

45.2 Střevní toxicita

Incidence: průjem – kombinace anti-CTLA-4 a anti-PD-(L)1 protilátek cca 44 % (10 % stupně ≥ 3), anti-CTLA-4 protilátka v monoterapii cca 36 % (8 % stupně ≥ 3), anti-PD-(L)1 protilátky v monoterapii cca 11 % (1 % stupeň ≥ 3), kolitida – kombinace anti-CTLA-4 a anti-PD-(L)1 protilátek cca 16 % (11 % stupeň ≥ 3), anti-CTLA-4 protilátka v monoterapii 8 % (5 % stupeň ≥ 3), anti-PD-(L)1 protilátky v monoterapii 1 % (1 % stupně ≥ 3). Mezi vážné komplikace kolitidy patří – krvácení, ischemie, nekróza, toxické megakolon, perforace střeva. Intenzitu střevního zánětu můžeme kromě kolonoskopie hodnotit i podle hladiny střevního kalprotektinu.

Medián nástupu: 5–10 týdnů od zahájení léčby (často variabilní), po anti-CTLA-4 za 1 měsíc, po anti-PD-1 za 2–4 měsíce od zahájení léčby.

Před nasazení biologické léčby u idiopatických střevních zánětů je gastroenterology doporučováno:

• zvážit screening tuberkulózy – RTG plic ve 2 projekcích + Quantiferon,

• hepatitidy – anti-HCV, HBsAg, anti-HBc, anti-HBs,
• HIV, dále sérologie na HSV, VZV, EBV, CMV,
• vyloučení klostridiové kolitidy (antigen + toxin), 
• je-li podezření na možnou CMV kolitidu, provádí se vyšetření z biopsie při kolonoskopii.

Literatura:

1. Schneider BJ, Naidoo J, Santomasso BD, et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol. 2021 Dec 20;39(36):4073-4126.

2. Haanen J, Obeid M, Spain L, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2022 Dec;33(12):1217-1238.

3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Management of Immune Checkpoint Inhibitor-Related Toxicities, Version 1.2026.

4. Brahmer JR, Abu-Sbeih H, Ascierto PA, et al. Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) clinical practice guideline on immune checkpoint inhibitor-related adverse events. J Immunother Cancer. 2021 Jun;9(6):e002435.

5. Bortlík M, Ďuricová D, Douda T, et al. Doporučení pro podávání biologické léčby pacientům s idiopatickými střevními záněty: čtvrté, aktualizované vydání. Gastroent Hepatol 2019; 73(1): 11-24.

45.3 Jaterní toxicita

Incidence irAE

Incidence autoimunitní hepatitis jako irAE se pohybuje mezi 5 % – 10 % u monoterapie checkpoint inhibitory (stupně 3 a více u 1 % – 2 %), u samotného ipilimumabu se tato toxicita vyskytuje u cca 3 % – 9 % pacientů a u anti-PD-1/PD-L1 protilátek je to mezi 0,7 % – 1,8 %. Při použití kombinace ipilimumabu a nivolumabu to je pak mezi 25 % – 30 % (stupně 3 a více u 15 %).

Nástup irAE od zahájení léčby

Medián nástupu je typicky za 5–6 týdnů po zahájení léčby, může však přijít mnohem dříve (především u kombinace imunoterapie), ale i velmi pozdě po mnoha měsících.

Všichni pacienti by měli mít vyšetřeny jaterní testy před zahájením léčby imunoterapií a pak pravidelně v jejím průběhu. Obecně není požadováno nutné testování na infekční žloutenky, HIV před nasazením imunoterapie. IrAE hepatitis je často asymptomatická, mezi základní příznaky patří pocit břišního dyskomfortu, žloutenka, malátnost, teplota a anorexie. V laboratoři pak kromě různě zvýšených jaterních testů můžeme nacházet koagulopatii, která je nepříznivým prognostickým faktorem, podobně jakou současná elevace bilirubinu a jaterních testů. Vždy je nutno myslet i na jiné příčiny hepatopatií: infekční žloutenky, metabolické poruchy, lékové poškození či poškození noxami jako např. alkohol, houby atd., progresi onkologického onemocnění a srdeční etiologii. Při pozitivní histologii v rámci jaterní biopsie nacházíme nejčastěji lobulární hepatitidu s nekrózami, při anti-PD-1/PD-L1 terapii pak je patrné různorodé jaterní poškození lobulárně a periportálně, zatímco u anti-CTLA-4 je typičtější sinusoidální hepatitis a endotelitida centrálních žil.

Před nasazení biologické léčby je gastroenterology doporučováno:

• screening tuberkulózy - RTG plic ve 2 projekcích + Quantiferon,

• hepatitidy – anti-HCV, HBsAg, anti-HBc, anti-HBs,
- HIV, dále sérologie na HSV, VZV, EBV, CMV,
• vyloučení klostridiové kolitidy (antigen + toxin), 
• je-li podezření na možnou CMV kolitidu, provádí se vyšetření z biopsie při koloskopii.

Literatura:

1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Management of Immune Checkpoint Inhibitor-Related Toxicities, Version 1.2026.

2. Haanen J, Obeid M, Spain L, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2022 Dec;33(12):1217-1238.

3. Thompson JA, Schneider BJ, Brahmer J, et al. Management of Immunotherapy-Related Toxicities, Version 1.2022, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2022 Apr;20(4):387-405.  

4. Brahmer JR, Abu-Sbeih H, Ascierto PA, et al. Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) clinical practice guideline on immune checkpoint inhibitor-related adverse events. J Immunother Cancer. 2021 Jun;9(6):e002435.

45.4 Endokrinní toxicita

Incidence: Endokrinní poruchy jako nežádoucí účinky (adverse events – AE) moderní imunoterapie (immune-related – ir) se vyskytují poměrně často. Jejich léčba se liší od jiných druhů toxicity třemi klíčovými faktory: definitivní ukončení imunoterapie nebývá ve většině případů nutné, méně často je potřeba použít vysoké dávky kortikoidů a endokrinologický deficit obvykle přetrvává.

Poruchy štítné žlázy:

Ir – primární hypothyreóza je nejčastější endokrinopatií a vyskytuje se u 6–9 % pacientů léčených anti-PD1 a/nebo anti-PDL-1 terapií, u 4 % v případě anti-CTLA4 léčby a u ≤ 16 % v případě kombinované terapie anti-PD(L)-1 – anti-CTLA4 terapie. Většina případů se objeví do 3 měsíců od zahájení léčby.

Ir-primární hyperthyreóza je méně častá; je popisována u ≤ 2–5 % pacientů léčených anti-PD1 a/nebo anti-PDL-1 terapií a u 10 % v případě kombinované terapie anti-PD(L)-1 – anti-CTLA4 terapie. Nejčastější příčinou je přechodná thyreoiditida; ve 40 % se projeví jako symptomatická thyreotoxikóza a v 60 % jako subklinická forma následovaná hypothyreózou.

Poruchy hypofýzy:

Incidence Ir-hypofyzitidy je nejvyšší v případě použití kombinované terapie anti-PD(L)-1 – anti-CTLA4 terapie (2–6 %) a anti-PD-1 terapie (1 %). Pacienti léčení režimy zahrnujícími anti-CTLA-4 protilátky vyvinou Ir-hypofyzitidu během prvních 3–4 měsíců léčby, zatímco výskyt této komplikace v případě monoterapie anti-PD-1 odpovídá mediánu 6 měsíců.

Poruchy nadledvin:

Ir-primární adrenální insuficience je stále častěji diagnostikovaná Ir-toxicita, která se může projevit akutně. Byly zaznamenány fatální případy addisonské krize s hypovolemickým šokem. Incidence se pohybuje mezi 1 % – 2 % v případě anti-PD(L)-1 terapie a mezi 5 % – 8 % v případě kombinované anti-PD(L)-1 a anti-CTLA-4 léčby. Nástup příznaků je možný v řádu dní, ale také za více než 12 měsíců (medián 4 měsíce).

Jiné Ir-endokrinopatie:

Incidence Ir-hypogonadismu je pravděpodobně podhodnocená. Jedná se o poruchu se zvyšujícím se významem, zejména s ohledem na adjuvantní léčbu a dlouhodobé přežití pacientů. Ve většině případů se projeví v rámci hypofyzitidy. Byla popsána také Ir-hypoparathyreoiditida, Cushingův syndrom a diabetes insipidus.

Literatura:

1. Schneider BJ, Naidoo J, Santomasso BD, et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol. 2021 Dec 20;39(36):4073-4126.

2. Thompson JA, Schneider BJ, Brahmer J, et al. Management of Immunotherapy-Related Toxicities, Version 1.2022, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2022 Apr;20(4):387-405.

3. Haanen J, Obeid M, Spain L, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann of Oncol 2022, doi: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.10.001.

4. National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0. Accessed November 2, 2022. http://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/CTCAE_v5_Quick_Reference_5x7.pdf.

45.5 Plicní toxicita

Incidence

Pneumonitida v souvislosti s imunoterapií je relativně vzácná, může však znamenat závažnou a potenciálně život ohrožující komplikaci léčby. V klinických studiích je udávána incidence cca 4 % po anti-PD-1, cca 2 % po anti-PD-L1 a < 1 % po anti-CTLA-4 check-point inhibitorech; pneumonitida stupně G3/4 se vyskytuje cca v 1 %. Častější výskyt je u kombinované terapie anti-PD(L)1/anti-CTLA-4 oproti monoterapii: 10 % vs. 1–5 %.

Diferenciální diagnostika:

• Pneumonie (včetně atypických, pneumocysta, TBC)

• Lymfangoitis

• Idiopatická plicní fibróza

• Plicní edém

• Plicní embolizace

• Kardiální etiologie

• Karcinomatóza pleury

Antibakteriální léky doporučené u empirické ambulantní léčby komunitní pneumonie:

• Amoxicilin/kyselina klavulanová

• Makrolidy (klaritomycin, azitromycin)

• Cefalosporin II. generace (cefuroxim)

• Doxycyklin

• Fluorchinolony – při alergii na výše zmíněná atb. či jejich nedostatečném efektu

• Kombinace: Beta-laktam (amoxicilin/kyselina klavulanová nebo cefalosporin) + makrolid

Literatura:

1. Haanen J, Obeid M, Spain L et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology Volume 33 Issue 12 Pages 1217-1238 (December 2022) DOI: 10.1016/j.annonc.2022.10.001

2. National Comprehensive Cancer Network. Management of Immunotherapy-Related Toxicities, Version 1.2026. Accessed January 10, 2026. https://www. nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/immunotherapy.pdf.

3. Diagnostika a léčba komunitní pneumonie dospělých. Gudelines ČPFS a Společnosti infekčního lékařství 2019

45.6 Kardiovaskulární toxicita

Kardiovaskulární toxicita spojená s léčbou checkpoint inhibitory může mít podobu myokarditidy, perikarditidy, vaskulitidy, akutního koronárního syndromu, srdečního selhání, Takotsubo syndromu nebo může být manifestována arytmiemi a poruchami vedení.

V případě podezření nebo při potvrzení kardiovaskulární toxicity by měli být pacienti monitorování a léčení na JIP nebo ARO, další postup vždy konzultovat s kardiologem/internistou.

V případě rozvoje kardiovaskulární toxicity je doporučeno přerušení terapie do odeznění obtíží u všech stupňů závažnosti, v případě závažných projevů (např. myokarditida) trvalé ukončení terapie. Infliximab je spojen s rizikem srdečního selhání, podání vysokých dávek (5mg/kg) je kontraindikováno u pacientů se středně těžkým nebo těžkým srdečním selháním.

Incidence: ≤ 5 % pacientů léčených checkpoint inhibitory

Medián nástupu: nejčastěji první čtyři cykly léčby, srdeční selhání se vyskytuje nejčastěji ≥ 3 měsících léčby. Arytmie se mohou vyskytovat i v důsledku jiných imunitně podmíněných AE (thyreotoxikóza, syndrom akutní systémové zánětlivé odpovědi, poruchy vnitřního prostředí).

Diagnostika: klinický nález, EKG, laboratorní markery (troponin, nt-proBNP), zobrazovací metody (ECHO srdce, RTG hrudníku, MRI srdce, PET/CT nebo PET/MRI srdce), biopsie. Elevace troponinu – podezření na IR myositis, myasthenia, myokarditis!

Obr. 1: Diagnostický a terapeutický postup při kardiovaskulární toxicitě indukované terapií checkpoint inhibitory

IR myokarditida: diagnostika pomocí výše zmíněných vyšetření, vysoce senzitivní diagnostickou metodou je MRI srdce, více jak polovina IR myokarditid nemá nález na ECHO srdce a není přítomna elevace troponinu. Pokud nelze MRI provést, indikováno PET/CT nebo PET/MRI. V případě nejasností může být zvážena biopsie. Diagnóza IR myokarditidy by měla být splněna na základě jednoho velkého (MRI nález) nebo dvou malých kritérií (klinický nález, arytmie, poruchy vedení, pokles EFLK, jiné imunitně podmíněné AE, MRI suspektní nález – pouze některé modifikovaná Lake Louise kritéria). Diagnostika a léčba myokarditidy indukované checkpoint inhibitory je zobrazena na Obr. 2.

Obr. 2: Diagnostika a léčba myokarditidy indukované terapií checkpoint inhibitory.

Zkratky: IR – immune related, ACS – akutní koronární syndrom, MDT – multidisciplinární tým, ECMO – extracorporeal membrane oxygenation, LVAD – left ventricular assist device. Upraveno dle HAANEN J. et al., Annals of Oncology, 2022

Literatura:

1. HAANEN, J., et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up☆. Annals of Oncology, 2022, 33.12: 1217-1238.

2. HERRMANN, Joerg, et al. Defining cardiovascular toxicities of cancer therapies: an International Cardio-Oncology Society (IC-OS) consensus statement. European heart journal, 2022, 43.4: 280-299.

3. SCHNEIDER, Bryan J., et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: ASCO guideline update. Journal of Clinical Oncology, 2021, 39.36: 4073-4126.

45.7 Renální toxicita

Incidence: výskyt renální toxicity, jako nežádoucího účinku (adverse events – AE) moderní imunoterapie (immune-related – ir) je vzácný, postihuje pouze 2–7 % pacientů. Vyšší pravděpodobnost výskytu ir-renální toxicity je popisovaná u kombinované anti-PD(L)1 + anti-CTLA-4 terapie a pohybuje se kolem 5 %, v případě monoterapie anti-PD(L)1 je incidence kolem 2 %.

Medián nástupu: 6 až 12 týdnů. Nejčastěji bývá ir-renální toxicita vyjádřená v podobě akutní intersticiální nefritidy (AIN). U většiny pacientů jsou souběžně popisované také extrarenální irAE. Základ terapie ir-renální toxicity, viz níže, je založen kortikoidech, jejichž efekt byl prokázán u AIN nezávislé na imunoterapii.

Použité zkratky: ULN – upper limit of normal; GN – glomerulonefritida

Literatura:

1. Schneider BJ, Naidoo J, Santomasso BD, et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol. 2021 Dec 20;39(36):4073-4126.

2. Thompson JA, Schneider BJ, Brahmer J, et al. Management of Immunotherapy-Related Toxicities, Version 1.2022, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2022 Apr;20(4):387-405.

3. Brahmer JR, Abu-Sbeih H, Ascierto PA, et al. Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) clinical practice guideline on immune checkpoint inhibitor-related adverse events. J Immunother Cancer. 2021 Jun;9(6):e002435.

4. Haanen J, Obeid M, Spain L, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann of Oncol 2022, doi: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.10.001.

5. National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0. Accessed November 2, 2022. http://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/CTCAE_v5_Quick_Reference_5x7.pdf.

6. Meraz-Muñoz A, Amir E, Ng P, et al. Acute kidney injury associated with immune checkpoint inhibitor therapy: incidence, risk factors and outcomes. J Immunother Cancer. 2020;8(1):e000467. doi:10.1136/jitc-2019-000467.

7. Gupta S, Cortazar FB, Riella LV, et al. Immune Checkpoint Inhibitor Nephrotoxicity: Update 2020. Kidney360. 2020;1(2):130-140. Published 2020 Jan 14. doi:10.34067/KID.0000852019.

45.8 Neurologická toxicita

Odhadovaná incidence neurologických irAE je ~1 %–5 %.

Doba do nástupu se pohybuje nejčastěji od 6 do 13 týdnů.

Byla popsána řada neurologických irAE, včetně irAE zahrnujících centrální nervový systém (encefalitida a aseptická meningitida) a těch, které zahrnují periferní nervový systém (akutní zánětlivá demyelinizační polyneuropatie, chronická zánětlivá demyelinizační polyneuropatie, kraniální neuropatie, myastenické syndromy a myositida). Neuromuskulární poruchy tvoří ~ 50 % neurologických irAE, mezi které patří především myositida, myasthenia gravis (MG), demyelinizační polyneuropatie a overlap syndromy. Je důležité rozpoznat IR-myozitidu a sledovat postižení myokardu, stejně jako bulbární postižení, které může rychle vést k srdečnímu nebo respiračnímu selhání, přetrvávající invaliditě nebo dokonce smrti.

Obecná tabulka managementu neurologické toxicity

IR - mystenia gravis - like syndrom (IR-MG)

IR-MG je stále více uznávanou a obávanou komplikací související s imunoterapií. Typické příznaky zahrnují kolísající proximální svalovou slabost, která je závislá fyzické aktivitě, dále bulbární příznaky (dysfagie, dysartrie) a oční příznaky (asymetrická ptóza či diplopie).

IR-periferní neuropatie

IR-neuropatie jsou většinou demyelinizační a mohou se projevovat jako akutní polyradikuloneuritida [IR-Guillain-Barrého syndrom (GBS)] s incidencí ~ 0,2 %–0,4 %. Klinické nálezy připomínají klasické ascendentní symptomy GBS, včetně progredující symetrické svalové slabosti, poruchy čití, případně může být přítomna ataxie, autonomní dysfunkce či postižení hlavových nervů. Antigangliosidové protilátky jsou negativní. Je potřeba pravidelné sledování a včasné rozpoznání případné respirační insuficience (v důsledku slabosti respiračních svalů) a případné autonomní dysfunkce. U imunitně zprostředkovaného GBS může být v mozkomíšním moku přítomna proteinocytologická disociace, nicméně celková bílkovina nemusí být zvýšena a naopak může být přítomna mírná pleiocytóza. Na rozdíl od klasického GBS u IR-GBS jsou kortikosteroidy spojeny s dobrým efektem a u IR-GBS jsou doporučovány jako léčba první volby. Pomalé snižování steroidů je doporučeno, jakmile příznaky odezní. Znovunasazení imunoterapie není doporučeno.

IR-centrální neurologická toxicita

U IR centrální neurologické toxicity je v prvním kroku nutné vyloučení infekční etiologie potíží

45.9 Revmatoidní toxicita

Přítomná je zhruba u 10 % pacientů léčených imunoterapií (problémem je ale nedostatečné reportování v klinických studiích a nejednotná definice revmatoidních irAE). Jde o široké spektrum muskuloskeletálních a/nebo systémových příznaků, které ne vždy splňují standardní indikační kritéria revmatoidních nemocí. Nejčastějšími symptomy jsou artralgie a myalgie, které jsou přítomny zejm. u anti-PD-1 protilátek nebo u kombinace anti-PD-1/anti-CTLA-4. Často se jedná pouze o nespecifický symptom, který není projevem revmatoidních irAE a v léčbě jsou postačující analgetika/NSAID. Nejčastěji se v rámci revmatoidní toxicity objevují: inflamatorní artritida, revmatická polymyalgie (+/- obrovskobuněčná arteriitida), mezi nejzávažnější patří myositida (+/- myastenia gravis, myokarditida). Popsány jsou ale také sicca syndrom, vaskulitida, lupus-like syndrom, antifosfolipidový syndrom, skleroderma-like syndrom atd. V neposlední řadě je nutná často složitá diferenciální diagnostika.

Léčba revmatoidních irAE je často zdlouhavá, případně i doživotní. Základem jsou obvykle NSAID, kortikoidy a léky ze skupiny DMARDs (disease modifying antirheumatic drugs). Nasazení zejm. csDMARDS (conventional synthetic DMARDs) může pomoct snížit expozici kortikoidům. BDMARDs (biological DMARDs) se uplatňují obecně u závažnějších stavů. Významnější formy toxicity (≥G2) konzultovat s revmatologem ev. dalším specialistou, do jehož rukou patří přesnější diagnostika a adekvátní léčba. Doporučené postupy odborných společností (ASCO, ESMO, EULAR, SITC a NCCN) nejsou zcela konzistentní. Zde uvedená doporučení se opírají o pravidelně aktualizované doporučení NCCN z roku 2026.

Inflamatorní artritida

Ztuhnutí kloubů a jejich otok, mono-, oligo- polyartritida ev. s tenosynovitidou. Až v 50 % v souvislosti s jiným orgánovým irAE. RF a CCP většinou negativní.

Vstupní opatření: zhodnocení postižení, markery- revmatoidní faktor, anti-CCP, CRP, sedimentace, zobrazovací vyšetření, diferenciální diagnostika nerevmatoidního kloubního postižení.

Revmatická polymyalgie

Bolesti šíje, většinou bilaterální bolest ramenních a/nebo kyčelních kloubů s ranní ztuhlostí ev. s otokem rukou a kolen. Bývá zvýšená sedimentace, CRP. ANA, RF, CPP, CK a myoglobin jsou negativní. Může být provázena obrovskobuněčnou arteriitidou.

Vstupní opatření: kromě zhodnocení symptomů, základní laboratoře včetně CRP a sedimentace je doporučeno pátrat po příznacích velkobuněčné arteriitidy. Ta vyžaduje urgentní oftalmologickou konzultaci / chirurgickou léčbu.

Myositida

Potenciálně život ohrožující irAE, medián nástupu po 4 týdnech léčby. Projevuje se myalgii s axiální, končetinovou, bulbární a okulomotorickou slabostí, CK a/nebo myoglobin jsou pozitivní. Častá asociace s myokarditidou nebo myasthenii gravis.

Vstupní opatření: zhodnocení příznaků myasthenia gravis a/nebo myokarditidy, CK, troponin I/T, EKG, EMG, posouzení svalové síly, zobrazovací vyšetření ev. svalová biopsie.

Literatura:

1. National Comprehensive Cancer Network. Management of Immunotherapy-Related Toxicities, Version 1.2026. Accessed February 18, 2026.
https://www. nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/immunotherapy.pdf.

45.10 Hematologická toxicita

Závažná imunitně podmíněná (IR, immune related) hematologická toxicita je relativně vzácná (< 5 %), ale může být spo- jena s významnou mortalitou. Medián doby do nástupu IR-hematologické toxicity u kombinované imunoterapie je kratší než u monoterapie (12 oproti 25 týdnů). Doposud nejsou známe jasné predisponující rizikové faktory. U pacientů se základními hematologickými poruchami, jako je např. chronická lymfocytární leukémie léčených checkpoint inhibitory (ICI), byl pozorován vyšší výskyt hemolytické anémie. Diagnostický algoritmus a terapie klíčových IR – hematologických toxicit jsou shrnuté v tabulkách níže. U závažných stupních toxicity (stupně ≥ 3) je nutná úzká spolupráce s hematologem.

Literatura

1. Brahmer JR, Lacchetti C, Schneider BJ, et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 2018;36(17):1714-1768. doi:10.1200/ JCO.2017.77.6385

2. Haanen J, Obeid M, Spain L, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2022;33(12):1217-1238. doi:10.1016/j.annonc.2022.10.001

3. Rogers BB, Zawislak C, Wong V. Management of Hematologic Adverse Events Associated With Immune Checkpoint Inhibitors. J Adv Pract Oncol. 2021;12(4):392-404. doi:10.6004/jadpro.2021.12.4.4

4. Zhuang J, Du J, Guo X, et al. Clinical diagnosis and treatment recommendations for immune checkpoint inhibitor‐related hematological adverse events. Thorac Cancer. 2020;11(3):799-804. doi:10.1111/1759-7714.13281

5. National Comprehensive Cancer Network. (2025). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Management of ImmuneCheckpoint Inhibitor-Related Toxicities; https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/ici_tox.pdf

45.11 Infuzní reakce

• dělí se na alergické reakce (imunitně podmíněné, např. anafylaktická reakce) a na neimunitně podmíněné reakce (pseudoalergické/anafylaktoidní reakce, např. CRS = cytokine-release syndrome, který se typicky objevuje při CAR T-cell terapii, je způsoben uvolněním cytokinů z buněk, klinicky se manifestuje nauzeou, cefaleou, tachykardií, hypotenzí, exantémem a dušností),

• incidence výskytu infuzních reakcí při podávání checkpoint inhibitorů je velmi nízká (méně než 1 % nežádoucích účinků v klinických studiích fáze III), většina z nich jsou mírné a střední intenzity (G1 a G2), nejčastěji se klinicky vyskytují subfebrilie až febrilie, zimnice, cefalea a nauzea,

• G3 a G4 infuzní reakce se vyskytují u méně než 1 % pacientů,

• nejčastěji byly pozorovány infuzní reakce po podání avelumabu (PD-L1 inhibitoru), a to až u 25 % pacientů, kterým byl podáván (G3-G4 toxicita u 0,7 % pacientů), většinou se objevují během prvních čtyř cyklů podávání léčiva, proto je zde indikována premedikace antihistaminikem (bisulepin 1 mg i.v.) a antipyretikem (paracetamol 500 mg p.o.) během prvních 4 cyklů, poté lze premedikaci vysadit,

• incidence infuzních reakcí u vybraných checkpoint inhibitorů: atezolizumab (1–2 %), ipilimumab (2–5 %), nivolumab (5 %), pembrolizumab (3 %), u těchto léčiv není premedikace standardně doporučována.

Typ reakce a stupeň toxicity (CTCAE v5)

Léčba

G1

G2

Infuzní reakcea

Léčba a další doporučení

mírné přechodné reakce nevyžadující přerušení infuze léčiva, bez nutnosti intervence

bez léčby či symptomatická léčba (antipyretika, antiemetika, antihistaminika, analgetika, anxiolytika, ev. i.v. hydratace)

před aplikací dalšího cyklu

premedikace antihistaminikem (bisulepin 1 mg i.v.) + H2-blokátorem (ranitidin 50 mg i.v.)

reakce vyžadující přerušení infuze léčiva nebo zahájení terapie, což vede k rychlé odezvě

antihistaminika (bisulepin 1mg i.v.) + H2-blokátory (ranitidin 50 mg i.v.), analgetika, antiemetika, anxiolytika, i.v. hydratace, oxygenoterapie je-li třeba

po odeznění všech symptomů pokračování v infuzi léčiva se snížením rychlosti na ½ + před

dalším cyklem léčby premedikace (antihistaminika+
H2-blokátory), ev. lze zvážit kortikosteroidy

Alergické reakceb

Léčba a další doporučení

mírné přechodné reakce nevyžadující přerušení infuze léčiva, bez nutnosti intervence

bez léčby či symptomatická léčba (antipyretika, antihistaminika, anxiolytika)

před aplikací dalšího cyklu

premedikace antihistaminikem (bisulepin 1 mg i.v.) +
H2-blokátorem (ranitidin 50 mg i.v.)

reakce vyžadující přerušení infuze léčiva nebo zahájení terapie, což vede k rychlé odezvě

antihistaminika (bisulepin 1mg i.v.) + H2-blokátory (ranitidin 50 mg i.v.), antipyretika (paracetamol 1 g i.v.), i.v. hydratace, anxiolytika, oxygenoterapie je-li třeba

po odeznění všech symptomů pokračování v infuzi léčiva se snížením rychlosti na ½ + před dalším cyklem léčby premedikace (antihistaminika+H2-blokátory+paracetamol), ev. lze zvážit kortikosteroidy

Anafylaxec

–

–

Typ reakce a stupeň toxicity (CTCAE v5)

Léčba

G3

G4

Infuzní reakcea

Léčba a další doporučení

protrahovaná reakce i po přerušení infuze léčiva nebo podání záchranné medikace či recidivující symptomy po úvodním zlepšení, indikována hospitalizace

léčba symptomatická (antihistaminika, H2- blokátory, kortikoidy- metyl/prednisolon 1–2 mg/kg à 6 hod. i.v., anxiolytika, antipyretika, i.v. hydratace, oxygenoterapie

trvalé ukončení léčby checkpoint inhibitorem

život ohrožující reakce, indikována urgentní intervence s hospitalizací na JIP

oběhová a dechová podpora, korekce vnitřního prostředí, parenterální výživa

trvalé ukončení léčby checkpoint inhibitorem

Alergické reakceb

Léčba a další doporučení

protrahovaná reakce i po přerušení infuze léčiva nebo podání záchranné medikace či recidivující symptomy po úvodním zlepšení, indikována hospitalizace

léčba stejná jako u infuzní reakce G3, viz výše

trvalé ukončení léčby checkpoint inhibitorem

život ohrožující reakce, indikována urgentní intervence

s hospitalizací na JIP (oběhová a dechová podpora)

oběhová a dechová podpora, korekce vnitřního prostředí, parenterální výživa

trvalé ukončení léčby checkpoint inhibitorem

Anafylaxec

Léčba a další doporučení

bronchospazmus, +/-urtika, angioedém, hypotenze, vyžaduje okamžitou parenterální léčbu

adrenalin 0,2–0,5 mg i.m. à 5–15 min., kortikoidy, i.v. hydratace, oxygenoterapie

trvalé ukončení léčby checkpoint inhibitorem

život ohrožující reakce, indikována urgentní intervence

s hospitalizací na JIP (oběhová a dechová podpora)

trvalé ukončení léčby checkpoint inhibitorem

a Definice infuzní reakce: nežádoucí reakce na infuzi či farmakologickou nebo biologickou složku, klinicky se manifestují nejčastěji febriliemi, zimnicemi, třesavkami, urtikou, pruritem, angioedémem, exantémem, cefaleou, hypertenzí nebo hypotenzí, dušností, kašlem, nauzeou, pocením, vertigem, bolestmi břicha, artralgiemi, myalgiemi

b Definice alergické reakce: nežádoucí reakce lokální nebo celkové odpovědi na expozici alergenu, klinicky se manifestuje návaly horkosti, exantémem a subfebriliemi

c Definice anafylaxe: akutní zánětlivá reakce způsobená uvolněním histaminu a histaminu podobných látek z mastocytů způsobující hypersenzitivní imunitní reakci, klinicky se manifestuje dušností, vertigem, hypotenzí, cyanózou, poruchou vědomí a může vést rychle k úmrtí

Literatura:

1. Roselló, S., Blasco, I., García Fabregat, L., Cervantes, A., Jordan, K., & ESMO Guidelines Committee (2017). Management of infusion reactions to systemic anticancer therapy: ESMO Clinical Practice Guidelines. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology, 28(suppl_4), iv100–iv118. https://doi.org/10.1093/annonc/mdx216

2. Thompson, J. A., Schneider, B. J., Brahmer, J., Achufusi, A., Armand, P., Berkenstock, M. K., Bhatia, S., Budde, L. E., Chokshi, S., Davies, M., Elshoury, A., Gesthalter, Y., Hegde, A., Jain, M., Kaffenberger, B. H., Lechner, M. G., Li, T., Marr, A., McGettigan, S., McPherson, J., … Hang, L. (2022). Management of Immunotherapy-Related Toxicities, Version 1.2022, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Journal of the National Comprehensive Cancer Network : JNCCN, 20(4), 387–405. https://doi.org/10.6004/jnccn.2022.0020

46. Rehabilitace v onkologii

Význam onkorehabilitace v onkologické léčbě.

Zhoubných onemocnění a mutiplicit stále přibývá. Moderní léčba je účinnější, proto přežívá větší procento nemocných a stoupá prevalence malignit. Screeningové programy umožňují časný záchyt nemoci, což přináší větší naději na vyléčení a potřebu řešit dopady nemoci a její léčby v akutní fázi i v rámci dlouhodobé péče o nemocné. Stále více nemocných zhoubný nádor překoná, nemocní v nevyléčitelné fázi žijí déle. Klademe větší důraz na kvalitu života všech onkologických nemocných. Dostupnost rehabilitační péče onkologických pacientů v ČR je v současné době nedostatečná, také vzhledem k obavám odborníků z možného poškození nemocných a absenci systemizovaných míst rehabilitačních pracovníků se zaměřením na onkorehabilitaci.

Co je onkorehabilitace?

Onkologická rehabilitace je multimodální léčebný program pro nemocné, kteří by měli podstoupit, podstupují nebo podstoupili léčbu zhoubného nádoru. Pacienti mohou mít fyzické, psychické a sociální problémy, které ovlivňují kvalitu jejich života, v souvislosti s nemocí a její léčbou. Rehabilitace může pacientům pomoci zvládat činnosti každodenního života. Je významnou součástí podpůrné léčby v onkologii. Jejím cílem je zmírnit nebo odstranit symptomy způsobené onkologickým onemocněním a jeho léčbou dle fáze onemocnění v závislosti na individuálních potřebách nemocného, před jejím zahájením, v jejím průběhu a po jejím ukončení.

Onkorehabilitace může řešit obecné i specifické fyzické i psychické obtíže související s nádorem a jeho léčbou, jako jsou například: bolest (artralgie, myalgie, neuralgie), otok, svalovou slabost, problémy s rozsahem pohybu, s chůzí, flexibilitou, vytrvalostí a rovnováhou, neuropatii, necitlivost a brnění končetin, únavu, problémy se sexuálním zdravím, s polykáním nebo žvýkáním jídla, s multitaskingem, se sebevědomím, s pamětí (chemobrain), poruchy spánku, úzkost, stres a deprese.

Tyto obtíže mohou komplikovat: zvládání hygieny a sebeobsluhy, aktivity denního života, návrat do zaměstnání.

Rehabilitační léčbu u onkologických pacientů obvykle indikuje: onkolog, radioterapeut, paliatr nebo orgánový specialista.

Pacienty nejčastěji posílá: rehabilitačnímu lékaři, fyzioterapeutovi, ergoterapeutovi, logopedovi, lymfologovi.

Členy širšího multidisciplinárního týmu jsou dle potřeby i: tělovýchovný lékař, algeziolog/neurolog, nutriční specialista, psychiatr, sexuolog, protetik, sociální pracovník, duchovní/ kaplan, plastický/ chirurg, lymfoterapeut a další potřebné profese.

Rehabilitace před zahájením terapie – prehabilitace (preventivní rehabilitace)

Cílem je zlepšení celkové kondice, fyzické a psychologické připravenosti k plánované léčbě, snížení rizik nepříznivého průběhu léčby. Před zahájením onkologické léčby může odborník změřit sílu, pohyblivost a výkonnost pacienta. Na základě těchto výstupů navrhne rehabilitační plán, který individuálního nemocného připraví fyzicky i psychicky na léčbu zhoubného nádoru a který respektuje individuální zdravotní stav pacienta a doporučení a účel přípravy ve vztahu ke specifické plánované onkologické léčbě (např. operační výkon, radioterapie aj.). Pozor na riziko úrazů. Rehabilitaci je nutné individualizovat, podle stavu pacienta a rozsahu a lokalizace nádoru, stejně jako kondiční cvičení pro zvýšení zdatnosti, posilovací cvičení, dechová cvičení, relaxační techniky a nutriční péči. V rámci multimodální přípravy je vhodná i psychologická podpora.

Rehabilitace po chirurgickém výkonu

Cílem je prevence sekundárních změn a edukace vhodných pohybových aktivit k návratu do kondice. V případě potřeby i domácí návštěva (ergoterapeutické zhodnocení a návrh úpravy prostředí). Základními technikami jsou antalgické polohování, prevence vzniku adhezí, respirační fyzioterapie, včasná postoperační vertikalizace, mobilizace, myofasciální techniky, péče o jizvu, prevence lymfedému, stanovení autoterapeutické cvičební jednotky a kontraindikovaných pohybů, režimová opatření. Význam má včasné předání do ambulantního rehabilitačního režimu dle typu chirurgického výkonu a diagnózy, předchozího stavu nemocného a jeho věku.

Rehabilitace v průběhu systémové léčby

Cílem je udržení kondice a zlepšení výkonnosti, psychická podpora, řešení aktuálně vzniklých komplikací v průběhu léčby, preskripce kompenzačních pomůcek a edukace ohledně jejich využití, případný nácvik soběstačnosti, rovnováhy v denních aktivitách (occupational balance). Fyzioterapeut vždy respektuje stav pacienta a přizpůsobí terapii aktuálním obtížím (horší/lepší dny v průběhu systémové léčby).

Doporučené techniky: nutriční a psychosociální podpora, kondiční cvičení a odporový trénink s ohledem na zdatnost pacienta, relaxační cvičení, protahovací techniky, péče o jizvu, včasná prevence lymfedému končetin, optimalizace myofasciálního napětí po chirurgickém výkonu, v průběhu radioterapie a po ní, před plánovanou plastickou rekonstrukcí. Pacienti podstupující také radioterapii musí věnovat zvýšenou opatrnost a omezit rizika postižení kůže v ozařované oblasti, pozor na vlhkou zapářku a potřebu dodržovat další vhodná opatření pro zajištění ochrany kůže v ozařované oblasti, včetně situací při sportovních aktivitách, např. těsné oblečení, tření, působení tepla a potu. Vhodná je edukace režimových opatření (např. pooperační stav karcinomu prsu).

Rehabilitace v průběhu radioterapie a po ní

Cílem je udržení rozsahu pohybu k zajištění kvalitního polohování a fixace při radioterapii, nácvik technik potřebných pro specifické protokoly nebo oblasti ozařování, edukace o vhodnosti časného zahájení fyzioterapie po ukončení radioterapie. Dále je třeba nastavit nutriční podporu, dechovou rehabilitaci, včetně nácviku ozáření v hlubokém nádechu, posilování pánevního dna, dbát zvýšené opatrnosti a omezit rizika poškození kůže v ozařované oblasti při zvýšeném tření a produkci potu při pohybových aktivitách.

Fyzioterapie v průběhu radioterapie: respirační fyzioterapie (dechová rehabilitace, včetně nácviku ozáření v hlubokém nádechu), myofasciální techniky na udržení rozsahu pohybu ozařované části, stanovení vhodné autoterapeutické jednotky na intenzivní myofasciální strečink, udržení pravidelné pohybové aktivity s respektováním únavy v průběhu radioterapie, vyvarovat se manuálních technik a dráždění ozařované oblasti, zavést režimová opatření a péče o kůži, optimalizace napětí okolních tkání (např. dysfagie, retrosternální dyskomfort), nutriční podpora.

Fyzioterapie po ozařování: viz výše zmíněné a režimová opatření a intenzivní strečink dodržovat 3–6 měsíců po ukončení radioterapie – prevence vzniku poradiačních fibróz.

Specifika rehabilitační péče o pacienta se vzdálenými metastázami

Cílem je zlepšit kvalitu života a zmírnit fyzické a psychické obtíže. S obezřetností vzhledem ke křehkosti nemocných individualizovat léčebný plán podle celkového stavu a rozsahu onemocnění. Korekce pohybových stereotypů, ergonomie pracovního místa a pozic, stanovení autoterapeutické jednotky a vhodné pravidelné pohybové aktivity s vyloučením rizikových pohybových aktivit a sportů. Relaxační cvičení, protahovací techniky, kondiční cvičení a odporový trénink s minimální zátěží a omezením otřesů, dopadů, pádů a pákových mechanismů. Nutriční a psychosociální podpora, léčba bolesti. Skupinové cvičení s cílem sdílení a vzájemné psychické podpory.

Rehabilitace v remisi nemoci

Remise zhoubného nádoru je stav, kdy je pacient po ukončení primární léčby bez známek nádoru. Cílem je úprava životního stylu. Dlouhodobé sledování nemocných umožňuje léčbu pozdních následků a terciární prevence, psychickou podporu, sociální rehabilitaci, včetně otázek zaměstnanosti, posílení postavení pacientů, multidisciplinární přístup a koordinaci poskytovatelů péče. Speciální pozornost vyžaduje péče o dětské a přeživší pediatrických malignit, geriatrické pacienty. Je nutné začlenění do rodiny, společnosti a zvládání denních aktivit a individualizovaný návrat do zaměstnání, úprava domácího či pracovního prostředí.

Sociální, předpracovní a pracovní rehabilitace

Předpracovní rehabilitace by měla být vždy provedena před rozhodnutím o přidělení invalidního důchodu. Je třeba stanovit aktivity k tréninku tolerance požadované zátěže, trénink vytrvalosti, nácvik konkrétních pracovních aktivit apod., provést ergodiagnostické vyšetření. V případě potřeby poskytnout domácí návštěvu, zajistit ergonomii pracovního místa, korekci pohybových stereotypů a pracovních pozic.

Rehabilitace dětských onkologických pacientů

Rehabilitační indikace v průběhu léčby: pooperační stavy, zpomalení psychomotorického vývoje, výrazná neuropatie, dechové komplikace, postižení CNS, periferní parézy, ortopedická indikace (rehabilitační ortéza).

Rehabilitační možnosti pro přeživší: přesvědčit je, že personalizovaná fyzická aktivita zpomaluje předčasné stárnutí organismu a tím sníží riziko rozvoje chronických onemocnění. Poskytovat přeživším přístup k programům fyzického cvičení a rehabilitace, které jim pomohou obnovit a udržet jejich fyzickou kondici a zlepšit celkovou kvalitu života. Zlepšovat zdraví a pohodu vyléčených pacientů prostřednictvím individualizovaných programů cvičení a rehabilitace. Nabízet podporu od odborníků na fitness a rehabilitaci, kteří jsou školeni v poskytování péče v rámci onkologického kontextu. Snažit se snížit negativní následky předchozí léčby a pomoci jim překonat fyzické i psychické obtíže.

Rehabilitace v paliativní péči

Rehabilitace má své místo ve všech fázích závažného onemocnění, včetně terminální fáze s cílem zachování autonomie a nezávislosti pacienta.

Průběh, metody a terapeutický plán jsou vždy přizpůsobeny individuálním potřebám pacienta. Psychopodpůrné a relaxační prvky hrají v rehabilitaci klíčovou roli. Fyzioterapeut spolu s pacientem stanovuje rehabilitační cíle v souladu s jeho potřebami a prioritami. K jejich identifikaci lze využít například odběr hodnotové anamnézy. Cíle se mění v závislosti na aktuálním stavu pacienta. V pokročilých stádiích onemocnění je nezbytná úzká spolupráce fyzioterapeuta s ergoterapeutem, psychologem, klinickým logopedem a dalšími odborníky. Rehabilitace zahrnuje i spolupráci s rodinou pacienta, pokud to odpovídá jeho přáním a potřebám. Terapie by nikdy neměla být bolestivá. Pokud pacient pociťuje bolest, konzultujeme s ošetřujícím lékařem (onkologem, paliatrem nebo algeziologem) možnost nasazení vhodné farmakoterapie před zahájením rehabilitace. Fyzioterapie probíhá jako antalgické polohování, úlevové techniky – centrované postavení kloubů, respirační fyzioterapie, snížení myofasciálního napětí, preskripce a edukace využití kompenzačních a polohovacích pomůcek, edukace rodinných příslušníku, pečujících. Vhodné je zařazení cvičení na udržení svalové síly a rozsahu pohybu, dechová cvičení, šetrná mobilizace a nácviky vertikalizace, šetrné masáže.

Kontraindikace onkologické rehabilitace

Dle „Doporučení pro preskripci pohybové aktivity pro onkologické pacienty“ (www.linkos.cz):

Horečka nad 38 °C, akutní patologický stav (například pooperační stav, infekce atd.), výrazná nevolnost, velká ztráta hmotnosti (> 35 % prekancerózní hmotnosti), ataxie, extrémní dušnost při námaze, srdeční arytmie, symptomatická anémie nebo hladina hemoglobinu < 100 g/l, leukopenie (< 3×109/l nebo absolutní počet neutrofilů < 0,5×109/l) a trombocytopenie (< 50×109/l), zvýšená pozornost s možnosti výskytu polyneuropatie, zavedených střednědobých a dlouhodobě žilních vstupů, osteoporózy a metastatického postižení skeletu. Důsledné vyloučení osob s příznaky infektu a kataru cest dýchacích (rýma, kašel, bolest v krku) ze skupinových cvičení.

Dále viz. kapitola Akutní stavy u onkologického onemocnění.

Bezpečná fyzikální terapie

Většina fyzikálních léčebných modalit nebyla u pacientů se zhoubným nádorem dobře studována kvůli obavám z exacerbace základního maligního onemocnění.

Fyzikální modality, které jsou obecně považovány za bezpečné: kryoterapie, transkutánní elektrická nervová stimulace a masáže, které by neměly být používány přímo nad místem nádoru.

Hluboké teplo (např. ultrazvuk a fonoforéza) je u pacientů s malignitou obvykle kontraindikováno kvůli teoretickému riziku metastáz z hyperémie.

Spinální trakce je kontraindikována u pacientů s metastázami v páteři nebo významnou osteoporózou.

Léčebné manipulace provádí vždy jen rehabilitační lékař na základě pečlivého posouzení jejich přínosu a bezpečnosti pro individuálního pacienta.

Akutní stavy u onkologického onemocnění

Poskytovatelé onkologické rehabilitace by si měli být vědomi několika naléhavých zdravotních stavů, které vyžadují okamžitou intervenci a u většiny z nich je třeba pacienta obratem odeslat do nejbližšího zdravotnického zařízení k upřesnění diagnostiky a další léčbě dle nálezu.

Jsou to:

• komprese míchy, která se projevuje bolestí zad, slabostí končetin, neurologickým deficitem, parézou, poruchou čití,

• mozkový edém, který se projevuje např. poruchou hybnosti, otupělostí, bolestí hlavy, nevolností, zvracením, poruchou zraku, dezorientací,

• patologická fraktura, jež se projevuje náhlou bolestí v místě, poruchou funkce v místě, resp. dané oblasti a končetiny,

• hyperkalcémie, která je charakterizována ospalostí a změnou duševního stavu s hyporeflexií, případně zmateností a dysartrií,

• žilní tromboembolismus, který se projevuje většinou jako asymetrický otok na dolní končetině, často s bolestivostí a změnou koloritu kůže, při embolii pak dochází k uvolnění krevní sraženiny do plicního oběhu s rozvojem bolesti, dušnosti nebo kolapsu,

• maligní perikardiální výpotek, který se projevuje bolestí na hrudi, arytmií a dušností,

• syndrom horní duté žíly, který se projevuje náhlým otokem krku, obličeje a končetin s dušností,

• febrilní neutropenie, který je život ohrožující a vyžaduje okamžitou pozornost pro kontrolu možné sepse.
Pokud má pacient teplotu nad 38 stupňů C v souvislosti s proběhlou onkologickou léčbou, musí kontaktovat svého onkologa nebo pohotovost,

• Tumor lysis syndrom může mít po chemoterapii za následek život ohrožující abnormality elektrolytů, zejména hyperkalémii. Všechny stavy s rozvojem náhle prudké bolesti kdekoliv po těle, dušnosti, poruchou vědomí a orientace, krvácením, nevolnosti a zvracením vyžadují přivolání RZP a odeslání pacienta podle okolností do nejbližšího zdravotnického zařízení, podle okolností také zahájení první pomoci a laické kardiopulmonální resuscitace.

Shrnutí

Použití rehabilitace a léčby fyzických a kognitivních poruch pacientů se zhoubným nádorem ke zvládání různých symptomů souvisejících s onkologickou diagnózou a léčbou podporují doporučení založená na důkazech. Rehabilitace je potřebnou službou onkologickému pacientovi a měla by probíhat ve všech fázích léčby malignity, včetně období paliativní péče. Nezbytná je integrace multimodální rehabilitační intervence do onkologické léčby. Pro využití rehabilitace v onkologii je třeba definovat vhodné a bezpečné rehabilitační postupy, vytvořit nová systemizovaná pracovní místa pro odborníky v rehabilitaci, zajistit jejich edukaci a také povědomí onkologů o možnosti využívat tuto terapii.

Česká kooperativní mezioborová skupina pro onkorehabilitaci na základě spolupráce České onkologické společnosti (ČOS) ČLS JEP, Společnosti rehabilitační a fyzikální medicíny (SRFM) ČLS JEP, Unie fyzioterapeutů České republiky (UNIFY), České asociace ergoterapeutů a České společnosti paliativní medicíny (ČSPM) ČLS JEP

Petra Tesařová, Michal Říha, Marika Bajerová, Markéta Bednaříková, Filip Dosbaba, Lucie Ehrlichová, Alena Jarolímková, Filip Jevič, Jindřiška Hálková, Růžena Hlavičková, Marianna Holasová, Petra Holubová, Kateřina Kapounková, Iveta Kolářová, Martina Kővári, Anna Kubeková, Andrea Menšíková, Katarina Petráková, Marie Procházková, Jiří Radvanský Igor Richter, Kateřina Rusinová, Petra Sládková, Kateřina Svěcená, Natálie Šebková, Jitka Vacková, Marie Tichá, Samuel Vokurka, Klára Zvonková

47. Léčba závislosti na tabáku u onkologických pacientů

Abstrakt

Význam léčby: Po stanovení onkologické diagnózy má pokračování v kouření velký vliv na dobu přežití, průběh a účinnost onkologické léčby i kvalitu života. Kouření zhoršuje chronickou bolest, zvyšuje pravděpodobnost sekundárních nádorů, zvyšuje toxicitu onkologické léčby a snižuje její účinek (radioterapie i řady chemoterapeutik), zvyšuje pravděpodobnost komplikací (např. flebotrombózy či respirační infekce), zhoršuje imunitu a hojení včetně komplikovanějšího průběhu po jakémkoli chirurgickém zákroku, zvyšuje mortalitu jak onkologickou, tak obecnou (1–4). Zvyšuje náklady na onkologickou léčbu a pravděpodobnost vzniku nových nebo zhoršujících se již přítomných komorbidit.

Zanechání kouření kdykoli po diagnóze rakoviny je spojeno se zlepšenými výsledky onkologické léčby, lepší kvalitou života a sníženým výskytem onemocnění u pacientů, kteří rakovinu přežili (5).

Praktické doporučení: Nekuřácké prostředí, význam nulové expozice tabákovému kouři, doporučení přestat kouřit pro kuřáky a nabídka léčby závislosti na tabáku by měly být samozřejmou součástí kvalitní onkologické péče ze strany lékařů i sester alespoň formou krátké intervence (Dotaz-Intervence-Kontakty).

Dokumentace: U všech pacientů evidovat kuřácký status včetně expozice pasivnímu kouření, u kuřáků (aktivních i pasivních) intervence empaticky opakovat včetně prevence relapsu.

Úvod

Po sdělení onkologické diagnózy se řada kuřáků pokouší přestat kouřit, ale tyto pokusy bývají často bez pomoci a proto neúspěšné, dlouhodobě (po roce) se to podaří méně než polovině z nich a to i v případě diagnóz, které s kouřením přímo souvisejí jako např. nádory plic. Motivací by mohl být např. fakt, že kouření snižuje účinnost konkrétního užívaného léku, zhoršuje prognózu konkrétního onkologického onemocnění pacienta včetně komorbidit, např. deprese či úzkosti (6–10).

A. První intervence onkologa při setkání s onkologickým pacientem kuřákem – jak prakticky postupovat

Všichni pacienti, bez ohledu na stadium nebo způsoby léčby, by měli být motivováni k dosažení a udržení abstinence od všech spalovaných tabákových výrobků (cigarety, doutníky, vodní dýmky).

Onkologický pacient-kuřák většinou chápe, že kouření mohlo mít podíl na jeho diagnóze. Platí to ale prakticky jen o nádorech respiračního traktu – znalost souvislostí kouření s nádory traktu urogenitálního, gastrointestinálního či hematologickými je malá.

Přesto může pacienta přímá otázka „Kouříte?“ zaskočit: obecně se může za kouření stydět (většina dospělých kuřáků by raději nekouřila), či kouření popře, aby potěšil onkologa, případně se domnívá, že „už je to jedno“.

1. DOTAZ a ZÁZNAM KUŘÁCKÉHO STATUSU DO DOKUMENTACE

Vhodnější otázka než „Kouříte?“ je některá z následujících možností.

„Rád/a bych se zeptal/a na vaše kouření během života – kouřil/a jste někdy?“

„Kdy jste měl/a poslední cigaretu?“

„Býváte často v místnosti, kde někdo kouří?“

„Kouří někdo ve vaší domácnosti?“

Kuřácký status by měl být ve zdravotní dokumentaci aktualizován v pravidelných intervalech včetně množství a druhu tabákového výrobku. Pro posouzení míry fyzické závislosti je možné použít Fagerströmův test závislosti na cigaretách, zjistit nejdelší dobu abstinence, datum posledního pokusu a jaké pomůcky byly při odvykání použity a proč selhaly. Kód závislosti na tabáku (F17.2) uvádět mezi ostatními diagnózami.

Podle následujících charakteristik lze identifikovat pacienty s vysokým rizikem relapsu (návratu ke kouření):

Tabulka 1: Znaky kuřáků ve vysokém riziku relapsu

časté/intenzivní chutě kouřit, craving

zvýšená úzkost, stres nebo deprese

současná nebo předchozí anamnéza psychiatrických poruch

soužití nebo práce s osobou, která užívá tabák

zanechání kouření v uplynulém roce

nedávno zahájená farmakoterapie léčby závislosti na tabáku

užívání nebo zneužívání drog/alkoholu

špatná kontrola bolesti

2. INTERVENCE

Příklady reakce na aktivní kouření:

„I po této diagnóze je pro vaši úspěšnou léčbu velmi důležité přestat kouřit.“

„Pokud přestanete kouřit, bude účinnější vaše léčba (chemoterapie, radioterapie, hojení po operaci), vaše onemocnění bude mít lepší prognózu, i teď si tak můžete významně prodloužit život.“

„Pokud přestanete kouřit, významně snížíte pravděpodobnost komplikací léčby (například se sníží pravděpodobnost zánětů, plicních či srdečně-cévních problémů).“

„Kouření zhoršuje psychický stav – pokud přestanete kouřit, budete mít lepší náladu, méně úzkostí či deprese. V prvních měsících abstinence vám výkyvy nálad pomohou překonat vhodné léky závislosti na tabáku.“

„Vím, že přestat kouřit není jednoduché a nejspíš jste se o to už mnohokrát pokusil/a, ale pro vaši úspěšnou léčbu je to nutné, rozhodně to znovu zkuste.“

„Odborná pomoc a léky k potlačení abstinenčních příznaků několikanásobně zvyšují šanci, že se vám to podaří.“

„Je třeba najít si nekuřácká řešení obvyklých kuřáckých situací (Káva? Po jídle? V určité společnosti? Ve stresu?...) a začít užívat léky k potlačení abstinenčních příznaků.“

Léky mohou být jednak vareniclin (vázaný na recept, bez preskripčního omezení), cytisin/cytisiniclin (volně prodejný v lékárně) nebo některá z forem náhradní terapie nikotinem (žvýkačka, náplast, pastilka, ústní sprej, vše volně prodejné v lékárně). Léky jsou vhodné i u pacientů, kteří nejsou připraveni přestat naráz a je pro ně přijatelná jen postupná redukce. Právě užívání léků v takovém případě zabrání kompenzačnímu (intenzivnějšímu) kouření menšího (sníženého) počtu cigaret.

V případě nedostatku času předat doporučení k intenzivní léčbě závislosti na tabáku.

V případě kladné odpovědi na pasivní kouření:

„Jakákoli dávka tabákového kouře zhoršuje váš zdravotní stav, proto je třeba být ve zcela nekuřáckém prostředí.“

3.KONTAKTY

Pro pomoc a podporu s odvykáním si můžete vybrat z kontaktů na webu Společnosti pro léčbu závislosti na tabáku
www.slzt.cz , kde najdete

• více než 40 center pro závislé na tabáku (péče je zde hrazena ze zdravotního pojištění)

• kolem 200 poradenských center v lékárnách

• více než 200 vyškolených ambulantních lékařů

• několik adiktologických ambulancí (vhodné zejména při problémech s jinými závislostmi)

• bezplatnou telefonní linku pro odvykání 800 350 000

• bezplatné mobilní aplikace v češtině

• online poradnu lékaře

B. Další setkání s pacientem

Při další návštěvě se empaticky zeptat, zda se pacient pokusil přestat kouřit či žije v nekuřáckém prostředí:

„Pokusil/a jste se přestat kouřit?“

„Jak jste to zkoušel/a?“

„Co pomohlo, proč jste se naopak ke kouření vrátil/a?“

„Jak takovou situaci můžete příště zvládnout bez cigaret?“

„Chápu, že přestat kouřit je těžké, ale pro dobrý průběh vaší onkologické léčby je to třeba.“

„Nepřestávejte přestávat!“

Empaticky opakovat nabídku pomoci. V případě relapsu podporovat opakované pokusy.

C. Princip léčby závislosti na tabáku

Základem je

a) psychobehaviorální intervence zahrnující podporu při překonávání psychosociální závislosti a identifikace s nekuřáctvím,

b) farmakoterapie snižující abstinenční příznaky po dostatečně dlouhou dobu – řádově měsíce,

c) návaznost kontrol s nabídkou opakování léčby v případě potřeby.

Závěr

V ČR jsou k dispozici klinické doporučené postupy léčby nemoci F17, tedy závislosti na tabáku, včetně specifik v této léčbě u onkologických pacientů. Jsou ke stažení na webu Společnosti pro léčbu závislosti na tabáku www.slzt.cz , kde jsou i výše uvedené kontakty, pacient si tak může vybrat způsob podpory, který mu nejvíc vyhovuje.

Další informace jsou na webu programu včasného záchytu karcinomu plic, kde najdete ke stažení letáky pro pacienty a to jak pro kuřáky, tak pro exkuřáky (prevence relapsu) i krátký e-learning o léčbě závislosti na tabáku pro lékaře i sestry https://www.prevenceproplice.cz/cs/pro-lekare/intervence-odvykani-koureni/ , další weby jsou www.koureni-zabiji.cz nebo www.bezcigaret.cz .

Literatura

1. U.S. National Cancer Institute. Treating Smoking in Cancer Patients: An Essential Component of Cancer Care. National Cancer Institute Tobacco Control Monograph 23. Bethesda, MD: U.S. Department of Health and Human Services, National Institutes of Health, National Cancer Institute; 2022, www.cancercontrol.cancer.gov/monograph23

2. Clinical Oncology Society of Australia Smoking Cessation Working Group. Smoking Cessation in Cancer Patients: Embedding Smoking Cessation Care in Australian Oncology Health Services. Clinical Oncology Society of Australia. August 2020. https://cosa.org.au/media/332692/cosa-smoking-cessation-in-cancer-patients-140820-final.pdf

3. Shields PG, Herbst RS, Arenberg D, Benowitz NL, Bierut L, Luckart JB, et al.. Smoking Cessation, Version 1.2016, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2016 Nov;14(11):1430-1468. doi: 10.6004/jnccn.2016.0152. PMID: 27799513. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27799513/

4. Ahuja R, Weibel SB, Leone FT. Lung cancer: the oncologist‘s role in smoking cessation. Semin Oncol. 2003 Feb;30(1):94-103. doi: 10.1053/sonc.2003.50000. PMID: 12635094. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12635094/

5. Smoking Cessation, Version 3.2022, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology in: Journal of the National Comprehensive Cancer Network Volume 21 Issue 3 (2023)

6. Commision on Cancer, American College of Surgeons. Standard 5.9. Smoking Cessation in Patients with Cancer, July 1, 2025 https://os-master.mdcdn.cz/media/document/020f7202bc1e7f77033a9a74f785acbd.pdf?version=1764941868

7. Králíková, E., Zvolská, K., Štěpánková, L., Pánková, A.: Doporučení pro léčbu závislosti na tabáku, Čas Lék čes., 161, 2022, 1, 33–43, https://www.slzt.cz/media/document/79bee9694f97b9bdf14eafaf8f20b392.pdf

8. Králíková, E.: Onkologický pacient a kouření: Jak se ptát, motivovat a pomoci přestat, Podpůrná léčba, 4, 2022, 1, 28–31 ISSN 2571-2438

9. Králíková, E., Aschermann, M., Dvořák, V., Jirkovská, J., Hartinger, J., Kališová, L., et al.: Léčba závislosti na tabáku, klinický doporučený postup, UZIS, 2022 (Metodika GRADE - Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation), https://kdp.uzis.cz/index.php?pg=kdp&id=56

10. Zvolská K, Vokurka S, Králíková E, Halámková J, Strnadová A: Léčba závislosti na tabáku u onkologických pacientů - Doporučení Sekce podpůrné léčby a péče České onkologické společnosti ČLS J.E.P., Sekce preventivní onkologie České onkologické společnosti ČLS J.E.P., Pracovní skupiny pro prevenci a léčbu závislosti na tabáku ČLS J.E.P a Společnosti pro léčbu závislosti na tabáku. Klin Onkol 37, 2024, 1, 63–66, https://www.linkos.cz/casopis-klinicka-onkologie/2024-02-15-1/lecba-zavislosti-na-tabaku-u-onkologickych-pacientu/

48. Osteoporóza v onkologii

Úvod

Osteoporóza je chronické metabolické onemocnění skeletu charakterizované úbytkem minerálové kostní hustoty a zhoršenou mikroarchitektonikou kostní tkáně. Klinickou manifestací jsou nízkoenergetické fraktury a/nebo kompresivní vertebrální zlomeniny, typicky bez známek traumatu. Klinickými projevy vertebrálních zlomenin jsou bolesti zad, snížení tělesné výšky, vznik kyfoskoliózy a omezení hybnosti. Celkovým dopadem osteoporózy je chronický algický syndrom, snížená mobilita a soběstačnost, zhoršená kvalita života a ve svém důsledku má osteoporóza značný socio-ekonomický dopad. Osteoporóza je typickým onemocněním vyššího věku, častější u štíhlých žen, ale existuje celá řada onemocnění, které zvyšují riziko vzniku osteoporózy, urychlují progresi kostní resorpce a posouvají klinickou manifestaci osteoporózy do mladšího věku. Onkologická onemocnění a některá léčiva používaná v  onkologii patří mezi ně. Zvýšenou bdělost pro rozvoj osteoporózy je třeba mít u všech onkologicky nemocných, ale rutinní management rizika osteoporózy se týká zejména 2 klinických situací: 1/ ženy (příp. muži) s karcinomem prsu užívající inhibitory aromatázy (IA); 2/ muži s androgen deprivační léčbou (ADT). Rychlost úbytku kostní minerální hustoty (BMD) je shrnuta v Tab. 1.

Tabulka 1 Rychlost úbytku kostní hmoty u pacientů léčených AI/ADT, srovnání s běžnou postmenopauzální populací.

Skupina

Rychlost úbytku kostní hmoty (BMD)

Poznámky

Běžná postmenopauzální populace

~1–2 % ročně

Přirozená postmenopauzální resorpce, ovlivněná věkem, hormonálním stavem, životním stylem

Ženy užívající inhibitory aromatázy (AI)

2–4 % ročně1 (až 7 % ročně u premenopauzálních žen v kombinaci s ovariální supresí)2

AI snižují estrogen, který chrání kost; riziko fraktur vyšší než u běžné populace

Muži na androgenní deprivaci (ADT)

4–5 % ročně (v prvních 12–24 měsících)3

Hormonální léčba prostatického Ca dramaticky snižuje testosteron; vysoké riziko osteoporózy a fraktur

Diagnostika

Zlatý standard pro diagnostiku osteoporózy je vyšetření DXA (Dual-energy X-ray Absorptiometry), které měří minerální kostní hustotu (BMD). Obvykle jsou měřena 3 referenční místa - bederní páteř a oba proximální femury nebo bederní páteř, proximální femur a distální předloktní nedominantní končetiny. BMD proximálního femuru nelze stanovat po TEP kyčle. Výsledkem DXA je T-skóre, které porovnává měřené BMD s BMD referenční mladé zdravé populace stejného pohlaví. Hodnocení výsledku je uvedeno v Tab. 2.

Tabulka 2 Hodnocení T-skóre.

Výsledek T-skóre

Hodnocení

≥ −1,0

normální kostní denzita

−1,0 až −2,5

osteopenie (nízká kostní hmota)

≤ −2,5

osteoporóza

≤ −2,5 + zlomenina

těžká osteoporóza

Samotná diagnóza se často stanoví podle T-skóre ≤ −2,5. Druhou možnou diagnostickou cestou je prodělání osteoporotické zlomeniny a to bez ohledu na T-skóre. V případě zlomeniny musí být pro diagnostiku osteoporózy vyloučena jiná (traumatická, onkologická) příčina(Melton et al.). V diferenciální diagnostice kostní nádorové nemoci vs. osteoporózy je nutné v některých případech přistoupit k biopsii. Není-li zjištěna příčina sekundární osteoporózy, jedná se o osteoporózu primární. Přehled nejčastějších příčin sekundární osteoporózy je uveden v Tab. 3.

Tabulka 3 Rizikové faktory/sekundární příčiny osteoporózy.

Kategorie

Rizikové faktory

Nevyhnutelné (nemodifikovatelné)

Věk >65 let (ženy), >70 let (muži), ženské pohlaví, menopauza, rodinná anamnéza zlomenin (zejména kyčle), nízká tělesná hmotnost nebo malá postava, etnický původ (běloši, Asiaté ↑ riziko)

Hormonální/endokrinní

Hypogonadismus (nízký estrogen/testosteron), hyperkortizolismus (Cushing), hypertyreóza, hyperparatyreóza, diabetes mellitus

Nutriční a životní styl

Nedostatek vápníku a vitaminu D, podvýživa, anorexie, nadměrný alkohol, kouření, nedostatek pohybu/imobilizace

Systémová onemocnění

Chronické onemocnění ledvin, jater, zánětlivé artritidy (RA), malabsorpční syndromy, mnohočetný myelom

Léky

Glukokortikoidy (dlouhodobě), antiepileptika (fenytoin, karbamazepin), heparin (chronicky), inhibitory aromatázy, androgen deprivační léčba, chemoterapie, nadměrná substituce thyroxinem

Jiné

Orgánové transplantace, bariatrické operace, genetická onemocnění
(např. osteogenesis imperfecta – diferenciálně)

Stratifikace rizika zlomenin u onkologicky nemocných

U všech pacientů, před zahájením léčby AI/ADT, má být dle doporučení ESMO4 proveden management kostního rizika, zahrnující:

• anamnézu fragilitní zlomeniny,

• věk, BMI,

• kouření, alkohol,

• oučasná kortikoterapie,

• rodinnou anamnézu zlomenin.

Vyšetření:

• DXA (bederní páteř+oba prox. femury, bederní páteř+prox. femur+dist. radius)

• laboratorně:

- Minimum: Ca, P, 25-OH vitamin D, PTH, TSH, albumin, urea, kreatinin, ALT, AST, ALP, GGT, glukóza, CRP, bílkovina v moči.

- Kostní markery: CTX-I (CrossLaps) a PINP jsou indikovány u pacientů před začátkem farmakoterapie a dále k monitoraci léčby a přehodnocení terapie v pravidelných intervalech.

Terapii IA/ADT je třeba brát jako sekundární osteoporózu a je zde nižší práh pro léčbu oproti běžné populaci. Algoritmus sledování a zahájení léčby je uveden v Algoritmu 1 (přeloženo z 4).

Léčba

Léčba snížené kostní hustoty (osteoporózy i osteopenie) má 3 základní pilíře, z nichž první 2 lze bezpečně aplikovat u všech onkologických pacientů, a jsou součástí komplexního onkologického přístupu:

1. Pohyb – trénink s váhovým zatížením, odporový a balanční trénink, prevence pádů.

2. Nutrice a suplementace

a. vápník 1000–1200 mg/den, vitamin D 800–2000 IU (20–50 μg)/den, cílová hladina 25-OH vitD: min > 50 nmol/l a optimum >75 nmol/l

b. vitamin K2 120–300 ug/den

c. proteiny 0,8 g/kg váhy/den

3. Specifická antiresorpční léčba.

Vápník by měl být preferenčně zajištěn stravou (přirozený zdroj, lepší biologická dostupnost, lepší snášenlivost), což však mnohdy není dostatečné a je nutné přistoupit k farmakologické substituci. Zde je potřeba upozornit, že mnoho preparátů nebývá pacienty dobře snášeno a není užíváno pravidelně. Dokud není vyřešen dostatečný přísun vápníku, není bezpečné zahájení specifické antiresorpční léčby vzhledem k riziku hypokalcémie.

Pro iniciaci zahájení antiresorpční léčby je klíčová správná stratifikace rizika zlomeniny a zhodnocení prognózy pacienta s ohledem na základní onemocnění. Osteoporóza je podobně jako např. hypertenze celoživotní onemocnění vyžadující trvalé sledování a mohou se střídat období aktivní léčba a přerušení. Přehled léčiv je uveden v Tab. 4.

Perorálně užívané bisfosfonáty mají variabilní GI resorpci a riziko nežádoucích GI účinků. Z obou těchto důvodů je nutné dodržovat následující postup užívání:

• užívat nalačno, nejméně 30 minut před prvním ranním jídlem nebo jinými léky, zapít pouze čistou vodou v dostatečném množství

• po užití minimálně 60 minut nelehat z důvodu možné iritace sliznic, tabletu necumlat, nepřevalovat v ústech, nedrtit

Tabulka 4 Přehled antiresorpčních léčiv

Specifickou situací je adjuvantní podávání bisfosfonátů u pacientek s časným, rizikovým karcinomem prsu, kde antiresorpční léčba zoledronátem má protinádorový a zároveň antiosteoporotický přínos (viz kapitoly Farmakoterapie kostní nádorové nemoci a Zhoubný novotvar prsu).

Komplikace antiresorpční léčby

Mezi závažné komplikace dlouhodobé antiresorpční léčby patří osteonekróza čelisti (ONJ, viz kapitola Farmakoterapie kostní nádorové nemoci), atypická zlomenina femuru (AFF) a re-bound fenomén při vysazení denosumabu. AFF je vzácnou avšak závažnou komplikací antiresorpční léčby, projevuje se bolestí ve stehně nebo třísle bez předchozího traumatu, má nezvyklou lokalizaci (subtrochanterická, diafyzární) je charakterizována obvykle příčnou lomnou linií s ostrým odlomením. Riziková léčba pro AFF je léčba BSF či Dmab nad 3 roky (7–10 a více). Při přerušení léčby se riziko AFF do 2 let minimalizuje (lékové prázdniny).

Rebound fenomén se týká pouze denosumabu a projevuje se jako akcelerace kostního obratu, opětovnou a rychlou ztrátou BMD s mnohočetnými vertebrálními zlomeninami. Z tohoto důvodu je vždy nutné při vysazení Dmab pokračovat terapií BSF, ideálně Zoledronát 4–5 mg i.v. 6 měsíců po poslední dávce Dmab.

Literatura:

1. PEREZ EA, M. S, Durling FC, WEILBAECHER K. Aromatase Inhibitors and Bone Loss. Oncology (Williston Park). srpen 2006;20(9):1029–48.

2. Rada R. Osteologický bulletin. Dostupné na https://smos.cz/wp-content/uploads/2019/11/osteologicky_bulletin_2017_04.pdf

3. Lee CE, Leslie WD, Czaykowski P, Gingerich J, Geirnaert M, Lau YKJ. A comprehensive bone-health management approach for men with prostate cancer receiving androgen deprivation therapy. Curr Oncol. srpen 2011;18(4):e163–72.

4. Coleman R, Hadji P, Body JJ, Santini D, Chow E, Terpos E, et al. Bone health in cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines†. Annals of Oncology. 1. prosinec 2020;31(12):1650–63.

5. Compston J, Cooper A, Cooper C, Gittoes N, Gregson C, Harvey N, et al. UK clinical guideline for the prevention and treatment of osteoporosis. Arch Osteoporos. 2017;12(1):43.

49. transplantace jater u primárních tumorů a jaterních metastáz

1. Kolorektální karcinom

Jaterní transplantace neresekabilního metastatického kolorektálního karcinomu

Přibližně 15–20 % nemocných je primárně diagnostikováno se synchronním jaterním postižením a dalších 15 % v průběhu onemocnění vyvine metachronní jaterní metastázy, které zásadně určují prognózu. U nemocných, kteří jsou na základě rozhodnutí MDT trvale neresekabilní, je dosavadním standardem systémová léčba, jejíž kurativní potenciál je omezený – pětileté přežití při paliativní chemoterapii se pohybuje přibližně kolem 10 %.

U pečlivě vybraných nemocných s jaterně-limitovaným onemocněním může transplantace dosahovat pětiletého celkového přežití přibližně 60 % až 83 % (SECA-I, SECA-II). Tyto výsledky znamenaly první důkaz, že transplantace může u části pacientů představovat potenciálně kurativní strategii a dosahovat přežití srovnatelného s jinými standardními indikacemi k transplantaci jater.

Kdy referovat pacienta s metastázami kolorektrálního karcinomu ke zvážení transplantace jater:

• Synchronní, metachronní metastázy jater, včetně recidivy po předchozí resekci jater

• Ponechaný primární tumor není kontraindikací transplantace

• Neresekabilita jaterních metastáz

• Bez extrahepatální choroby

Podmínky transplantace jater (posoudí transplantační centrum IKEM):

A) Onkologické podmínky

• Histologicky ověřený adenokarcinom tlustého střeva/rekta

• Primární tumor radikálně ošetřen (R0 resekce) (výjimky pouze individuálně, ne standard)

• Rektum řešeno standardně chemoradioterapií – pokud indikovaná

• BRAF nemutovaný

• MSI-S

• Metastatické postižení:

- pouze jaterní postižení

- Neresekabilita potvrzena rozhodnutím multidisciplinárního týmu (transplantační centrum IKEM)

B) Staging

• Kompletní restaging do 4–6 týdnů před indikací

- CT hrudník + břicho + pánev s kontrastem

- FDG PET/CT kontrastní preferovaně

- MRI jater s hepatobiliárním kontrastem

• vyloučení extrahepatální nemoci (vč. uzlin mimo porta hepatis)

C) Odpověď na systémovou léčbu

• rozhodující je biologická povaha nádoru

• prokazatelná stabilizace nebo odpověď na systémové terapii u metachronních metastáz ≥ 3 měsíce, u synchronních ≥ 6 měsíců

• CEA pokles (významná dynamika)

D) Transplantační podmínky

• výkonnostní stav typicky ECOG 0–1 (2 jen výjimečně)

• bez závažných kontraindikací LT (kardiopulm., infekce, compliance)

• věk není kontraindikací transplantace, individuálně k posouzení

Metodika

1) Potvrzení neresekabilní nemoci a vyloučení extrahepatální nemoci (Lokální MDT / IKEM)

2) Indukční systémová léčba- podle volby pracoviště

FOLFOX, FOLFIRI, FOLFOXIRI (u fit pacientů, vyšší konverzní potenciál)

RAS WT – anti-EGFR – cetuximab, panitumumab

RAS mut – anti VEGFR – bevacizumab

u metachronních metastáz podle předléčenosti

Délka léčby 3–6 měsíců

3) Restaging: CT + MRI jater + PET/CT

• posouzení odpovědi na léčbu

4) Indikace k transplantaci (MDT IKEM)

Indikace:

• Synchronní, metachronní i recidiva po předchozí resekci jater

• Ponechaný primární tumor není kontraindikací transplantace

• Neresekabilita jaterních metastáz

• Bez extrahepatální choroby

• Stabilita na chemoterapii ≥ 3 měsíce u metachronních ≥ 6 měsíců u synchronních

• CEA pokles (významná dynamika)

• BRAF nemutovaný

Kontraindikace:

• Extraheptální postiženi včetně postižení LU mimo porta hepatis

• Progredující onemocnění včetně dynamiky CEA

• BRAF Mutace

• MSI-High

5) Udržovací léčba

• Léčba do transplantace s doporučením pokračovat v nejvíce efektivním režimu, podle předléčenosti a závažnosti dosavadních vedlejších účinků s výhledem až k 6měsíční léčbě s restagingem po 3 měsících terapie, pokud nedojde k transplantaci

• FOLFIRI preferenčně

• FOLFOX – pokud není vyčerpaná kumulativní dávka oxaliplatiny

• FUFA deGramont

• Cetuximab, panitumumab lze podávat až do transplantace

• Bevacizumab je z hlediska transplantace rizikový, významně zvyšuje perioperační riziko. Doporučený bezpečný odstup minimálně 6 týdnů od transplantace.

6) Transplantace – možnosti

• Transplantace jater od zemřelého nebo žijícího dárce

7) Potransplantační sledování

Po transplantaci jater pro metastázy kolorektálního karcinomu není indikovaná pooperační onkologická léčba

• 1.–2. rok

• CT hrudník/břicho/pánev každé 3 měsíce

• CEA každé 6–12 týdnů

• PET/CT pokud indikováno

• 3.–5. rok

• CT každých 6 měsíců

• CEA každé 3–6 měsíců

2. Hepatocelulární karcinom

Transplantace jater u HCC představuje kurativní léčebnou metodu. Indikace je přísně selektivní a vychází z onkologických kritérií a biologického chování tumoru.

Při správné selekci dosahuje 5leté přežití přibližně 70–80 % a riziko rekurence je <15 %.

Vzhledem k těmto výsledkům by měla být transplantace zvážena u každého pacienta s HCC, který splňuje nebo může splnit indikační kritéria. Zásadní je včasné referování nemocného do transplantačního centra a projednání případu v rámci multidisciplinárního týmu (MDT)

Kdy není transplantace indikovaná:

• Resekabilní HCC v necirhotických játrech

• Extrahepatální postižení

• Makrovaskulární invaze

• Nepříznivá biologická povaha nádoru, G3 a AFP>300

• Ve všech ostatních případech reference na MDT IKEM

1) Posouzení vhodnosti nemocného – MDT IKEM

HCC v necirhotických játrech – neresekalbilní nález

• Není extrahepatální rozsev HCC

• Není makrovaskulární invaze v játrech dle CT/MRI

HCC v cirhotických játrech, tzv.“IKEM kritéria“

• Není extrahepatální rozsev

• Není makrovaskulární invaze

• Splňující Milánská kriteria

• Nesplňující Milánská kriteria

• AFP <100 ng /ml transplantovat

• AFP 100–300 ng/ml provést biopsii největšího ložiska, transplantovat dobře a středně diferencované HCC (grade 1 a 2)

• AFP> 300 ng/ml netransplantovat

2) Na čekací listině

• kontrolní CT břicha (kontrast) každé 3 měsíce, CT hrudníku každých 6 měsíců

• lokoregionální ošetření každého HCC (TACE, MWA/RFA), pokud technicky lze provést

• při nekontrolované progresi – kontraindikace transplantace, vyřazení z čekací listiny

3) Po transplantaci:

• CT/MR + AFP každých 3–6 měsíců první 2 roky

• Dále podle rizika

3. Karcinomy žlučových cest

Transplantace jater pro intrahepatální cholangiocelulární karcinom (iCCA) není vhodnou metodou léčby z důvodu vysokého rizika časné rekurence s 5letým přežitím < 30 %. Transplantace jater pro perihilární cholangiocelulární karcinom (pCCA neboli Klatskin) je přínosem pro přísně selektovanou skupinu nemocných, kde není radikální chirurgické řešení možné. 5leté přežití dosahuje 60–70 %.

Vzhledem ke složitosti rozhodovacího procesu je zásadní včasné referování nemocného do transplantačního centra a projednání případu v rámci multidisciplinárního týmu (MDT).

Indikační kritéria:

• Perihilární cholangiokarcinom

• Pozitivní brush cytologie a/nebo těžká dysplázie u PSC s dominantní stenózou

• Neresekabilní pro anatomické poměry a/nebo vzhledem k základní jaterní chorobě

Kontraindikační kritéria:

• Radiální průměr > 3 cm, longitudinální dimenze ve žlučovodu může být > 3 cm

• Distální prorůstání přes odstup d.cysticus

• Předchozí perkutánní nebo transperitoneální punkce tumoru (vč. FNAB-EUS) nebo chirurgická explorace oblasti tumoru (zevně-vnitřní drenáž není kontraindikací)

• Intra- extrahepatální metastáza, N2 uzliny (tr.coeliacus, aortokavální)

• Progrese během případné předchozí chemoterapie s použitím fluoropyrimidinů)

• Vaskulární invaze tumoru (encasement je ale možný)

Medodika:

Screening CCA:

• ERCP s brush cytologií a intraluminární biopsie

• Nekonkluzívní PA/cytologie: nové ERCP s cholangioskopií

• EUS zaměřené na rozsah tumoru vč. uzlin (vč. uzlin malé kurvatury). FNAB u suspektních N2 uzlin (> 1 cm nebo se zn nekrozy. CAVE: ne FNAB N1 uzlin (pravidlo “nedotýkati se hilu jater“)

• CT s kontrastem podle protokolu cholangiokarcinomu

• MRI a MRCP

• PET-CT

• CA 19-9, CEA, IgG4

Neoadjuvatní chemoradioterapie před zařazením:

• Zevní radioterapie (EBRT – External beam radiation therapy – cílová dávka 4500 cGy v 30 frakcích po 150 cGy, 2× denně po dobu 3 týdnů (pondělí-pátek, vynecháme víkendy)

• Capecitabin orálně v dávce 665 mg/m2 dvakrát denně během trvání radioterapie (včetně víkendů)

• (brachyterapie dle Mayo je v protokolu IKEM zrušena)

• Capecitabin orálně (1000 mg/m2 dvakrát denně) denně 2 z každých 3 týdnů

Staging laparoskopie s možností konverze

• Lymfatické uzliny N2 (nedotýkati se jaterního hilu !), tj. v okolí distálního choledochu, a.hepatika a malé kurvatury žaludku (i když budou norm makroskopického vzhledu)

Zařazení na čekací listinu na indikačním semináři středa 15 hod

• Urgence 1

• Kontrolní PET-CT a MR abdomen každé 3 měsíce, častější ambulantní kontroly, tj minim 1× měsíčně

Poznámky:

• Staging laparoskopie s možností konverze: Nezbytné odebrat FNAB z uzlin v blízkosti a.hepatica a z uzlin v blízkosti distálního žlučovodu, bez ohledu na jejich US vzhled (Mayo protokol - 15-20% meta).

• Staging laparoskopie/laparotomie – po ukončení neoadjuvantní léčby a těsně před zařazením na WL

4. Neuroendokrinní tumory

Transplantace jater u metastatického NET je vysoce selektivní indikace pro velmi úzkou skupinu nemocných splňujících přísná kritéria. Podle dostupných dat lze očekávat 5-leté přežití: cca 50–70 % a 10-leté přežití: cca 40–50 %.

Kdy zvažovat transplantaci:

• Neresekabilní jaterní metastázy NET

• Postižení jaterního parenchymu < 50 %

• Primární tumor odstraněn nebo plně kontrolován (může být odstraněn během transplantace)

• Dobře diferencovaný NET (G1–G2)

• Ki 67 < 10 %

• Stabilní onemocnění na léčbě minimálně 6 měsíců

Prezentace MDT IKEM k indikaci:

• 3. vyšetřovací metody

• CT, MRI, Dotatoc-PET, dále podle doporučení MDT

Transplantační program na CKTCH Brno

Indikační kritéria pro zařazení do transplantačního programu na CKTCH Brno se v jednotlivostech mohou lišit.

Podle potřeby je nejrychlejší přímá konzultace CKTCH Brno.