25. ZHOUBNÝ NOVOTVAR BEZ URČENÍ LOKALIZACE (C80)

Jde o velice heterogenní skupinu metastatických nádorů, u kterých se v době diagnózy přes standardizovaný postup vyšetření nepodaří najít primární ložisko. Jedná se o 3–5 % všech malignit.

Podle histologického vyšetření jsou tyto nádory děleny na:

  • dobře a středně diferencovaný adenokarcinom (asi 60 %),
  • špatně diferencovaný karcinom (včetně špatně diferencovaného adenokarcinomu) (30 %),
  • skvamózní (spinocelulární) karcinom (5 %),
  • nediferencovaný nádor (5 %),
  • karcinomy s neuroendokrinní diferenciací (incidence není známa).

Je nutná spolupráce s patologem se snahou blíže určit možný původ tumoru. Je třeba vyloučit neepitelový původ nádoru (především kurabilní lymfom, dále sarkom, melanom) a jiná potenciálně kurabilní onemocnění, zejména extragonadální germ­cell tumory, karcinom štítné žlázy, hormonálně­dependentní karcinom prsu u žen, karcinom prostaty u mužů a ně­ která další, kde je známa specifická léčba.

Prognóza pacientů s diseminovaným nádorem neznámého origa jako celku je nepříznivá. Histologicky převažují adeno­ karcinomy, 50% pacientů má mnohočetné postižení. Je možné vyčlenit dvě skupiny nemocných na základě klinických  a patologických kritérií (viz schéma 1).

  1. Příznivá prognóza – 10–20 % pacientů, specifické podtypy onemocnění, jde o chemosenzitivní, potenciálně kura­ bilní onemocnění, vhodným multidisciplinárním přístupem je možné dosáhnout dlouhodobé kontroly onemocnění u 30–60 % pacientů, medián celkového přežití se neliší od diseminovaného onemocnění známého origa (12–36 měsí­ ců). Volba optimální léčebné strategie je pro dosažení dlouhodobého přežití zásadní.
  2. Nepříznivá prognóza – většina pacientů, onemocnění je málo citlivé k podávané terapii a medián přežití je obecně zpravidla < 1 rok. I v rámci této skupiny je možné vyčlenit dvě odlišné podskupiny nemocných – skupinu s dobrým celkovým stavem (PS 0 ­1) a normální hodnotou laktátdehydrogenázy (LD), s očekávaným přežitím 1 rok a skupinu s PS ≥ 2 a/nebo zvýšenou LD, s mediánem přežití kolem 4 měsíců. Je doporučována účast v klinických studiích, indivi­ duálně empirická léčba – chemoterapie nebo léčba symptomatická.

Schéma 1: Léčba pacientů s diseminovaným nádorem neznámého origa. Podle Fizazi et al. Annals of Oncology, 2015.

Postup by měl být zvážen vždy individuálně dle klinicko­patologického podtypu, do kterého pacient patří. Součástí lé­ čebné strategie může být chirurgický výkon, radioterapie, hormonoterapie, chemoterapie a lokoregionální léčebné po­ stupy (embolizace jaterní tepny, chemoembolizace, kryochirurgie jater, radiofrekvenční ablace, perkutánní alkoholizace jaterních metastáz), psycho­sociální podpora. Systémovou chemoterapií chceme u těchto nemocných dosáhnout pro­ dloužení přežití a zmírnění symptomů onemocnění. Léčbu volíme podle histologického typu onemocnění, očekávaného benefitu pro pacienta a profilu nežádoucích účinků dané kombinace. Pokud je dostupná vhodná klinická studie, měla by být pacientům nabídnuta. V současné době nejsou k dispozici data, která by podporovala rutinní užití molekulárního profilování u pacientů se zhoubným nádorem neznámého origa. Klinický benefit NGS (next generation sequencing) není doposud přesně definován, proto by užití těchto technik mělo být zvažováno individuálně společným uvážením klinic­ kého onkologa s patologem, s úmyslem dosáhnout nejlepšího možného léčebného výsledku pro konkrétního pacienta.

Léčba jednotlivých klinických variant postižení adenokarcinomem, spinocelulárním karcinomem a neuroendokrinním nádorem neznámého origa je uvedena v následujícím přehledu.

Adenokarcinom nebo karcinom blíže nespecifikovaný (anaplastický/nediferencovaný epiteliální nádor)

A. Lokalizované postižení

  • Hlava a krk – léčit jako nádory hlavy a krku (krční disekce a/nebo radioterapie, pokročilá stádia indukční chemoterapie na bázi cisplatiny nebo kombinovaná chemo­radioterapie).
  • Supraklavikulární (unilaterální nebo bilaterální) – léčit jako nádory hlavy a
  • Axily
    1. Ženy – léčit jako karcinom prsu (axilární disekce, mastektomie nebo radioterapie na oblast prsu, adjuvantní chemoterapie/hormonoterapie),
    2. Muži – disekce axilárních uzlin ± radioterapie ±
  • Mediastinum
    1. < 40 let – léčit jako germinativní nádor vysokého rizika dle protokolu pro testikulární nebo ovariální nádory,
    2. 40–50 let – léčit jako germinativní nádor vysokého rizika (testikulární tumory) nebo germinativní nádor (ovari­ ální tumory) nebo jako nemalobuněčný plicní karcinom – konzultace s patologem,
    3. ≥ 50 let – léčit jako nemalobuněčný plicní
  • Plicní ložiska – chirurgická resekce, pokud jsou resekabilní, neresekabilní ­ chemoterapie, stereotaktická radioterapie (SBRT), léčba symptomů.
  • Pleurální výpotek – lokální léčba, při ER+/PgR+ léčba pro karcinom prsu, ostatní případy – chemoterapie, léčba symp­ tomů.
  • Peritoneum, ascites – histologie konzistentní s ovariálním karcinomem (serózní papilární adenokarcinom), negativní pro primární tumor jater – léčit jako ovariální karcinom (chirurgický debulking + chemoterapie taxan/platina), ostatní
  • – chemoterapie, léčba symptomů.
  • Retroperitoneální masa – histologie konzistentní s germinativním tumorem – léčit jako germinativní tumor vysokého rizika (muži) nebo germinativní nádor dle protokolu pro ovariální nádory (ženy), negerminativní nádor chirurgie ± ra­ dioterapie, chemoterapie pro selektované
  • Tříselné uzliny – jednostranné – disekce uzlin ± radioterapie ± chemoterapie, oboustranné – bilaterální disekce ± ra­ dioterapie ± chemoterapie
  • Játra – resekabilní – chirurgická resekce ± chemoterapie, neresekabilní – léčit jako diseminované onemocnění a/nebo lokoregionální léčba
  • Kosti – izolovaná nebo bolestivá léze, event léze s hrozící patologickou frakturou – chirurgická resekce pro hrozící frakturu (dobrý celkový stav) a/nebo radioterapie. Muži s blastickými MTS a elevací PSA v séru nebo IHC pozitivitou v tumoru – androgenní deprivace ±
  • Centrální nervový systém – dle doporučení pro metastatické onemocnění CNS

B. Diseminované onemocnění

Individuálně chemoterapie, léčba symptomů.

Spinocelulární karcinom

A. Lokalizované postižení

  • Hlava a krk – léčit jako nádory hlavy a krku.
  • Supraklavikulární (unilaterální, bilaterální) – léčit jako nádory hlavy a
  • Axily – disekce axilárních uzlin ± radioterapie ±
  • Mediastinum – léčit jako nemalobuněčný plicní
  • Mnohočetná plicní ložiska – chemoterapie, léčba symptomů.
  • Pleurální výpotek – chemoterapie, léčba symptomů.
  • Tříselné uzliny – unilaterální – disekce uzlin ± radioterapie ± chemoterapie, bilaterální – bilaterální disekce uzlin ± ra­ dioterapie ± chemoterapie (5­fluorouracil + cisplatina, 5­fluorouracil + Mitomycin C).
  • Kosti – solitární, nebo bolestivá léze nebo hrozící patologická fraktura – chirurgická resekce (dobrý celkový stav) a/nebo radioterapie, mnohočetné postižení – individuálně chemoterapie, léčba symptomů.
  • Centrální nervový systém – dle doporučení pro metastatické onemocnění

B. Diseminované postižení

Individuálně chemoterapie, léčba symptomů.

 

Neuroendokrinní tumory

  1. špatně diferencovaný (high­grade nebo anaplastický) nebo malobuněčný typ jiný než plicní neuroendokrinní tumor – léčit jako malobuněčný plicní karcinom (chemoterapie platina + etoposid).
  2. dobře diferencovaný neuroendokrinní tumor – léčit jako karcinoid (somatostatinová analoga – hormonálně aktivní, pozitivní oktreotidový scan, streptozocin, 5 fluorouracil, dakarbazin, doxorubicin, kapecitabin, temozolomid, sunitinib, everolimus, PRRT)

Neuroendokrinní tumor

Léčebné režimy – viz kapitola neuroendokrinní nádory.

 

Literatura

  1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Occult Primary (Cancer of Unknown Primary [CUP]). Version 1/2020. Dostupné online na http://www.nccn. org/professionals/physician_gls/pdf/occult.pdf
  2. Fizazi K, Greco FA, Pavlidis N, et Cancer of unknown primary site: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann of Oncol 2015;26 (Suppl 5):133–38.
  3. Hainsworth JD, Rubin MS, Spigel DR et Molecular gene expression profiling to predict the tissue of origin and direct site-specific therapy in patients with carcinoma of unknown primary site: a prospective trial of the Sarah Cannon Research institute. J Clin Oncol 2013; 31: 217-223.
  4. Hainsworth JD, Greco FA Gene expression profiling in patients with carcinoma of unknown primary site: from translational research to standard of care. Virchows Arch 2014; 464: 393-402.
  5. Varadhachary GR, Raber MN. Cancer of unknown primary site. N Engl M Med 2014;371:757-65.
  6. Conroy T, Desseigne F, Ychou M, et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med 2011;364:1817-1825.
  7. Garon EB, Rizvi NA, Hui R, et al. Pembrolizumab for the treatment of non-small cell lung cancer. N Engl J Med 2015;372:2018-2028.
  8. Le DT, Uram JN, Wang H, et al. PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency. N Eng J Med 2015;372:2509-2520.
  9. Briasoulis E, Kalofonos H, Bafaloukos D, et al. Carboplatin plus paclitaxel in unknown primary carcinoma: A phase II Hellenic Cooperative Oncology Group Study. J Clin Oncol 2000;18:3101-7.
  10. Greco F, Burris H, Erland J, et al. Carcinoma of unknown primary site: Long term follow-up after treatment with paclitaxel, carboplatin, and etoposide. Cancer 2000;89:2655-2660.
  11. Greco F, Erland J,Morrissey H, et Carcinoma of unknown primary site: Phase II trials with docetaxel plus cisplatin or carboplatin. Ann Oncol 2000,11:211-215.
  12. Gross-Goupil M, Fourcade A, Blot E, et al. Cisplatin alone or combined with gemcitabine in carcinomas of unknown primary: Results of the randomised GEFCAPI 02 trial. Eur J Cancer 2012;48(5):721-727.
  13. Pouessel D, Culine S, Becht C, et Gemcitabine and docetaxel as front-line chemotherapy in patients with carcinoma of an unknown primary site. Cancer 2004;100(6):1257-1261.
  14. Cassidy J, Clarke S, Diaz Rubio E, et Radomized phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatinas first-line therapy for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008;26:2006-12.
  15. Cheeseman SL, Joel SP, Chester JD,et al. A ´modified de Gramont´ regimen of fluorouracil, alone and with oxaliplatin, for advanced colorectal cancer. Br J Cancer 2002;87:393-399.
  16. Pointreau Y, Garaud P, Chapet S, et al. Randomized trial of induction chemotherapy with cisplatin and 5-fluorouracil with or without docetaxel for larynx preservation. J Natl Cancer Inst 2009;101(7):498-506.
  17. Park YH, Ryoo BY, Choi SJ, et al. A phase II study of paclitaxel plus cisplatin chemotherapy in an unfavourable group of patients with cancer of unknown primary site. Jpn J Clin Oncol 2004;34(11):681-685.
  18. Pantheroudakis G, Briasoulis E, Kalofonos HP, et Docetaxel and carboplatin combination chemotherapy as outpatient palliative therapy in carcinoma of unknown primary: a multicenter Hellenic Cooperative Oncology Group phase II study. Acta Oncol 2008;47(6):1148-1155.
  19. Mukai H, Katsumata N, Ando M, et al. Safety and efficacy of a combination of docetaxel and cisplatin in patients with unknown primary cancer. Am J Clin Oncol 2010;33(1):32-35.
  20. Demirci U, Coskun U, Karaca H, et al. Docetaxel and cisplatin in first line treatment of patients with unknown primary cancer: a multicenter study of the anatolian society of medical oncology. Asian Pac J Cancer Prev 2014;15(4):1581-1584.
  21. Kusaba H, Shibata Y, Arita S, et al. Infusional 5-fluorouracil and cisplatin as first-line chemotherapy in patients with carcinoma of unknown primary site. Med Oncol 2007;24(2):259-264.
  22. Moertel CG, Kvols LK, O’Connell MJ, Rubin Treatment of neuroendocrine carcinomas with combined etoposide and cisplatin. Evidence of major therapeu- tic activity in the anaplastic variants of these neoplasms, Cancer. 1991 Jul 15;68(2):227-32.
  23. Bajetta E, Catena L, Procopio G et al. Are capecitabine and oxaliplatin (XELOX) suitable treatments for progressing low-grade and high-grade neuroendo- crine tumours? Cancer Chemother Pharmacol. 2007 Apr;59(5):637-42. Epub 2006 Aug
  24. Strosberg JR, Fine RL, Choi J, et First-line chemotherapy with capecitabine and temozolomide in patients with metastatic pancreatic endocrine carcino- mas. Cancer. 2011 Jan 15;117(2):268-75.
  25. Sun W1, Lipsitz S, Catalano P et al.Phase II/III study of doxorubicin with fluorouracil compared with streptozocin with fluorouracil or dacarbazine in the treatment of advanced carcinoid tumors: Eastern Cooperative Oncology Group Study E1281. J Clin Oncol. 2005 Aug 1;23(22):4897-904.
  26. Yonemori K, Ando M, Yunokawa M et Irinotecan plus carboplatin for patients with carcinoma of unknown primary site. Br J Cancer. 2009 Jan 13;100(1):50-5.
  27. Hainsworth JD, Spigel DR, Clark BL, et Paclitaxel/carboplatin/etoposide versus gemcitabine/irinotecan in the first-line treatment of patients with carcino- ma of unknown primary site: a randomized, phase III Sarah Cannon Oncology Research Consortium Trial. Cancer J. 2010 Jan-Feb;16(1):70-5. doi: 10.1097/ PPO.0b013e3181c6aa89.