26. ZHOUBNÉ NOVOTVARY LYMFATICKÝCH TKÁNÍ (C81-86)

Zde uvedená velmi stručná doporučení jsou výtahem z doporučení „Diagnostické a léčebné postupy u nemocných s maligními lymfomy“, která vypracovala a průběžně aktualizuje Kooperativní lymfomová skupina – nejnovější aktualizovaná verze je k dispozici z dubna 2016, další aktualizace proběhne během roku 2018. Je doporučeno orientovat se zejména podle nich. Dostupná jsou v elektronické podobě na www stránkách: www.lymphoma.cz.

Péče o nemocné s lymfomy probíhá na řadě pracovišť, ale ve své komplexnosti je soustředěna do center intenzivní hematologické péče – CIHP (viz tabulka níže). Vzhledem k tomu, že některé postupy a léčebné prostředky jsou dostupné jen v těchto centrech a současně probíhá řada klinických studií, z nichž mohou mít nemocní významný prospěch, je doporučeno každého nemocného konzultovat v některém z CIHP. Stručný přehled studií je rovněž uveden na www.lymphoma.cz.

U každého nemocného musí být diagnóza stanovena na základě histologického vyšetření reprezentativního vzorku tkáně na specializovaném patologickém pracovišti a je naléhavě doporučeno histologicky ověřit i relaps onemocnění tam, kde je to možné. U každého pacienta je nutné určit klinické stádium a stanovit prognostické riziko (základními metodami jsou CT, CT/PET, trepanobiopsie). V případě stanovování rozsahu onemocnění se postupuje podle platných mezinárodních doporučení29, která jsou upravena konsensem Kooperativní lymfomové skupiny30.

Vzhledem k tomu, že systém úhrady celé řady léků je poměrně dynamický a některé indikace jsou mimo SPC indikace nebo některé léky zatím nemají stanovenou úhradu, vyjadřuje toto doporučení vždy aktuální stav - nutno ale hlídat aktuální způsob úhrady u každého léku. Tyto léky jsou v textu označeny (*).

26.1 Hodgkinův lymfom – C81

Všichni pacienti mají být léčeni podle léčebných protokolů nebo v klinických studiích (konzultace s CIHP).

RF – rizikové faktory pro časná, intermediární a pokročilá stádia (dle DHSG – Německá studijní skupina pro Hodgkinův lymfom):

a) masivní mediastinální tumor (MMT) ≥ 1/3 maximálního rozměru hrudníku,
b) extranodální postižení (E),
c) sedimentace erytrocytů ≥ 50/hod. (bez přítomnosti B symptomů), ≥ 30/hod. (pokud přítomen některý z B – symptomů),
d) ≥ 3 skupiny postižených uzlinových oblastí.

26.1.1 Principy léčby 1. linie

Časná stádia: stádium IA, IB, IIA, IIB bez rizikových faktorů
Mladší pacienti (< 60 let): 2× ABVD + radioterapie involved site (IS) 20 Gy
Starší pacienti (> 60 let): 2× ABVD + radioterapie IS 20 Gy nebo 2× AVD + RT IS 20 Gy

Intermediární stádia: stádium IA, IB, IIA s přítomností i jediného rizikového faktoru, stádium IIB s rizikovým faktorem c) a/nebo d)

Mladší pacienti (< 60 let): 2× ABVD + radioterapie involved site (IS) 20 Gy
Starší pacienti (> 60 let): 2× ABVD + radioterapie IS 20 Gy nebo 2× AVD + RT IS 20 Gy

Pozn.: indikace event. protonové radioterapie – dle rozhodnutí radioterapeuta, resp.KOC s ohledem na riziko kardiotoxicity a plicní toxicity

Pokročilá stádia (stádium III, IV a stádium IIB s rizikovými faktory a nebo b):

Nebo bulky tumor ≥ 10 cm v průměru

Mladší pacienti (< 60 let): 2× BEACOPP eskalovaný → PET2 negativní (jen Deauville skóre 1+2) → 2× BEACOPP
eskalovaný; PET2 pozitivní → 4× BEACOPP eskalovaný
Radioterapie: jen na oblast PET pozitivního rezidua – dávka: 30 Gy
Starší pacienti (> 60 let): 2× ABVD + 4× AVD (vynechání bleomycinu u PET2 neg. pacientů) + RT IS 30Gy na
PET pozitivní reziduum

26.1.2 Principy léčby relapsů:

Léčba se řídí rozsahem relapsu, předchozí léčbou a dalšími faktory – nutná konzultace s CIHP.

Mladší pacienti (do 65 let): Záchranná chemoterapie (např. DHAP, ICE, GDP, IGEV) → při dosažení CR → vysokodávkovaná
léčba (autologní transplantace).
Při dosažení PR + SD → 2. linie salvage chemoterapie (např. BEGEV, GVD) → autologní
transplantace
Brentuximab vedotin* je u rizikových pacientů (relaps <12M nebo primárně progredující
Hodgkinův lymfom nebo relaps > 12M s extranodálním postižením) indikován
po autologní transplantaci v rámci udržovací léčby 1× za 3 týdny – max. 16 cyklů*
Při dalších relapsech: brentuximab vedotin* nebo poté nivolumab***
Starší pacienti (nad 65 let): Záchranná léčba chemoterapií (např. COPP, platinový režim s redukcemi dávek dle stavu
– DHAP, ESAP, GDP, GD, gemcitabine, bendamustine**, kortikoidy), event. brentuximab
vedotin*, event.poté nivolumab *** nebo radioterapie

* Brentuximab vedotin: indikován u pacientů s relapsem Hodgkinova lymfomu po autologní transplantaci nebo po nejméně dvou liniích léčby, kde autologní transplantace nebo kombinovaná chemoterapie nepřestavuje léčebnou možnost; existují data i o úspěšném opakování léčby brentuximab vedotinem31 (ve všech případech včetně udržovací léčby u rizikových nemocných po autologní transplantaci pouze na individuální schválení dle paragrafu 16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění 48/1997 Sb.)

** Jedná se o off label indikaci, nutno požádat pojišťovnu dle par. 16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění 48/1997 Sb.

*** Nivolumab je indikován k léčbě recidivujícího nebo rezistentního klasického Hodgkinova lymfomu (cHL) po autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT) a léčbě brentuximab vedotinem . Nivolumab aktuálně zatím nemá úhradu z veřejného zdravotního pojištění. Lék je dostupný pouze na individuální schválení dle paragrafu 16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění 48/1997 Sb.

26.1.3 Hodgkinův lymfom s lymfocytární predominancí

Léčba Hodgkinova lymfomu s lymfocytární predominancí (LPHD)

26.2 Folikulární lymfomy – C82

Vzhledem k možnosti léčit některé nemocné novými metodami je doporučeno každého nemocného v období diagnózy nebo relapsu konzultovat v CIHP.

26.2.1 Základní diagnostické a prognostické principy

Nutné přesné histologické vyšetření – folikulární lymfom grade 3b je léčen již jako difúzní B-velkobuněčný lymfom. Určení klinických stádií dle Ann-Arbor klasifikace.

Určení rizika dle FLIPI (mezinárodní prognostický index pro folikulární lymfomy)

Rizikové faktory:

  • věk > 60 let,
  • stádium III–IV,
  • LDH > normu,
  • 5 a více postižených oblastí uzlin,
  • hemoglobin < 120 g/l.

Počet rizikových faktorů
0–1 nízké riziko
2 střední riziko
3–5 vysoké riziko

FLIPI 2 index:

  • věk > 60 let,
  • B-2 mikroglobulin > normu,
  • postižení kostní dřeně,
  • masa lymfomu > 6 cm,
  • hemoglobin < 120 g/l.

Počet rizikových faktorů
0 nízké riziko
1–2 střední riziko
3–5 vysoké riziko

GELF kritéria pro zahájení léčby imunochemoterapií

  • B – příznaky (teploty neinfekčního původu nebo profuzní noční pocení nebo hubnutí)
  • cytopenie z útlaku kostní dřeně
  • bulky masa lymfomu > 7 cm
  • symptomatická splenomegalie
  • postižení 3 a více oblastí uzlin > 3 cm
  • lymfomem indukované výpotky
  • poškození orgánu nebo systému při útlaku lymfomem

26.2.2 Léčebný přístup k nově diagnostikovanému onemocnění

Pokročilé onemocnění dle GELF kritérií s malou nádorovou masou bez indikace k systémové imunochemoterapii

přístup „watch and wait“ event
monoterapie rituximabem* 4–8 dávek
Lokalizované onemocnění – stádia I, II radioterapie IF 24–30Gy nebo
4–8 dávek rituximabu* v monoterapii, event. rituximab*
v kombinaci s radioterapií, event. rituximab* v kombinaci
s chemoterapií v indikovaných případech možno zvážit
„watch and wait“ přístup

Lokalizované či pokročilé onemocnění splňující některé z GELF kritérií pro zahájení léčby

8 cyklů rituximabu + chemoterapie
(CHOP, Bendamustine, COP) + udržovací léčba rituximabem
po 2–3 M po 2 roky**

* jedná se o off label indikaci, o rituximab nutno požádat pojišťovnu dle par. 16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění 48/1997 Sb
**udržovací léčba rituximabem je indikována jen u nemocných, kde indukční terapií dosaženo PR nebo CR

U mladších pacientů s nepříznivými prognostickými faktory nebo při dosažení pouze parciální remise po imunochemoterapii je kromě udržovací léčby rituximabem na zvážení pokračování léčby (radioimunoterapie, vysokodávkovaná léčba a autologní transplantace kmenových buněk).

26.2.3 Léčba relapsu nebo léčba při nedosažení odpovědi v 1. linii

V případě relapsu je doporučený nový odběr uzliny a histologická verifikace z důvodu možnosti transformace do agresivnějšího typu lymfomu. Zvážit zařazení pacienta do klinické studie – kontaktovat CIHP. Při výběru léčby je nutné zohlednit stav nemocného, rozsah relapsu, dobu trvání předchozí léčebné odpovědi, věk a cíle a přání pacienta.

Možné přístupy:

  • zopakování úvodní léčby rituximab + chemoterapie (CHOP, bendamustine*, COP)
  • léčba 2. linie – rituximab* + CHOP, FC, FCM, FND, ICE, ESAP, DHAP, chlorambucil a další
  • bendamustin*, event. s obinutuzumabem* (u rituximab refrakterních nemocných)
  • u mladších nemocných s časným relapsem nebo rozsáhlým postižením zvážit záchrannou terapii (platinový režim) s následnou vysokodávkovanou léčbou a autologní transplantací
  • ibritumomab tiuxetan 90Y
  • monoterapie rituximabem
  • idelalisib* (u refrakterních nemocných s relapsem po minimálně 2 liniích léčby)
  • u mladších nemocných s relapsem po autologní transplantaci nebo chemorezistentním onemocněním zvážit alogenní transplantaci
  • radioterapie

* podléhá zatím individuálnímu schválení pojišťovnou přes paragraf 16 zákona o veřejném zdravotním pojištění (48/1997 Sb.)

Udržovací léčba: u pacientů s částečnou (PR) nebo kompletní (CR) léčebnou odpovědí na léčbu relapsu je indikována následná udržovací léčba rituximabem (1x po 3 měsících) do progrese onemocnění nebo maximálně po dobu 2 let.

26.3 Difúzní nehodgkinův lymfom – C83

Tato skupina zahrnuje biologicky odlišné jednotky, vyžadující specifický přístup:

  • difúzní B-velkobuněčný lymfom (nejčastější typ lymfomu) – DLBCL
  • lymfom z plášťových buněk (MCL)
  • lymfoblastický lymfom (LBL)
  • Burkittův lymfom ( BL)
  • lymfom z malých lymfocytů (SLL)
  • B-lymfomy z buněk marginální zóny typu MALT

26.3.1 Difúzní B-velkobuněčný lymfom DLBCL – C83.3, C83.4

Zahrnuje tyto podjednotky dle WHO klasifikace:

DLBCL, NOS (jinak nespecifikovaný):

  • DLBCL subtypy podle anatomického místa (primární CNS lymfom, primární kožní DLBCL -leg type, intravaskulární velkobuněčný B lymfom)
  • T/HRLBCL (T-buněčný/bohatý na histiocyty velkobuněčný B lymfom)
  • EBV positivní DLBCL

DLBCL spojený s chronickým zánětem
Primární mediastinální velkobuněčný B lymfom
Intravaskulární velkobuněčný B lymfom
ALK pozitivní velkobuněčný B lymfom
Plasmablastový B lymfom
Primární lymfom s výpotky
Velkobuněčný B lymfom rostoucí v HHV-8 multicentrické Castlemanově nemoci
B-buněčný lymfom neklasifikovaný s intermediárními znaky mezi DLBCL a Burkittovým lymfomem
B buněčný lymfom neklasifikovaný s intermediárními znaky mezi DLBCL a Hodgkinovým lymfomem

Určení rizika dle IPI (mezinárodní prognostický index) nebo aaIPI (věkově upravený mezinárodní prognostický index pro pacienty do 60 let), existují ještě další prognostické indexy (revised IPI, elderly IPI, atd.), ale v praxi se stále nejčastěji uvádí IPI.

26.3.1.1 Principy léčby 1. linie

Zvážit zařazení pacienta do klinických studií – kontaktovat CIHP.
Základem léčby 8 dávek rituximabu a 6–8 cyklů chemoterapie s antracykliny CHOP 21 (nebo jiný podobný režim obsahující antracyklin)
U mladších nemocných s vyšším rizikem (aaIPI 2-3) je možné zvážit intenzifikaci léčby a konsolidací vysokodávkovanou terapií.

Mladší pacienti (do 65 let – vždy nutno zvážit biologický věk)

  • u pacientů s nízkým rizikem (aaIPI 0-1): 8 dávek rituximabu a 6-8 cyklů chemoterapie CHOP 21 nebo jiný podobný režim obsahující antracyklin,
  • lokalizovaná stadia bez přídatných rizikových faktorů (IPI = 0, bez bulku): zvážit zkrácený režim 4 cykly chemoimunoterapie,
  • u pacientů s vyšším středním a vysokým rizikem (aaIPI 2–3) vždy kontaktovat CIHP ohledně intenzifikace léčby s ASCT; mimo studii je standardem 8 dávek rituximabu + 6–8 cyklů chemoterapie CHOP 21 nebo jiný podobný režim obsahující antracyklin, (R-CHOEP, DA-EPOCH-R, PACEBO/IVAM nebo R-MegaCHOP, ten je doporučován jen u mladších pacientů do věku 45 let,
  • u pacientů s lokalizovaným onemocněním (st. I,II) možno zvážit: 3×R-CHOP + RT IF,
  • v případě nedosažení CR s přítomností PET pozitivního rezidua zvážit léčbu II. linie s následnou ASCT ± radioterapie,
  • ve vybraných případech s lokální reziduální PET pozitivitou je možná RT na oblast rezidua,
  • ozáření na iniciální bulk nutno zvážit v případě se spornou PET negativitou a omezenými možnostmi následné léčby event. relapsu.

Starší pacienti (nad 65 let)

  • 8 dávek rituximabu a 6-8 cyklů chemoterapie s antracykliny (např. CHOP21); při zhodnocení klinického stavu, věku; nad 80 let možné podat R-miniCHOP (redukovaná varianta R-CHOP),
  • při kontraindikaci antracyklinů zvážit podání etoposidu (R-CEOP) nebo režim bez antracyklinů (R-COP),
  • u pacientů s lokalizovaným onemocněním (st. I,II) možno zvážit: 3× R-CHOP + RT IF,
  • doplňující radioterapii vždy zvážit v případě iniciálního bulky onemocnění nebo PET pozitivního nebo PET sporného rezidua.

Obecné:

  • v případě vysokého rizika CNS relapsu (CNS IPI 3 a více) je indikováno podání vysokodávkovaného metotrexátu v rámci indukční terapie.

Primární mediastinální B lymfom – léčba 1. linie: 6× R-CHOP ev. DA-EPOCH + Rituximab, + RT v případě PET pozitivního rezidua; zvážit vždy RT v případě PET nejasného rezidua.
Primární CNS lymfom – DLBCL: základem léčby je vysokodávkovaný methotrexát s rituximabem*, v kombinaci s cytosin-arabinosidem, event. v kombinace s thiotepou ± radioterapie (protokol MATRIX), event. s prokarbazinem a vincristinem (protokol R-MPV) ± radioterapie. U mladších pacientů možno zvážit konsolidaci autologní transplantací; nutno vždy kontaktovat CIHP.

26.3.1.2 Principy léčby relapsů

Mladší pacienti (do 65 let – vždy nutno zvážit biologický věk)
Nutno kontaktovat CIHP a zvážit zařazení pacienta do klinických studií.
Základem léčby 2. linie je rituximab* + platinový režim: 3 cykly (DHAP, ESHAP, ICE, GDP a další) + autologní transplantace u chemosenzitivních, mladších pacientů (<60-65 let); event. R-Bendamustine**, pixantron**
* u rituximabu se ve všech případech jedná o off label indikaci, o rituximab nutno požádat pojišťovnu dle par.16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění 48/1997 Sb. Dle současné dohody (tj. platné v době vydání těchto aktualizovaných doporučení) s VZP u této pojišťovny žádat není nutno

Starší pacienti (nad 65 let- vždy nutno zvážit biologický věk)
U nemocných v dobrém biologickém stavu možno zvážit podání platinového režimu s redukcí dávek, event. režim R-Bendamustine**, gemcitabine + dexamethason ± rituximab*, pixantron**

** jedná se o off label indikaci, o Bendamustine a pixantron nutno požádat pojišťovnu dle par.16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění 48/1997 Sb. Ohledně žádosti o rituximab – viz výše.

U nemocných ve špatném biologickém stavu: paliativní terapie (gemcitabine, kortikoidy, etoposid, cholrambucil, cyklofosfamid, metronomická terapie)

26.3.1.3 Lymfom z plášťových buněk (MCL) – léčba 1. linie

Pacienti mladší 60–65 let: pacienta nutno předat do péče CIHP
rituximab* + chemoterapie na bázi vysokodávkovaného cytosin-arabinosidu
a antracyklinů, event.v kombinaci s cisplatinou (například Nordický protokol,
Hyper-CVAD, DHAP, ESAP) s následnou vysokodávkovanou terapií a autologní
transplantací krvetvorných buněk + udržovací léčba rituximabem* po 2–3 M po
dobu 2 let při dosažení CR nebo PR
Pacienti starší 60–65 let: 6 cyklů rituximabu* + chemoterapie (R*-CHOP alternující s R*-Ara/C + udržovací
léčba rituximabem* po 2–3 M po dobu 2 let nebo do progrese lymfomu, event.
kombinace Bendamustine* + rituximab* nebo R*-CHOP alternující s R*-DHAOx
u starších, fit nemocných

26.3.1.4 Lymfom z plášťových buněk – relaps onemocnění

Vždy kontaktovat CIHP; u mladších pacientů vždy zvážit možnost záchranné chemoterapie (ESHAP, DHAP) s autologní nebo alogenní transplantací. Z dalších režimů: bendamustin* + rituximab*, R*-BAC, cytosin-arabinosid ± rituximab*; event. FCR. Zvážit klinické studie event. ibrutinib* nebo lenalidomide*. U starších pacientů volíme obdobnou léčbu dle tolerability.

* podléhá zatím individuálnímu schválení pojišťovnou přes paragraf 16 zákona o veřejném zdravotním pojištění (48/1997 Sb.).

26.3.2 Lymfoblastový lymfom

Léčba jako u akutní lymfoblastové leukémie (ALL), pacienta nutno předat do péče CIHP. V případě CD20 pozitivity chemoterapie
v kombinaci s rituximabem*.

* podléhá zatím individuálnímu schválení pojišťovnou přes paragraf 16 zákona o veřejném zdravotním pojištění (48/1997 Sb.).

26.3.3 Burkittův lymfom

Pacienta nutno předat do péče CIHP,
Základem léčby je rituximab* + intenzivní chemoterapie (např. R*- CODOX-M/R*- IVAC,
R*- HyperCVAD , DA – EPOCH - R*, protokol dle GMALL s rituximabem*).

* podléhá zatím individuálnímu schválení pojišťovnou přes paragraf 16 zákona o veřejném zdravotním pojištění (48/1997 Sb.).

26.3.4 Lymfom z malých lymfocytů (SLL/CLL)

U části pacientů lze v úvodu aplikovat přístup „watch and wait“. Léčba je zahajována v případě klinické indikace (tzv. GELF kritéria, resp.NCI kritéria pro zahájení léčby CLL).

Léčba se jinak shoduje s principy léčby pacientů s chronickou lymfocytární leukémií
Léčba 1. linie:
Základem léčby je rituximab v kombinaci s cyklofosfamidem a fludarabinem (režim FCR).

U starších pacientů (> 60–65 let) a/nebo při nemožnosti podat fludarabin v plných dávkách je možné použít rituximab s jinou chemoterapií (např. R-bendamustine, R-CHOP, R-COP, R- dexamethason, R-chlorambucil, Obinutuzumab – chlorambucil, Ofatumomab-chlorambucil) případně zvážit podání redukovaného režimu s fludarabinem (FCR-lite). U nemocných
s mutací/delecí 17p v úvodu je na zvážení podání ibrutinibu*.
* podléhá zatím individuálnímu schválení pojišťovnou přes paragraf 16 zákona o veřejném zdravotním pojištění (48/1997 Sb.).

Léčba relapsu:
Základem léčby jsou stejné režimy jako v 1. linii; o optimální volbě rozhoduje stav nemocného, věk, doba do relapsu atd.
Možno použít například: FCR, FCR lite, Bendamustine* + rituximab, R-chlorambucil, ibrutinib*, rituximab + idelalisib*; v dalším relapsu po BCR inhibitorech pak lze zvážit podání venetoclaxu*.

* podléhá zatím individuálnímu schválení pojišťovnou přes paragraf 16 zákona o veřejném zdravotním pojištění (48/1997 Sb.).

26.3.5 B-lymfomy z buněk marginální zóny typu MALT

  • chirurgický zákrok provádět z diagnostické indikace (nikoliv kurativní),
  • základem je imunochemoterapie (CHOP, COP, bendamustine*) + rituximab*, event. radioterapie,
  • u Helicobacter pylori pozitivního MALT lymfomu žaludku nutná ATB eradikace HP infekce, v časných případech je možné použít jen tuto ATB terapii.

* podléhá zatím individuálnímu schválení pojišťovnou přes paragraf 16 zákona o veřejném zdravotním pojištění (48/1997 Sb.).

26.4 Lymfom ze zralých T/NK buněk C84

  • Mycosis fungoides C84.0
  • Sézaryho syndrom C84.1
  • Lymfoepiteloidní lymfom C84.3
  • T-buněčný lymfom‚ periferní‚ jinde neklasifikovaný C84.4
  • Jiné lymfomy ze zralých T/NK-buněk C84.5
  • Anaplastický lymfom z velkých buněk‚ ALK-pozitivní C84.6
  • Anaplastický lymfom z velkých buněk‚ ALK-negativní C84.7
  • Kožní T-buněčný lymfom‚ NS C84.8
  • Lymfom ze zralých T/NK-buněk‚ NS C84.9

Terapeutické rozhodování by vzhledem k vzácnosti výskytu těchto lymfomů mělo být konzultováno s CIHP disponujícím všemi terapeutickými možnostmi, včetně transplantačních a klinických studií.

26.4.1 Principy léčby systémových periferních T-lymfomů

Vždy nutno zvážit zařazení pacienta do klinické studie – kontaktovat CIHP.

  • chemoterapie s antracyklinem 6x (CHOP nebo CHOP-like režim), u mladších pacientů < 60–65 let zvážit vždy, pokud lze, v kombinaci s etoposidem a zkrácení intervalu na 14 dní (CHOEP 21 nebo CHOEP 14,)
  • u mladších pacientů jako konsolidace léčby1.linie vysokodávkovaná léčba s autologní transplantací krvetvorných buněk,
  • při selhání léčby (nedosažení kompletní remise nebo relaps onemocnění) vždy zvážit u mladších nemocných alogenní transplantaci,
  • v relapsu onemocnění: chemoterapie na bázi platinových derivátů v kombinaci s gemcitabinem či vysokodávkovaným cytarabinem (GDP, ESAP, GiFOX),
  • brentuximab vedotin * – indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním systémovým anaplastickým velkobuněčným lymfomem, zvážit tuto možnost také u CD30+ pacientů s ostatními formami PTCL (2. a další relaps,
  • romidepsin*- u pacientů s relabujícím nebo refrakterním PTCL (2. a další relaps).

* podléhá zatím individuálnímu schválení pojišťovnou přes paragraf 16 zákona o veřejném zdravotním pojištění (48/1997 Sb.).
** Brentuximab vedotin – indikován u pacientů s relapsem anaplastického CD30+ lymfomu (zatím pouze na individuální schválení dle paragrafu 16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění 48/1997 Sb.)

26.4.2 Primární kožní T lymfomy: Mycosis fungoides, Sézary syndrom

26.4.2.1 Principy léčby mycosis fungoides

Léčba se řídí klinickým stádiem dle TNMB klasifikace ISCL/EORTC 2007 a rizikovými faktory.
Cíle léčby jsou úleva od symptomů, redukce nádorového objemu a oddálení progrese onemocnění. Vzhledem k vzácnosti výskytu by léčba měla být konzultovaná a vedená pracovištěm se zkušenostmi s léčbou (vybraná dermatologická centra, CIHP).
Systémová protinádorová léčba včetně biologické léčby je poskytována v CIHP.

Poznámky:
Systémová léčba modifikátory imunitní odpovědi může být kombinovaná s léčbou cílenou na kůži nebo se systémovou léčbou (nízkodávkovaným metotrexátem).
Bexaroten je dle SPC indikovaný pro 2. linii léčby po předchozí jedné systémové léčbě. ECP, extrakorporální fotoferéza, je indikovaná u erytrodermických forem MF, samotná nebo v kombinaci s léčbou cílenou na kůži nebo se systémovou léčbou.
Liposomální doxorubicin v off-label indikaci.
Brentuximab vedotin je aktuálně schválen EMA v léčbě 2. linie u CD30+ primárních kožních lymfomů, lze jej zvážit ve 3. linii léčby u konkrétních nemocných, je dostupný pouze na individuální schválení dle paragrafu 16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění 48/1997 Sb.)
Alemtuzumab je indikovaný hlavně u B2, je dostupný ve specifickém léčebném programu na vybraných pracovištích CIHP.
Polychemoterapie je indikovaná pouze s paliativním cílem péče.

26.4.2.2 Principy léčby Sézaryho syndromu

Léčba by měla probíhat v CIHP, na pracovišti se zkušenostmi s léčbou.
V léčbě je nutné se vyhnout imusupresivním léčivým přípravkům (kortikosteroidy, cyklosporin, atd.), tzv. imunitní systém šetřící přístup.
Podpůrná léčba (pruritu příp. bolesti, primární antimikrobní profylaxe, péče o kůži) je nedílnou součástí léčby.

Poznámky:
ECP, extrakorporální fotoferéza, samotná nebo v kombinaci s léčbou cílenou na kůži nebo se systémovou léčbou.
Systémová léčba modifikátory imunitní odpovědi může být kombinovaná s léčbou cílenou na kůži nebo se systémovou léčbou (nízkodávkovaným metotrexátem, chlorambucilem).
Bexaroten je dle SPC indikovaný pro 2. linii léčby po předchozí jedné systémové léčbě, preskripce je v současné době v ČR vázaná na vybraná dermatologická centra.
Alemtuzumab samostantně nebo v kombinaci s ECP, je dostupný ve specifickém léčebném programu na vybraných pracovištích CIHP.
Polychemoterapie je indikovaná pouze s paliativním cílem péče.

26.5 Non-Hodgkinův lymfom, jiných a neurčených typů (C85), lymfom z T/NK buněk, jiné
určené typy (C86)

  • Mimouzlinový NK/T-buněčný lymfom‚ nosní typ C86.0,
  • T-buněčný lymfom jater a sleziny C86.1,
  • T-buněčný lymfom s enteropatií (střevní) C86.2,
  • Podkožní T-buněčný lymfom napodobující panikulitidu C86.3,
  • Blastický NK-buněčný lymfom C86.4,
  • Angioimunoblastický T-buněčný lymfom C86.5,
  • Primární kožní T-buněčné proliferace, CD30-pozitivní C86.6.

Terapeutické rozhodování by vzhledem k vzácnosti výskytu těchto lymfomů mělo být konzultováno s CIHP disponujícím všemi léčebnými možnostmi.

26.6 Vybrané informace k cílené léčbě

26.6.1 Rituximab v léčbě maligního lymfomu

Rituximab je indikován pro léčbu folikulárního lymfomu v 1. linii v kombinaci s chemoterapií (COP, CHOP, bendamustine), dále pro léčbu v 1. linii CD20 pozitivního difúzního B-velkobuněčného lymfomu v kombinaci s chemoterapií (6–8× R-CHOP nebo jiný antracyklinový režim) nebo v kombinaci s chemoterapií (např. ICE, ESHAP, GDP) v relapsu difúzního B-velkobuněčného lymfomu*. Současně je indikován pro udržovací léčbu relabujícího folikulárního lymfomu, který odpověděl na úvodní léčbu minimálně PR (1× každé 3 měsíce po dobu 2 let) a v rámci udržovací léčby v 1. linii (po 2–3 měsících po dobu 2 let), dále pak k léčbě relapsu folikulárního lymfomu jak v kombinaci s chemoterapií tak v monoterapii (dle dikce SPC je indikován od 2. relapsu, v 1. relapsu podléhá schválení revizním lékařem). Dále je indikován u nemocných s lymfomem z buněk plášťové zóny* v kombinaci s chemoterapií. U nemocných, kde bylo indukční léčbou dosaženo CR či PR je indikován v rámci udržovací léčby po 2-3 měsících po dobu 2 let nebo až do progrese lymfomu*. Podání rituximabu v registrovaných indikacích (FL, první linie DLBCL) je možné ve zdravotnických zařízeních se zvláštní smlouvou zahrnujících Centra intenzivní hematologické péče (CIHP) a Komplexní onkologická centra (KOC).

Rituximab dále prokázal v rámci klinických studií prospěch ve smyslu prodloužení doby do progrese či celkového přežití u dalších diagnóz: folikulární lymfom s malou nádorovou masou dle GELF kritérií, lymfom z plášťových buněk (MCL), lymfom z malých lymfocytů (SLL), Burkittův lymfom, MALT lymfomy, další CD20 pozitivní lymfomy (B-NHL, NOS atd.).

Podání rituximabu v těchto indikacích je možné pouze v Centrech intenzivní hematologické péče (CIHP) a je ve většině případů nutné schválení dle paragrafu 16 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Tyto indikace jsou v textu označeny *.

26.6.2 Ibritumomab tiuxetan s radioaktivním 90Yttriem v léčbě maligního lymfomu

Ibritumomab tiuxetan s radioaktivním 90Yttriem je určen k léčbě folikulárního lymfomu při selhání předchozí léčby chemoterapie s rituximabem (relaps, nedostatečná odpověď na léčbu 1. linie) dospělých pacientů. Podání je v současnosti možné pouze v CIHP. Pro nemocné pojištěné u VZP je podáván pouze ve FN Olomouc (Hematoonkologická klinika) a VFN Praha (1. interní klinika).

26.6.3 Brentuximab vedotin v léčbě maligního lymfomu

Brentuximab vedotin je indikován u pacientů s relabujícím nebo refrakterním CD30+ Hodgkinovým lymfomem (HL) po autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT) nebo po nejméně dvou předchozích terapiích v případech, kdy ASCT nebo kombinovaná chemoterapie nepředstavuje léčebnou možnost.

Brentuximab vedotin je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním systémovým anaplastickým velkobuněčným lymfomem (sALCL) a dále pro nemocné s CD30 pozitivním relabujícím/refrakterním primárním kožním T-lymfomem (CTCL) po předchozích minimálně 2 liniích systémové terapie.33 Brentuximab vedotin je indikován i u rizikových pacientů (relaps < 12M nebo primárně progredující Hodgkinův lymfom nebo relaps > 12M s extranodálním postižením), a to po autologní transplantaci v rámci udržovací léčby 1× za 3 týdny - max. 16 cyklů. Existují data i o úspěšném opakování léčby brentuximab vedotinem.31

V současné době brentuximab vedotin nemá schválenou úhradu a ve všech případech je nutné žádat o schválení ZP podle paragrafu 16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění (48/1997 Sb.).

26.6.4 Ibrutinib v léčbě maligních lymfomů

Ibrutinib je indikován u pacientů s relabujícím nebo refrakterním lymfomem z plášťových buněk a u nemocných v 1. linii CLL/SLL s prokázanou mutací/delecí 17p- a dále u relabujícího/refrakterního onemocnění typu CLL/SLL. Existují klinická data o jeho účinnosti i u nemocných s jinými typy lyfomů, např.non-GC subtypem DLBCL.V současné době nemá schválenou úhradu a v inikovaných případě je nutné žádat o schválení ZP podle paragrafu 16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění (48/1997 Sb.).

26.6.5 Idelalisib v léčbě maligních lymfomů

Idelalisib je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s folikulárním lymfomem, který je refrakterní na dvě předchozí linie léčby a u pacientů s relabujícím lymfomem typu SLL/CLL v kombinaci s rituximabem. V současné době nemá schválenou úhradu a v inikovaných případě je nutné žádat o schválení ZP podle paragrafu 16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění (48/1997 Sb.).

26.6.6 Lenalidomide v léčbě maligních lymfomů

Lenalidomide je indikován v monoterapii k léčbě relapsu dospělých pacientů s lymfomem z plášťových buněk. Existují klinická data o jeho účinnosti i u nemocných s jinými typy lyfomů, např.non-GC subtypem DLBCL.V současné době nemá schválenou úhradu a v inikovaných případě je nutné žádat o schválení ZP podle paragrafu 16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění (48/1997 Sb.).

26.6.7 Romidepsin v léčbě maligních lymfomů

Romidepsin je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s relabujícím/refrakterním kožním T-lymfomem a periferním T-lymfomem, kteří obdrželi minimálně 1 systémovou terapii. V současné době nemá schválenou úhradu a v indikovaných případě je nutné žádat o schválení ZP podle paragrafu 16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění (48/1997
Sb.).

26.6.8 Bendamustine v léčbě maligních lymfomů

Bendamustine lze zvážit u pacientů s indolentními lymfomy typu folikulárního lymfomu, lymfomu z plášťových buněk, marginální zóny nebo lymfomu typu LPL a CLL/SLL, v kombinaci s rituximabem.

Pouze v první linii u folikulárních lymfomů v kombinaci s rituximabem a v první linii léčby lymfomu typu SLL/CLL se jedná o on-label indikaci. V relapsu onemocnění a u všech ostatních typů indolentních lymfomů se jedná o off label indikaci.

Dále je indikován v monoterapii nebo v kombinaci s obinuzumabem u skupiny rituximab refrakterních nemocných s folikulárním lymfomem. V současné době u relabujících/rafrakterních pacientů nemá schválenou úhradu a v indikovaných případě je nutné žádat o schválení ZP podle paragrafu 16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění (48/1997 Sb.).

26.6.9 Obinutuzumab v léčbě maligních lymfomů

Obinutuzumab je indikován u pacientů s rituximab refrakterním folikulárním lymfomem, a to v kombinaci s bendamustinem; u pacientů, kde bylo touto léčbou dosaženo CR nebo PR, je na zvážení udržovací léčba obinutuzumabem po 2M po dobu 2 let. V současné době nemá schválenou úhradu pro tuto indikaci a v indikovaných případě je nutné žádat o schválení ZP podle paragrafu 16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění (48/1997 Sb.).

Obinutuzumab je dále indikován u starších, komorbidních nemocných s lymfomem typu SLL/CLL, kteří mají kontraindikaci podání fludarabinového režimu. Obinutuzumab je zde podáván v kombinaci s chlorambucilem. Tato indikace je v současné době již on label.

26.6.10 Venetoclax v léčbě maligních lymfomů

Venetoclax je indikován v monoterapii pro léčbu pacientů s CLL/SLL lymfomem s delecí 17p nebo mutací genu TP53 nebo s absencí delece 17p nebo mutace genu TP53 – u dospělých pacientů v min. třetí a vyšší linii paliativní léčby, u kterých došlo k prokazatelnému selhání léčby inhibitorem BCR signalizace (ibrutinib nebo idelalisib), nebo u kterých byla tato léčba ukončena pro intoleranci.

26.6.11 Nivolumab v léčbě maligních lymfomů

Nivolumab je indikován k léčbě relabujícího nebo rezistentního klasického Hodgkinova lymfomu po autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT) a léčbě brentuximab vedotinem . Nivolumab aktuálně zatím nemá úhradu z veřejného zdravotního pojištění. Lék je dostupný pouze na individuální schválení dle paragrafu 16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění 48/1997 Sb.

26.7 Léčebné režimy

Níže uvedené cytostatické režimy zahrnují nejčastěji používané režimy v 1. linii a v relapsu onemocnění. Kompletní přehled režimů je uveden na stránkách www.lymphoma.cz v rámci aktuálních doporučení KLS pro léčbu lymfomů. Použití G-CSF se řídí platnými EORTC doporučeními.

26.7.1 Standardní chemoterapie

Obecné poznámky

  • podání chemoterapie a imunoterapie vychází ze standardních doporučení výrobců léků k jejich přípravě, ředění a způsobu aplikace,
  • v přehledu léčebných schémat je uvedena pouze dávka léku a způsob aplikace,
  • při podání dose-denzních nebo dose-intenzivních režimů je podání G-CSF povinné,
  • u ostatních režimů se řídí podání G-CSF v rámci primární profylaxe EORTC doporučeními (doporučováno u režimů s rizikem febrilní neutropenie > 20 %),
  • pegylovaný G-CSF (pegfilgrastim) lze použít k urychlení regenerace u intenzivních nestimulačních režimů – pro stimulaci kmenových buněk nutno podávat filgrastim,
  • dávky cytostatik jsou standardně uvedeny v mg/m2.

 

26.7.2 Záchranné (salvage) režimy a mobilizační režimy

uroprotekce: mesna (100 % dávky ifosfamidu) – zahájit 30 minut před podáním ifosfamidu, podávat po celou dobu infúze ifosfamidu

Výpočet dávky karboplatiny:
1) výpočet glomerulní filtrace (GFR)
(140 – věk v letech) × hmotnost v kg/72 × sérový kreatinin v mg/dl
(u žen: vypočtená × 0,85)
2) výpočet dávky karboplatiny v mg
5 mg/ml/min × (GFR + 25) ml/min


G-CSF obligatorně
filgrastim 5 μg/kg od 6. dne chemoterapie do vzestupu leukocytů > 4×109/l
nebo
pegfilgrastim 6 mg 1 amp. 4. den jednorázově s.c.

26.7.3 Režimy pro vysoce agresivní lymfomy


Další cyklus v rámci protokolu CODOX-M/IVAC bude zahájen po vzestupu granulocytů >3× 109/l
a trombocytů >100× 109/l. Redukce dávek nejsou přípustné!
Pacienti s CNS infiltrací při diagnóze dostávají další dávky intrathékální terapie v prvním cyklu:
– v R-CODOX-M: ARA C 50 mg i.t. den 5 a Metotrexát 12 mg i.t. den 10
– v cyklu R-IVAC: ARA C 50 mg i.t. den 3 a 5 a Metotrexát 12 mg i.t. den 5

Poznámky k léčbě Burkittova lymfomu

  • i.v. hydratace, alkalizace moči, allopurinol, bikarbonát sodný
  • podává se cestou centrálního žilního katetru
  • Rituximab celkem 8 dávek podaných v prvních 4 cyklech léčby
  • CNS profylaxe – MTX i.t. 12 mg den 2 a AraC 100 mg i.t. den 7 nebo 8 každého cyklu

Počet profylaktických i.t. aplikací dle rizika

(Vysoké LDH a vysoký prolif. index S+G2M ≥14 %)

Počet aplikací
Vysoké riziko (elevace LDH a/nebo S+G2M) 8
Intermediární riziko (1 RF neznámý) 8
Nízké riziko (bez rizikových faktorů) 6
  • další cyklus zahájit při leuko > 3000 a trombo > 50 tis.
  • další cyklus à 21 dní, nebo dříve pokud je KO zreparován (od 14. dne) při leukocytech > 3000 a trombocytech > 50 tis.
  • redukce AraC na 1 g/m2 u pacientů > 60 let, při kreatininu > 132 μmol/l či hladině metotrexátu > 20 μmol/l na konci 24hodinové infúze
  • redukce vinkristinu na 1 mg i.v. při hladině bilirubinu > 2 mg/dl, nebo při perif. neuropatii gr.2+
  • redukce doxorubicinu na 50 % při bilirubinu >2–3 mg/dl, redukce doxorubicinu o 75 % při bilirubinu >5 mg/dL
  • redukce MTX na 50 % při clearance kreatininu 10–50 ml/min. a při pleurálních výpotcích nebo ascitu
  • profylakticky se RT neaplikuje, pouze z indikace intrakraniální masy (odstup od i.t. a systémového MTX minimálně 2 týdny)
  • profylaxe: Biseptol 2×1 tbl 3× týdně od začátku terapie, acyklovir, zvážit ciprofloxacin v průběhu prvních dvou cyklů, flukonazol

Poznámky k léčbě lymfoblastového lymfomu

  • celkem 8 cyklů léčby à 21 dní, nebo dříve pokud KO umožňuje (od 14. dne)
  • CNS profylaxe: při CNS postižení jako u Burkittova lymfomu, jinak 8 dávek (střídavě MTX a AraC)
  • aktinoterapie mediastina: 30 Gy (15 frakcí a 2 Gy) bez ohledu na to, zda je v mediastinu reziduum

Udržovací terapie POMP

  • Prednison 200 mg p.o. denně den 1–5, Vincristin i.v. 2 mg den 1, Methotrexát 20 mg/m2 p.o. nebo i.v. v jediné dávce 1× týdně, 6-Merkaptopurin 50 mg 3× denně, cykly à 28 dní, podání v měsících 1–5, 8–17, 20–30. S 6-MP se nesmí podávat Milurit
  • úprava dávek udržovací medikace: granulocyty kolem 1× 109/l, trombocyty > 40× 109/l, bilirubin < 30 μmol/l, ALT, AST < 4 násobek normy
  • profylaxe: Biseptol 2× 1 tbl 3× týdně od začátku terapie do skončení udržovací léčby, acyklovir, zvážit ciprofloxacin v průběhu prvních dvou cyklů.

Intenzifikace

  • HyperCVAD v měsících 6 a 18
  • Rituximab 375 mg/m2 i.v. dny 1 a 11 (pokud CD20 ≥ 20 %)
  • Metotrexát 100 mg/m2 i.v. den 1 1× týdně 4× v měsících 7 a 19
  • L-asparagináza 20 000 IU i.v. den 1× týdně 4× v měsících 7 a 19

26.8 Režimy pro CNS lymfomy

G-CSF obligatorně:
filgrastim 5μg/kg/den:

  • 24 hodin po poslední dávce prokarbazinu (liché cykly) nebo
  • 96 hodin po infuzi MTX nebo po poklesu hladin MTX < 1× 10–8 mg/dL (sudé cykly)

G-CSF: filgrastim 5μg/kg/den: zahájit 48 hodin po po infuzi cytarabinu den 2, aplikace 5–10 dní dle vývoje KO.
Radioterapii zahájit za 3-5 týdnů po skončení R-MPV
Pacienti s postižením oka budou ozářeni bez orbitálního zastínění plnou dávkou 23,4 Gy u kompletní remise a 36Gy u pacientů
s odpovědí menší než kompletní remise.

Režim MARIETA pro systémové lymfomy s úvodním postižením CNS či s relapsem v CNS (izolovaným i kombinovaným
CNS-systémovým)

Reziduální nemoc po ASCT:

  • parenchymatózní: RT mozku 36 Gy + 10 Gy boost
  • leptomeningeální: intrathekální léčba
    • MTX 12 mg + araC 50 mg + hydrocortizon 40 mg den 1 + 8
    • thiotepa 10 mg + rituximab 25 mg den 4 + 11

à 28 dní

Pozn.: Rozpis R-ICE viz Záchranné (salvage) režimy a mobilizační režimy, karboplatina však do maximální dávky 700 mg
Pozn.: Při podání lipozomálního cytarabinu k prevenci chemické arachnoiditidy podat dexamethason 4 mg po à 12 h po 3 dny
Pozn.: sběr PBPC po 2. cyklu MATRIX, v případě organizačních či jiných důvodů po 3. cyklu MATRIX či 1. cyklu R-ICE
Pozn.:

  • progrese na MATRIX v jakékoli době: switch na R-ICE (celkem 3×)
  • progrese na R-ICE v jakékoli době: switch na RT mozku
  • CR, PR po RT mozku: zvážit pacienta k HDT + ASCT

Modifikace režimu MARIETTA dle toxicity:
1. Hematologická toxicita: pouze v případě grade IV (neutrofily < 500/mm3, trombocyty pod 25 000/mm3) a pouze v případě, že je tato komplikována infekcí:
• redukce dávky AraC či ifosfamidu o 25 % vůči předchozímu cyklu

2. Jiná toxicita:

Seznam Center intenzivní hematologické péče (CIHP):

  1. I. interní klinika VFN, U nemocnice 2, Praha 2
  2. Interní hematologická klinika FNKV, Šrobárova 50, Praha 10
  3. ÚHKT Praha, U nemocnice 1, Praha 2
  4. Hematoonkologické oddělení, FN Plzeň, Alej Svobody 80, Plzeň
  5. IV. interní hematologická klinika, FNHK, Sokolská 581, Hradec Králové
  6. Interní hematoonkologická klinika, FN Brno-Bohunice, Jihlavská 20, Brno
  7. FN Ostrava, 17. listopadu
  8. Hemato-onkologická klinika FN Olomouc, I. P. Pavlova 6, Olomouc

Literatura

  1. Mclaughlin P, Grillo-Lopez AJ, Link BK et al. Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody therapy for relapsed indolent lymphoma: half of patients respond to a four-dose treatment program. J Clin Oncol. 1998;16:2825-2833.
  2. Hiddemann W, Kneba M, Dreyling M et al. Frontline therapy with rituximab added to the combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (CHOP) significantly improves the outcome for patients with advanced-stage follicular lymphoma compared with therapy with CHOP alone: results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood. 2005;106:3725-3732.
  3. Van Oers MHJ, Klasa R, Marcus RE et al. Rituximab maintenance improves clinical outcome of relapsed/resistant follicular non- Hodgkin lymphoma in patients both with and without rituximab during induction: results of a prospective randomized phase 3 intergroup trial. Blood. 2006;108:3295-3301.
  4. Coiffier B, Lepage E, Briere J et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med. 2002;346:235-242.
  5. Sehn LH, Donaldson J, Chhanabhai M et al. Introduction of combined CHOP plus rituximab therapy dramatically improved outcome of diffuse large B-cell lymphoma in British Columbia. J Clin Oncol. 2005;23:5027-5033.
  6. Geisler CH, Elonen E, Kolstad A et al. Nordic Mantle Cell Lymphoma (MCL) Project: Prolonged Follow-Up of 86 Patients Treated with BEAM/BEAC + PBSCT Confirms That Addition of High-Dose Ara-C and Rituximab to CHOP Induction + In-Vivo Purging with Rituximab Increases Clinical and Molecular Response Rates, PCR-Neg. Grafts, Failure-Free, Relapse-Free and Overall Survival. ASH Annual Meeting Abstracts. 2004;104:8.
  7. Martinelli G, Laszlo D, Ferreri AJ et al. Clinical activity of rituximab in gastric marginal zone non-Hodgkin‘s lymphoma resistant to or not eligible for anti-Helicobacter pylori therapy. J Clin Oncol. 2005;23:1979-1983.
  8. Conconi A, Martinelli G, Thieblemont C et al. Clinical activity of rituximab in extranodal marginal zone B-cell lymphoma of MALT type. Blood. 2003;102:2741- 2745.
  9. Thomas D. A., M.D. et al.: Chemoimmunotherapy with Hyper-CVAD plus Rituximab for the Treatment of Adult Burkitt and Burkitt- Type Lymphoma or Acute Lymphoblastic Leukemia, Cancer April 1, 2006, Volume 106, Number 7, 1569-1580.
  10. Salles G et al: Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy (PRIMA): a phase 3, randomised controlled trial, Lancet 2011 Jan 1;377(9759):42-51
  11. Ardeshna KM et al: An Intergroup Randomised Trial of Rituximab Versus a Watch and Wait Strategy In Patients with Stage II, III, IV, Asymptomatic, Non-Bulky Follicular Lymphoma (Grades 1, 2 and 3a). A Preliminary Analysis, Blood 2010 116: Abstract 6
  12. Pott C., Delftu-Laurue M et al.- R-CHOP vs. R-FC followed by maintenance with rituximab or IFN: first results of MRD assessment within the randomized trial for elderly patients wit MCL – Ann of Oncol 2011, Volume 22, Suppl 4, abstract 233.
  13. Pro B., Advant R.et al.: Brentuximab vedotin (SGN-35) in Patients WIth Relapsed or Refractory Systemic Anaplastic Large Cell Lymphoma: Results of Phase II Study. J Clin Oncol. 2012 Jun 20;30(18):2190-6.
  14. Younes A et al.: Results of a Pivotal Phase II Study of Brentuximab Vedotin for Patients With Relapsed or Refracotry Hodgkin´s Lymphoma. J Clin Oncol. 2012 Jun 20;30(18):2183-9.
  15. Dunleavy K, Pittaluga S, Maeda LS, Advani R, Chen CC, Hessler J, Steinberg SM, Grant C, Wright G, Varma G, Staudt LM, Jaffe ES, Wilson WH. Dose-adjusted EPOCH-rituximab therapy in primary mediastinal B-cell lymphoma. N Engl J Med. 2013 Apr 11;368(15):1408-16. doi: 10.1056/NEJMoa1214561.
  16. Gopal AK. PI3K-Delta Inhibition by Idelalisib in Patients with Relapsed Indolent Lymphoma. N Engl J Med 2014;370:1008-18.
  17. Wang.M. - The Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitor PCI-32765 is Highly Active As Single- Agent Therapy in Previously-Treated Mantle Cell Lymphoma (MCL): Preliminary Results of a Phase II Trial, ASH 2013, abstrakt
  18. Janikova A, Bortlicek Z, Campr V et al. Radiotherapy with rituximab may be better than radiotherapy alone in first line treatment of early-stage follicular lymphoma. Is it time to change the standard strategy? Leuk Lymphoma. 2014 Nov 26:1-26. [Epub ahead of print]
  19. Craig H. Moskowitz, MD1,et al.: The Aethera Trial: Results of a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 3 Study of Brentuximab Vedotin in the Treatment of Patients at Risk of Progression Following Autologous Stem Cell Transplant for Hodgkin Lymphoma
  20. Ferreri A.J., Cwynarski K.e at.: Addition of thiotepa and rituximab to amtimetabolits significantly improves outcome in primary CNS lymphoma: first randomization of the IELSG32 trial. Hematol Oncol 2015; 33: 103, abstract 009
  21. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al: Recommendations for Initial Evaluation, Staging, and Response Assessment of Hodgkin and Non-Hodgkin Lymphoma: The Lugano Classification. Journal of Clinical Oncology 32:3059-3067, 2014
  22. Sykorova A, Pytlik R, Belada D, et al: Určování klinického stadia a hodnocení léčebné odpovědi u nemocných s maligními lymfomy - doporučení Kooperativní lymfomové skupiny na základě revidovaných kritérií z roku 2014 (Luganská klasifikace) Klin Onkol 2016
  23. Bartlett et al. - Retreatment with brentuximab vedotin in patients with CD30-positive hematologic malignancies .Journal of Hematology & Oncology 2014, 7:24
  24. Ansell SM, Lesokhin AM, Borrello I et al.: PD-1 blockade with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med. 2015 Jan 22;372(4):311- 9. doi: 10.1056/NEJMoa1411087. Epub 2014 Dec 6.
  25. Prince HM, Kim YH, Horwitz SM et al. Brentuximab vedotin or physician's choice in CD30-positive cutaneous T-cell lymphoma (ALCANZA): an international, open-label, randomised, phase 3, multicentre trial. Lancet. 2017 Aug 5;390(10094):555-566. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31266-7. Epub 2017 Jun 7.
  26. Fermé C, Thomas J, Brice P, Casasnovas O et.al.: ABVD or BEACOPP along with involved-field radiotherapy in early-stage Hodgkin Lymphoma with risk factors: Results of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC)-Groupe d'Étude des Lymphomes de l'Adulte (GELA) H9-U intergroup randomised trial. Eur J Cancer. 2017 Aug;81:45-55. doi: 10.1016/j.ejca.2017.05.005. Epub 2017 Jun 8.
  27. André et al. - Early Positron Emission Tomography Response-Adapted Treatment in Stage I and II Hodgkin Lymphoma: Final Results of the Randomized EORTC/LYSA/FIL H10 Trial. J Clin. Oncol. 2017; 35(16):1786-1794.
  28. Borchmann P et al. - PET-guided treatment in patients with advanced-stage Hodgkin's lymphoma (HD18): final results of an open-label, international, randomised phase 3 trial by the German Hodgkin Study Group.