26. ZHOUBNÉ NOVOTVARY LYMFATICKÝCH TKÁNÍ (C81-86)

Zde uvedená velmi stručná doporučení jsou výtahem z doporučení„Diagnostické a léčebné postupy u nemocných s ma­ ligními lymfomy“, která vypracovala a průběžně aktualizuje Kooperativní lymfomová skupina – nejnovější aktualizovaná verze je k dispozici z června 2018. Je doporučeno orientovat se zejména podle nich. Dostupná jsou v elektronické podobě na www stránkách: www.lymphoma.cz.

Péče o nemocné s lymfomy probíhá na řadě pracovišť, ale ve své komplexnosti je soustředěna do center intenzivní hema­ tologické péče – CIHP (viz tabulka níže). Vzhledem k tomu, že některé postupy a léčebné prostředky jsou dostupné jen v těchto centrech a současně probíhá řada klinických studií, z nichž mohou mít nemocní významný prospěch, je doporu­ čeno každého nemocného konzultovat v některém z CIHP. Stručný přehled studií je rovněž uveden na www.lymphoma.cz. U každého nemocného musí být diagnóza stanovena na základě histologického vyšetření reprezentativního vzorku tká­ ně na specializovaném patologickém pracovišti a je naléhavě doporučeno histologicky ověřit i relaps onemocnění tam, kde je to možné. U každého pacienta je nutné určit klinické stádium (základními metodami jsou CT, CT/PET + trepano­ biopsie), další rizikové faktory (zejména LDH, beta2 mikroglobulin, stav zdatnosti pacienta dle WHO a další) a stanovit prognostické riziko. V případě stanovování rozsahu onemocnění se postupuje podle platných mezinárodních doporuče­ ní29, která jsou upravena konsensem Kooperativní lymfomové skupiny 30.

Vzhledem k tomu, že systém úhrady celé řady léků je poměrně dynamický a některé indikace jsou mimo SPC indikace nebo některé léky zatím nemají stanovenou úhradu, vyjadřuje toto doporučení vždy aktuální stav – nutno ale hlídat ak­ tuální způsob úhrady u každého léku. Tyto léky jsou v textu označeny (*).

26.1 Hodgkinův lymfom – C81

Všichni pacienti mají být léčeni podle léčebných protokolů nebo v klinických studiích (konzultace s CIHP). Do léčby nově vstupuje PET řízená terapie – hodnocení dle Deauville skóre (DS) dle interim PET vyšetření. Za PET negativní se považuje DS 1­3, PET pozitivní pak DS 4+5.

RF – rizikové faktory pro časná, intermediární a pokročilá stádia (dle DHSG – Německá studijní skupina pro Hodgki­ nův lymfom):

  1. masivní mediastinální tumor (MMT) ≥ 1/3 maximálního rozměru hrudníku,
  2. extranodální postižení (E),
  3. sedimentace erytrocytů ≥ 50/hod. (bez přítomnosti B symptomů), ≥ 30/hod. (pokud přítomen některý z B – symptomů),
  4. ≥ 3 skupiny postižených uzlinových oblastí.

26.1.1 Principy léčby 1. linie

Časná stádia: stádium IA, IB, IIA, IIB bez rizikových faktorů

Mladší pacienti (do 60 let):         2× ABVD + radioterapie (RT) involved site (IS) 20 Gy.

Starší pacienti (> 60 let):    2× ABVD + RT IS 20 Gy nebo 2× AVD + RT IS 20 Gy.

Intermediární stádia: stádium IA, IB, IIA s přítomností i jediného rizikového faktoru, stádium IIB s rizikovým faktorem c) a/nebo d).

Mladší pacienti (do 60 let):         2× ABVD à pacienti PET2 pozitivní (DS 4+5)à 2× BEACOPP eskalovaný + RT IS 30 Gy; pacienti PET2 negativní (DS 1-3) à 2× ABVD + RT IS 30 Gy.

Starší pacienti (>60 let):             2× ABVD + 2× AVD + RT IS 30 Gy nebo 4× AVD + RT IS 30 Gy.

Pozn.: indikace protonové radioterapie – dle rozhodnutí radioterapeuta s ohledem na riziko kardiotoxicity, plicní nebo jiné toxicity; v případě žen ve fertilním věku by měla být preferována protonová RT

Pokročilá stádia (stádium III, IV a stádium IIB s rizikovými faktory a nebo b):

Mladší pacienti (do 50–60 let):    2× BEACOPP eskalovaný à PET2 negativní (DS 1-3) à 2× BEACOPP eskalo- vaný; PET2 pozitivní (DS 4+5) à 4× BEACOPP eskalovaný.

Alternativně lze použít 2× ABVD à PET2 negativní à 4× AVD; à PET2 pozitivní à 4× BEACOPP eskalovaný

nebo 6× A-AVD (brentuximab vedotin* + AVD)

Radioterapie: jen na oblast PET pozitivního rezidua – dávka: 30 Gy.

Starší pacienti (>60 let):      2× ABVD + 4× AVD (vynechání bleomycinu u PET2 neg. pacientů) + RT IS 30Gy na PET pozitivní reziduum;

u PET 2 pozitivních pacientů: 4× ABVD + RT IS 30Gy na PET pozitivní reziduum.

Brentuximab vedotin* je indikován k léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným CD30+ Hodgkinovým lymfo- mem (HL) stadia IV v kombinaci s doxorubicinem, vinblastinem a dakarbazinem (AVD).

* Jedná se o nehrazenou indikaci, nutno požádat pojišťovnu dle §16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění 48/1997 Sb.

26.1.2 Principy léčby relapsů:

Léčba se řídí rozsahem relapsu, předchozí léčbou a dalšími faktory – nutná konzultace s CIHP.

Mladší pacienti (do 65 let): Záchranná chemoterapie (např. DHAP, ICE, GDP, IGEV) à při dosažení CR à vysokodávkovaná léčba (autologní transplantace – ASCT)
Při dosažení PR + SD à 2. linie záchranné chemoterapie (např. BEGEV, GVD) à autologní transplantace
Brentuximab vedotin* je u rizikových pacientů (relaps <12M nebo primárně progredující Hodgkinův lymfom nebo relaps > 12M s extranodálním postižením) indikován po autologní transplantaci v rámci udržovací léčby 1× za 3 týdny – max. 16 cyklů*
Při dalších relapsech po ASCT: brentuximab vedotin nebo nivolumab
Starší pacienti (nad 65 let): Záchranná léčba chemoterapií (např. COPP, platinový režim s redukcemi dávek dle stavu – DHAP, ESAP, GDP, GD, gemcitabine, bendamustine*, kortikoidy), event. brentuximab vedotin, event. poté nivolumab* nebo radioterapie

Brentuximab vedotin je indikován pro léčbu dospělých pacientů s CD30+ HL po nejméně dvou předchozích terapiích v případech, kdy ASCT nebo kombinovaná chemoterapie nepředstavuje léčebnou možnost.

* Jedná se o nehrazenou indikaci, nutno požádat pojišťovnu dle §16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění 48/1997 Sb.

26.1.3. Hodgkinův lymfom s lymfocytární predominancí

Léčba Hodgkinova lymfomu s lymfocytární predominancí (LPHL)

 

 

26.2 Folikulární lymfomy – C82

Vzhledem k možnosti léčit některé nemocné novými metodami je doporučeno každého nemocného v období diagnózy nebo relapsu konzultovat v CIHP.

26.2.1 Základní diagnostické a prognostické principy

Nutné přesné histologické vyšetření – folikulární lymfom grade 3b je léčen již jako difúzní B­velkobuněčný lymfom. Urče­ ní klinických stádií dle Ann­Arbor klasifikace..

Určení rizika dle FLIPI (mezinárodní prognostický index pro folikulární lymfomy) Rizikové faktory:

  • věk > 60 let,
  • stádium III–IV,
  • LDH > normu,
  • 5 a více postižených oblastí uzlin,
  • hemoglobin < 120 g/l.

Počet rizikových faktorů

0–1       nízké riziko

2           střední riziko

3–5       vysoké riziko

 

FLIPI 2 index:

  • věk > 60 let,
  • B-2 mikroglobulin > normu,
  • postižení kostní dřeně,
  • masa lymfomu > 6cm,
  • hemoglobin < 120 g/l.

Počet rizikových faktorů

0           nízké riziko

1–2       střední riziko

3–5       vysoké riziko

PRIMA - PI prognostický index

  • nízké riziko: bez postižení kostní dřeně a B­2 mikroglobulin ≤ 3 mg/l,
  • střední riziko: postižení kostní dřeně ale B­2 mikroglobulin ≤ 3 mg/l,
  • vysoké riziko: B­2 mikroglobulin > 3 mg/l.

GELF kritéria pro zahájení léčby imunochemoterapií

  • B – příznaky (teploty neinfekčního původu nebo profuzní noční pocení nebo výrazné hubnutí),
  • cytopenie z útlaku kostní dřeně,
  • bulky masa lymfomu > 7cm,
  • symptomatická splenomegalie,
  • postižení 3 a více oblastí uzlin > 3cm,
  • lymfomem indukované výpotky,
  • poškození orgánu nebo systému při útlaku

26.2.2 Léčebný přístup k nově diagnostikovanému onemocnění

 

U mladších pacientů s nepříznivými prognostickými faktory nebo při dosažení pouze parciální remise po imunochemo­ terapii je kromě udržovací léčby rituximabem na zvážení pokračování léčby (radioimunoterapie, vysokodávkovaná léčba a autologní transplantace kmenových buněk).

 

26.2.3 Léčba relapsu nebo léčba při nedosažení odpovědi v 1. linii

V případě relapsu je doporučený nový odběr uzliny a histologická verifikace z důvodu možnosti transformace do agre­ sivnějšího typu lymfomu. Zvážit zařazení pacienta do klinické studie, kontaktovat CIHP. Při výběru léčby je nutné zohled­ nit stav nemocného, rozsah relapsu, dobu trvání předchozí léčebné odpovědi, věk a cíle a přání pacienta.

Možné přístupy:

  • zopakování úvodní léčby rituximab + chemoterapie (CHOP, bendamustine*, COP)
  • léčba 2. linie – rituximab + CHOP, FC, FCM, FND, ICE, ESAP, DHAP, chlorambucil a další
  • bendamustin + obinutuzumab (u rituximab refrakterních nemocných) s následnou udržovací léčbou obinutuzumabem po 2M po dobu 2 let
  • u mladších nemocných s časným relapsem nebo rozsáhlým postižením zvážit záchrannou terapii (platinový režim) s ná­ slednou vysokodávkovanou léčbou a autologní transplantací
  • ibritumomab tiuxetan 90Y
  • monoterapie rituximabem
  • idelalisib*, (u refrakterních nemocných s relapsem po minimálně 2 liniích léčby)
  • u mladších nemocných s relapsem po autologní transplantaci nebo chemorezistentním onemocněním zvážit alogenní transplantaci
  • radioterapie

* podléhá zatím individuálnímu schválení pojišťovnou přes paragraf 16 zákona o veřejném zdravotním pojištění (48/1997 Sb.)

Udržovací léčba: u pacientů s částečnou (PR) nebo kompletní (CR) léčebnou odpovědí na léčbu relapsu je indikována následná udržovací léčba rituximabem (1× po 3 měsících) do progrese onemocnění nebo maximálně po dobu 2 let.

26.3 Difúzní nehodgkinův lymfom – C83

Tato skupina zahrnuje biologicky odlišné jednotky, vyžadující specifický přístup:

  • difúzní B-velkobuněčný lymfom (nejčastější typ lymfomu) – DLBCL,
  • lymfom z plášťových buněk (MCL),
  • lymfoblastický lymfom (LBL),
  • Burkittův lymfom (BL),
  • lymfom z malých lymfocytů (SLL),
  • B-lymfomy z buněk marginální zóny typu

26.3.1 Difúzní B-velkobuněčný lymfom DLBCL – C83.3, C83.4

Zahrnuje tyto podjednotky dle WHO klasifikace:

DLBCL, NOS (jinak nespecifikovaný):

  • DLBCL subtypy podle anatomického místa (primární CNS lymfom, primární kožní DLBCL ­leg type, intravasku­ lární velkobuněčný B lymfom)
  • T/HRLBCL (T­buněčný/bohatý na histiocyty velkobuněčný B lymfom)
  • EBV positivní DLBCL

DLBCL spojený s chronickým zánětem

Primární mediastinální velkobuněčný B lymfom Intravaskulární velkobuněčný B lymfom

ALK pozitivní velkobuněčný B lymfom Plasmablastový B lymfom

Primární lymfom s výpotky

Velkobuněčný B lymfom rostoucí v HHV­8 multicentrické Castlemanově nemoci

B­ buněčný lymfom neklasifikovaný s intermediárními znaky mezi DLBCL a Burkittovým lymfomem B buněčný lymfom neklasifikovaný s intermediárními znaky mezi DLBCL a Hodgkinovým lymfomem

Určení rizika dle IPI (mezinárodní prognostický index) nebo aaIPI (věkově upravený mezinárodní prognostický index pro pacienty do 60 let), existují ještě další prognostické indexy (revised IPI, elderly IPI, atd.), ale v praxi se stále nejčastěji uvádí IPI.

26.3.1.1 Principy léčby 1. linie

Zvážit zařazení pacienta do klinických studií – kontaktovat CIHP.

Základem léčby 8 dávek rituximabu a 6–8 cyklů chemoterapie s antracykliny CHOP 21 (nebo jiný podobný režim obsahu­ jící antracyklin, např. DA­EPOCH­R, CHOEP, MegaCHOP).

U mladších nemocných s vyšším rizikem (aaIPI 2–3) je možné zvážit intenzifikaci léčby a konsolidací vysokodávkovanou terapií.

Mladší pacienti (do 65 let – vždy nutno zvážit biologický věk)

  • u pacientů s IPI 0, bez bulk tumoru: 6–8 cyklů rituximabu a 4 cykly CHOP chemoterapie,
  • u ostatních pacientů s nízkým rizikem (aaIPI 0-1): 8 dávek rituximabu a 6 cyklů CHOP 21 nebo jiný podobný režim obsahující antracyklin,
  • u pacientů s vyšším středním a vysokým rizikem (aaIPI 2–3) – vždy kontaktovat CIHP ohledně intenzifikace léčby s ASCT; mimo studii je standardem 8 dávek rituximabu + 6 cyklů chemoterapie CHOP 21 nebo jiný podobný režim obsahující antracyklin, (R-CHOEP, DA-EPOCH-R, PACEBO/IVAM nebo R-MegaCHOP – ten je doporučován jen u mladších pacientů do věku 45 let,
  • u pacientů s lokalizovaným onemocněním (st.I,II) možno zvážit: 3xR-CHOP + RT IF,
  • v případě nedosažení CR s přítomností PET pozitivního rezidua zvážit konsolidační RT nebo konsolidační léčbu 2. linie s následnou ASCT ± radioterapie,
  • ve vybraných případech s lokální reziduální PET pozitivitou je možná jen RT na oblast rezidua,
  • ozáření na iniciální bulk nutno zvážit v případě se spornou PET negativitou a omezenými možnostmi následné léčby event. relapsu.

Starší pacienti (nad 65 let)

  • 8 dávek rituximabu a 6–8 cyklů chemoterapie s antracykliny (např. CHOP 21); při zhodnocení klinického stavu, věku; nad 80 let možné podat R-miniCHOP (redukovaná varianta R-CHOP),
  • při kontraindikaci antracyklinů zvážit podání etoposidu (R-CEOP) nebo režim bez antracyklinů (R-COP),
  • u pacientů s lokalizovaným onemocněním (st.I,II) možno zvážit: 3×R-CHOP + RT IF,
  • doplňující radioterapii vždy zvážit v případě iniciálního bulky onemocnění nebo PET pozitivního nebo PET sporného rezidua.

Obecné:

  • V případě vysokého rizika CNS relapsu (CNS IPI 4 a více) je indikováno podání vysokodávkovaného metotrexátu v rámci indukční terapie (2×).

Primární mediastinální B lymfom – léčba 1. linie: 6× DA­EPOCH­R, event. 6× R­CHOP + RT v případě PET pozitivního rezi­ dua; zvážit vždy RT v případě PET nejasného rezidua.

Primární CNS lymfom – DLBCL: základem léčby je vysokodávkovaný methotrexát s rituximabem, v kombinaci s cytosin­

­arabinosidem, event. v kombinace s thiotepou +­ radioterapie (protokol MATRIX), event. s prokarbazinem a vincristinem (protokol R­MPV) +­ radioterapie. U mladších pacientů možno zvážit konsolidaci autologní transplantací; nutno vždy kontaktovat CIHP.

26.3.1.1 Principy léčby relapsů

Nutno kontaktovat CIHP a zvážit zařazení pacienta do klinických studií.

Základem léčby 1. relapsu u mladších pacientů do 60–65 let je rituximab + platinový režim: 3 cykly (DHAP, ESHAP, ICE, GDP a další) + autologní transplantace. Použití allogenní transplantace krvetvorných buněk je možné u velmi selektované skupiny mladých, chemosenzitivních nemocných při opakovaném relapsu. Další možností je podání kombinace Benda­ mustine + rituximab + polatuzumab vedotin **

V léčbě 2. a dalších relapsů nutné zvážit léčbu pomocí geneticky modifikovaných T lymfocytů s chimerickým antigenním receptorem (CAR T­ cell), a to buď axicaptagenciloleucel (Yescarta) nebo tisagenlecleucel (Kymriah). Další možností je kombinace Bendamustine** + rituximab + polatuzumab vedotin ** (pokud nebyl podán v předchozí linii), event. R­gem­ citabine + dexamethason.

Starší pacienti (nad 65 let – vždy nutno zvážit biologický věk)

U nemocných v dobrém biologickém stavu možno zvážit podání platinového režimu s redukcí dávek, Bendamustine** + rituximab + polatuzumab vedotin **, gemcitabine + dexamethason +­ rituximab*, pixantron atd.

** jedná se o off label indikaci, o Bendamustine, pixantron, polatuzumab vedotin nutno požádat pojišťovnu dle §16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění 48/1997 Sb.

U nemocných ve špatném biologickém stavu: paliativní terapie (gemcitabine, kortikoidy, etoposid, cholrambucil, cyklo­ fosfamid, metronomická terapie).

26.3.2.1 Lymfom z plášťových buněk (MCL) – léčba 1.linie

Pacienti mladší 60–65 let:  pacienta nutno předat do péče CIHP rituximab + chemoterapie na bázi vysokodávkovaného cytosin-arabinosidu a antracyklinů, event. v kombinaci s cisplatinou (například Nordický protokol, Hyper-CVAD, DHAP, ESAP) s následnou vysokodávkovanou terapií a autologní transplantací krvetvorných buněk + udržovací léčba rituximabem po 3M po dobu 3 let při dosažení CR nebo PR (max. 12 dávek)
Pacienti starší 60–65 let: 6 cyklů rituximabu + chemoterapie (R-CHOP alternující s R-Ara/C + udržovací léčba rituximabem po 3M po dobu 3 let nebo do progrese lymfomu, event. kombinace Bendamustine* + rituximab nebo R-CHOP alternující s R-DHAOx u starších, fit nemocných.

26.3.2.2. Lymfom z plášťových buněk – relaps onemocnění

Vždy kontaktovat CIHP; u mladších pacientů vždy zvážit možnost záchranné chemoterapie (ESHAP, DHAP atd.) s konsolidací autologní nebo alogenní transplantací. Z dalších režimů: ibrutinib, bendamustin* + rituximab, R-BAC, cytosin-arabinosid +- rituximab; event. FCR. Zvážit klinické studie, event. venetoclax*, lenalidomide*. U starších pacientů volíme obdobnou léčbu dle tolerability.
* podléhá zatím individuálnímu schválení pojišťovnou přes §16 zákona o veřejném zdravotním pojištění (48/1997 Sb.).

26.3.3     Lymfoblastový lymfom

Léčba jako u akutní lymfoblastové leukémie (ALL), pacienta nutno předat do péče CIHP. V případě CD20 pozitivity chemo­ terapie v kombinaci s rituximabem.

26.3.4     Burkittův lymfom

Pacienta nutno předat do péče CIHP.

Základem léčby je rituximab + intenzivní chemoterapie (R­ CODOX­M/IVAC, R­ HyperCVAD, R ­ DA–EPOCH, protokol dle GMALL s rituximabem).

26.3.5     Lymfom z malých lymfocytů (SLL/CLL)

U části pacientů lze v úvodu aplikovat přístup„watch and wait“. Léčba je zahajována v případě klinické indikace (tzv. GELF kritéria, resp. NCI kritéria pro zahájení léčby CLL). Léčba se jinak shoduje s principy léčby pacientů s chronickou lymfocy­ tární leukémií.

Léčba 1. linie:

Základem léčby je rituximab v kombinaci s cyklofosfamidem a fludarabinem (režim FCR).

U starších pacientů (> 60­65 let) a/nebo při nemožnosti podat fludarabin v plných dávkách je možné použít rituximab s ji­ nou chemoterapií (např. R­bendamustine, R­chlorambucil, Obinutuzumab – chlorambucil, RCD, případně R­CHOP, R­COP, R­ dexamethason). U nemocných s mutací/delecí TP53 v úvodu je na zvážení podání ibrutinibu*.

* podléhá zatím individuálnímu schválení pojišťovnou přes §16 zákona o veřejném zdravotním pojištění (48/1997 Sb.).

Léčba relapsu:

Možnou variantou je opakování léčby 1. linie (zejména v případě dlouhého trvání první remise). O volbě terapie rozho­ duje i typ režimu 1. linie, délka trvání remise, aktuální stav nemocného, věk, doba do relapsu atd. cytogenetický nález (zejména delece a/nebo mutace TP53).

Možno použít například: ibrutinib, venetoclax* + rituximab, idelalisib + rituximab; Bendamustine* + rituximab, R­chlo­ rambucil atd. V dalším relapsu po BCR inhibitorech pak lze zvážit podání venetoclaxu* (pokud nebyl podán v předchozí linii).

*podléhá zatím individuálnímu schválení pojišťovnou přes § 16 zákona o veřejném zdravotním pojištění (48/1997 ).

26.3.6     B-lymfomy z buněk marginální zóny typu MALT

Chirurgický zákrok provádět z diagnostické indikace (nikoliv kurativní). Základem je imunochemoterapie (CHOP, COP, bendamustine*) + rituximab*, event. radioterapie IF.

U Helicobacter pylori pozitivního MALT lymfomu žaludku nutná ATB eradikace HP infekce, v časných případech je možné použít jen tuto ATB terapii.

*Rituximab má úhradu v léčbě lymfomu marginální zóny typu MALT u pacientů relabujících po (nebo nevhodných pro) lokální terapii; v ostatních případech podléhá zatím individuálnímu schválení pojišťovnou dle §16 zákona o veřejném zdravotním pojištění (48/1997 Sb.).

26.3.7     Lymfoplasmocytární lymfom s IgM monoklonální komponentou (Waldenstromova makroglobulinémie)

U asymptomatických nemocných bez přitomnosti velké nádorové masy (bulky postižení, cytopenie) je indikováno sledování (watch and wait).

V případě indikace je terapie založena na rituximabu a chemoterapii (např.režim R-CD, R-CP, R-Bendamustine event. další).
V případě relapsu je délky trvání první remise možné terapii buď opakovat případně zvolnit jiný režim. V relapsu onemocnění u nemocných s přítomnou somatickou mutací MYD88 265P (90 % nemocných) je velmi účinným lékem ibrutinib*.

*podléhá zatím individuálnímu schválení pojišťovnou přes §16 zákona o veřejném zdravotním pojištění (48/1997 ).

 

26.4 Lymfom ze zralých T/NK buněk C84

  • Mycosis fungoides C84.0.
  • Sézaryho syndrom C84.1.
  • Lymfoepiteloidní lymfom C84.3.
  • T-buněčný lymfom‚ periferní‚ jinde neklasifikovaný C84.4.
  • Jiné lymfomy ze zralých T/NK-buněk C84.5.
  • Anaplastický lymfom z velkých buněk‚ ALK-pozitivní C84.6.
  • Anaplastický lymfom z velkých buněk‚ ALK-negativní C84.7.
  • Kožní T-buněčný lymfom‚ NS C84.8.
  • Lymfom ze zralých T/NK-buněk‚ NS C84.9.

Terapeutické rozhodování by vzhledem k vzácnosti výskytu těchto lymfomů mělo být konzultováno s CIHP disponujícím všemi terapeutickými možnostmi, včetně transplantačních a klinických studií.

26.4.1 Principy léčby systémových periferních T-lymfomů

Vždy nutno zvážit zařazení pacienta do klinické studie – kontaktovat CIHP.

  • chemoterapie s antracyklinem 6× (CHOP, CHOEP nebo jiný CHOP-like režim + brentuximab vedotin*)
  • u mladších pacientů do 60–65 let zvážit zkrácení intervalu na 14 dní – CHO(E)P-14
  • u mladších pacientů je možné zvážit jako konsolidaci léčby1.linie vysokodávkovanou terapii s autologní transplantací krvetvorných buněk
  • při selhání léčby (nedosažení kompletní remise nebo relaps onemocnění) vždy zvážit u mladších nemocných alogenní transplantaci
  • v relapsu onemocnění: chemoterapie na bázi platinových derivátů v kombinaci s gemcitabinem či vysokodávkovaným cytarabinem (GDP, ESAP, GiFOX)
  • brentuximab vedotin je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním systémovým anaplastickým velkobuněčným lymfomem
  • brentuximab vedotin* lze zvážit také v relapsu u CD30+ pacientů s ostatními formami PTCL (2. a další relaps)
  • romidepsin*– u pacientů s relabujícím nebo refrakterním PTCL (2. a další relaps)

*podléhá zatím individuálnímu schválení pojišťovnou přes paragraf 16 zákona o veřejném zdravotním pojištění (48/1997 ).

*Brentuximab vedotin u PTCL: je indikován a má úhradu u pacientů s relabujícím nebo refrakterním anaplastickým velkobu- něčným lymfomem (za refrakterní onemocnění je považováno i nedosažení kompletní remise po linii léčby); byla prokázá- na efektivita BV v léčbě 1. linie nemocných s CD30+ PTCL v kombinaci s režimem CHP. V této druhé indikaci je k dispozici zatím pouze na individuální schválení dle §16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění 48/1997 Sb.

26.4.2 Primární kožní T lymfomy: Mycosis fungoides, Sézary syndrom

26.4.2.1 Principy léčby mycosis fungoides

Léčba se řídí klinickým stádiem dle TNMB klasifikace ISCL/EORTC 2007 a rizikovými faktory.
Cíle léčby jsou úleva od symptomů, redukce nádorového objemu a oddálení progrese onemocnění.
Vzhledem k vzácnosti výskytu by léčba měla být konzultovaná a vedená pracovištěm se zkušenostmi s léčbou (vybraná dermatologická centra, CIHP).
Systémová protinádorová léčba včetně biologické léčby je poskytována v CIHP.

Poznámky:

Systémová léčba modifikátory imunitní odpovědi může být kombinovaná s léčbou cílenou na kůži nebo se systémovou léčbou (nízkodávkovaným metotrexátem).
Bexaroten je dle SPC indikovaný pro 2. linii léčby po předchozí jedné systémové léčbě.
ECP, extrakorporální fotoferéza, je indikovaná u erytrodermických forem MF, samotná nebo v kombinaci s léčbou cílenou na kůži nebo se systémovou léčbou.
Liposomální doxorubicin v off-label indikaci.

* Brentuximab vedotin je aktuálně schválen EMA v léčbě 2. linie u CD30+ primárních kožních lymfomů, lze jej zvážit ve 3. linii léčby u konkrétních nemocných, je dostupný pouze na individuální schválení dle paragrafu 16 Zákona o veřejném zdravot- ním pojištění 48/1997 Sb.)

** Alemtuzumab je indikovaný hlavně u B2, je dostupný ve specifickém léčebném programu na vybraných pracovištích CIHP. Polychemoterapie je indikovaná pouze s paliativním cílem péče.

26.4.2.2 Principy léčby Sézaryho syndromu

Léčba by měla probíhat v CIHP, na pracovišti se zkušenostmi s léčbou. V léčbě je nutné se vyhnout imusupresivním léči vým přípravkům (kortikosteroidy, cyklosporin, atd.), tzv. imunitní systém šetřící přístup.

Podpůrná léčba (pruritu příp. bolesti, primární antimikrobní profylaxe, péče o kůži) je nedílnou součástí léčby.

Poznámky:
ECP, extrakorporální fotoferéza, samotná nebo v kombinaci s léčbou cílenou na kůži nebo se systémovou léčbou. Systémová léčba modifikátory imunitní odpovědi může být kombinovaná s léčbou cílenou na kůži nebo se systémovou léčbou (nízkodávkovaným metotrexátem, chlorambucilem).
Bexaroten je dle SPC indikovaný pro 2. linii léčby po předchozí jedné systémové léčbě, preskripce je v současné době v ČR vázaná na vybraná dermatologická centra.
** Alemtuzumab samostantně nebo v kombinaci s ECP, je dostupný ve specifickém léčebném programu na vybraných pracovištích CIHP.
Polychemoterapie je indikovaná pouze s paliativním cílem péče.

 

26.5 Non-Hodgkinův lymfom, jiných a neurčených typů (C85), lymfom z T/NK buněk, jiné určené typy (C86)

  • Mimouzlinový NK/T-buněčný lymfom‚ nosní typ C86.0
  • T-buněčný lymfom jater a sleziny C86.1
  • T-buněčný lymfom s enteropatií (střevní) C86.2
  • Podkožní T-buněčný lymfom napodobující panikulitidu C86.3
  • Blastický NK-buněčný lymfom C86.4
  • Angioimunoblastický T-buněčný lymfom C86.5
  • Primární kožní T-buněčné proliferace, CD30-pozitivní C86.6

Terapeutické rozhodování by vzhledem k vzácnosti výskytu těchto lymfomů mělo být konzultováno s CIHP disponujícím všemi léčebnými možnostmi.

26.6 Vybrané informace k cílené léčbě

26.2.1 Rituximab v léčbě maligního lymfomu

Rituximab je aktuálně indikován a hrazen:

  • v léčbě folikulárního lymfomu III. a klinického stadia nebo u rizikových nemocných II. klinického stádia (dle GELF kri­ térií), kde je indikována protinádorová terapie: a) v první linii, b) v relapsu po předchozí protinádorové terapii,
  • jako udržovací léčba folikulárního lymfomu v případě odpovědi na indukční léčbu: a) u pacientů s dosud neléčeným folikulárním lymfomem, aplikace jednou za 2 měsíce, b) u pacientů s relabovaným/refrakterním folikulárním lymfomem, aplikace jednou za 3 měsíce. Udržovací léčba je hrazena do progrese onemocnění nebo nejdéle po dobu dvou let,
  • v léčbě difúzního velkobuněčného nehodgkinského maligního lymfomu B řady CD 20+ v kombinaci s režimem typu CHOP (z důvodu toxicity je možné snížení dávek či vynechání některé složky kombinovaného režimu), u relabujícího onemocnění též v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými režimy (konkrétně s režimy R­DHAP, R­ICE, R­GDP),
  • v léčbě primárního difuzního B­velkobuněčného lymfomu CNS v kombinaci s chemoterapií, jež ve svém schématu ob sahuje vysoké dávky metotrexátu,
  • v léčbě chronické lymfatické leukémie a lymfomu z malých lymfocytů (CLL/SLL) v kombinaci s chemoterapií, v časném relapsu onemocnění též v kombinaci s idelalisibem,
  • v léčbě lymfomu z plášťových buněk a) v indukční terapii v kombinaci s chemoterapií v první linii i v léčbě pozdního relapsu, b) v udržovací terapii po předchozím dosažení parciální či kompletní remise jednou za 2–3 měsíce po dobu 3 let či do progrese onemocnění (co nastane dříve)
  • u nemocných v léčbě lymfomu marginální zóny typu MALT u pacientů relabujících po (nebo nevhodných pro) lokální terapii
  • v 1. linii léčby Burkittova lymfomu v kombinaci s chemoterapií
  • v první linii léčby CD20+ akutní lymfoblastové leukémie/lymfoblastového lymfomu z B buněk v kombinaci s chemoterapií
  • v léčbě Waldenströmovy makroglobulinémie v kombinaci s chemoterapií.

Podání rituximabu je možné ve zdravotnických zařízeních se zvláštní smlouvou zahrnujících Centra intenzivní hematolo­ gické péče (CIHP) a Komplexní onkologická centra (KOC).

Rituximab dále prokázal v rámci klinických studií prospěch ve smyslu prodloužení doby do progrese či celkového přežití u dalších diagnóz a odlišných linií, kde zatím nemá úhradu: lokalizovaný folikulární lymfom stádia I a II, FL s malou nádo­ rovou masou dle GELF kritérií, relaps Burkittova lymfomu, lymfomy z buněk marginální zóny mimo MALT lymfomy, další CD20 pozitivní lymfomy (B­NHL, NOS atd.). Podání rituximabu v těchto indikacích je možné pouze v Centrech intenzivní hematologické péče (CIHP) a je nutné schválení dle § 16 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Tyto  indikace jsou v textu označeny.*

26.6.2 Ibritumomab tiuxetan s radioaktivním 90Yttriem v léčbě maligního lymfomu

Ibritumomab tiuxetan s radioaktivním 90Yttriem je určen k léčbě folikulárního lymfomu při selhání předchozí léčby chemoterapie s rituximabem (relaps, nedostatečná odpověď na léčbu 1. linie) dospělých pacientů.

Podání je v současnosti možné pouze v CIHP. Pro nemocné pojištěné u VZP je podáván pouze ve FN Olomouc (Hematoonkologická klinika) a VFN Praha (1. interní klinika).

26.6.3 Brentuximab vedotin v léčbě maligního lymfomu

Brentuximab vedotin je indikován a hrazen u:

  1. pacientů s relabujícím nebo refrakterním CD30+ Hodgkinovým lymfomem (HL) po autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT),
  2. v relapsu nemocných s HL po nejméně dvou předchozích terapiích v případech, kdy ASCT nebo kombinovaná chemo­ terapie nepředstavuje léčebnou možnost,
  3. nemocných s relabujícím/refrakterním anaplastickým velkobuněčným lymfomem (jako primárně refrakterní pacient s ALCL k 1. linii léčby je definován nedosažením CR či relabující po 3 měsících úvodní léčby).

Brentuximab vedotin je indikován i pro:

  1. nemocné s CD30 pozitivním relabujícím/refrakterním primárním kožním T­lymfomem (CTCL) po předchozích minimál­ ně 2 liniích systémové terapie,
  2. rizikové pacienty (relaps < 12M nebo primárně progredující Hodgkinův lymfom nebo relaps > 12M s extranodálním postižením), a to po autologní transplantaci v rámci udržovací léčby 1× za 3 týdny – max. 16 cyklů. Existují data i o úspěšném opakování léčby brentuximab vedotinem.

V současné době brentuximab vedotin má schválenou úhradu jen v indikacích výše označených 1–3. V ostatních indika­ cích (4 + 5) je nutné žádat o schválení ZP podle §16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění (48/1997 Sb.).

Brentuximab vedotin prokázal svoji významnou efektivitu v 1. linii léčby PTCL (v kombinaci s chemoterapií CHP). V této in­ dikaci zatím nemá v ČR úhradu, nutno žádat o schválení ZP podle §16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění (48/1997 Sb.).

Brentuximab vedotin prokázal účinnost i v léčbě relapsů CD30 pozitivních lymfomů B i T­původu. V této situaci se jedná o off label indikaci a nutno vždy žádat o schválení ZP podle §16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění (48/1997 Sb.).

26.6.4 Ibrutinib v léčbě maligních lymfomů

Ibrutinib je indikován a hrazen:

  1. u dospělých pacientů s lymfomem z plášťových buněk (MCL) ve stavu výkonnosti dle ECOG 0­1, kteří již absolvovali alespoň jednu linii terapie zahrnující rituximab (s refrakteritou/relapsem do 24 měsíců po ukončení poslední podané terapie) a kteří již absolvovali alogenní transplantaci nebo jsou pro ni nevhodní. Léčba je hrazena do progrese onemoc­ nění či nepřijatelné toxicity,
  2. dospělých pacientů o stavu výkonnosti 0­1 dle ECOG s chronickou lymfocytární leukémií (CLL), kteří splňují alespoň jedno z následujících kritérií: (a) jsou refrakterní na poslední léčbu; (b) došlo u nich k relapsu do 24 měsíců po ukončení předcházející léčby; (c) došlo u nich k relapsu a nejsou vhodní na chemoimunoterapii; (d) podstoupili alespoň jednu předchozí linii léčby a je u nich prokázaná mutace TP53 nebo del17p. Přípravek je hrazen do progrese onemocnění nebo projevů nepřijatelné toxicity. Pacienti nesmějí být souběžně léčeni warfarinem ani silnými inhibitory CYP3A4/5.

Ibrutinib je indikován také u:

  1. nemocných v 1.linii CLL/SLL s prokázanou mutací/delecí TP53-,,
  2. k léčbě dospělých pacientů s Waldenströmovou makroglobulinemií (WM), kteří již podstoupili alespoň jednu předchozí terapii, nebo v první linii u pacientů, u nichž není vhodná chemoimunoterapie.

Existují klinická data o jeho účinnosti i u nemocných s jinými typy lyfomů, např.non­GC subtypem DLBCL.

V současné době má schválenou úhradu v indikacích 1+2. V ostatních případech (indikace 3+4) je nutné žádat o schválení ZP podle §16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění (48/1997 Sb.).

26.2.5 Idelalisib v léčbě maligních lymfomů

Idelalisib je indikován a hrazenu pacientů s relabujícím lymfomem typu SLL/CLL v kombinaci s rituximabem. Dále je in­ dikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s folikulárním lymfomem, který je refrakterní na dvě předchozí linie léčby – zde je nutné žádat o schválení ZP podle §16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění (48/1997 Sb.).

26.2.6 Lenalidomide v léčbě maligních lymfomů

Lenalidomide je indikován v monoterapii k léčbě relapsu dospělých pacientů s lymfomem z plášťových buněk. Existují klinická data o jeho účinnosti i u nemocných s jinými typy lyfomů, v komibnaci s rituximabem v relapsu folikulárního lym­ fomu, dále např. u non­GC subtypu DLBCL.V současné době nemá schválenou úhradu a v indikovaných případě je nutné žádat o schválení ZP podle §16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění (48/1997 Sb.).

26.2.7 Romidepsin v léčbě maligních lymfomů

Romidepsin je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s relabujícím/refrakterním kožním T­lymfomem a peri­ ferním T­lymfomem, kteří obdrželi minimálně 1 systémovou terapii. V současné době nemá schválenou úhradu a v indikova­ ných případě je nutné žádat o schválení ZP podle §16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění (48/1997 Sb.).

26.2.8 Bendamustine v léčbě maligních lymfomů

Bendamustine je indikován a hrazen:

  1. v první linii léčby CLL/SLL u pacientů, kteří mají ve zdravotnické dokumentaci uvedenou nevhodnost nebo kontraindi­ kaci režimů chemoterapie obsahujících fludarabin (vyšší věk, významné komorbidity nebo špatný celkový stav),
  2. v první linii léčby indolentního non­Hodgkinského folikulárního lymfomu III. a klinického stadia v kombinaci s ritu­ ximabem u dospělých pacientů se stavem výkonnosti dle ECOG 0­2.

Bendamustine je také indikován u:

  1. pacientů s relapsem folikulárního lymfomu, v 1. linii nebo relapsu lymfomu z plášťových buněk, lymfomů marginální zóny, Waldenstromovy makroglobulinémie, dále v relapsu DLBCL, v kombinaci s rituximabem nebo s obinutuzumabem.

 

Ve všech těchto indikacích nemá schválenou úhradu a v indikovaných případě je nutné žádat o schválení ZP podle § 16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění (48/1997 Sb.).

26.6.9 Obinutuzumab v léčbě maligních lymfomů

Obinutuzumab je indikován a hrazen:

  1. v kombinaci s chlorambucilem k léčbě dospělých pacientů s dříve neléčenou CLL/SLL a s komorbiditami, v důsledku kterých nemohou podstoupit léčbu na bázi fludarabinu v plné dávce.
  2. v kombinaci s bendamustinem a v udržovací monoterapii (po dobu až 2 let léčby) u pacientů s folikulárním lymfomem (FL), kteří nedosáhli alespoň částečné odpovědi na léčbu zahrnující rituximab nebo zprogredovali do 6 měsíců po jejím ukončení. Stav výkonnosti pacientů podle škály ECOG musí být 0-1, horší stav výkonnosti je přípustný pouze tehdy, pokud je prokazatelně způsoben pouze onemocněním folikulárním lymfomem (např. patologická zlomenina), což je nutno zdůvodnit v dokumentaci pacienta.

Obinuruzumab je indikován:

  1. v linii léčby FL v kombinaci s chemoterapií (CHOP, bendamustine, COP) s následnou udržovací léčbou po 2M po dobu 2 let.

V této indikaci v současné době nemá schválenou úhradu pro tuto indikaci a v indikovaných případě je nutné žádat        o schválení ZP podle §16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění (48/1997 Sb.).

26.6.10 Venetoclax v léčbě maligních lymfomů

Venetoclax je indikován:

Venetoclax v kombinaci s rituximabem je indikován k léčbě dospělých pacientů s chronickou lymfocytární leukémií (CLL), kteří dostali minimálně jednu předchozí léčbu.

Monoterapie venetoclaxem je indikována k léčbě CLL:

  • s delecí 17p nebo mutací genu TP53 u dospělých pacientů nevhodných k léčbě inhibitorem dráhy B-buněčného receptoru, nebo u nichž tato léčba selhala nebo
  • s absencí delece 17p nebo mutace genu TP53 u dospělých pacientů, u nichž selhala chemoimunoterapie i léčba inhibitorem dráhy B-buněčného receptoru.

V současné době nemá schválenou úhradu a ve všech indikovaných případě je nutné žádat o schválení ZP podle §16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění (48/1997 Sb.)

26.6.11 Nivolumab v léčbě maligních lymfomů

Nivolumab je v monoterapii hrazen v léčbě dospělých pacientů ve stavu výkonnosti 0­1 dle ECOG s recidivujícím nebo rezistentním klasickým Hodgkinovým lymfomem 1) po autologní transplantaci kmenových buněk a po ní následující léč­ bě brentuximab vedotinem, 2) po autologní transplantaci kmenových buněk u pacientů dosud brentuximab vedotinem nepředléčených.

26.6.12 Pembrolizumab v léčbě lymfomů

Pembrolizumab je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním klasickým Hodgkinovým lym­ fomem (cHL), u nichž selhala autologní transplantace kmenových buněk (ASCT) a brentuximab vedotin (BV), nebo u kterých transplantace není vhodná a BV u nich selhal. Byla prokázána i jeho účinnost u primárního mediastinálního B lymfomu. V žádné z těchto indikací nemá pembrolizumab úhradu a v inikovaných případě je nutné žádat o schválení ZP podle § 16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění (48/1997 Sb.).

26.6.13 Ofatumumab v léčbě lymfomů

Ofatumumab je v kombinaci s chlorambucilem nebo bendamustinem indikován k léčbě dospělých pacientů s CLL –     a tedy i SLL bez předchozí léčby, kteří nemohou být léčeni terapií založenou na fludarabinu, dále v kombinaci s fludara­ binem a cyklofosfamidem v léčbě relabující CLL/SLL. V žádné z těchto indikací se však ofatumumab neprokazuje vyšší účinnost než jiné anti CD20 protilátky (rituximab, obinutuzumab) a zároveň nemá pro žádnou z těchto indikací úhradu.

26.6.14 Alemtuzumab v léčbě lymfomů

Alemtuzumab je možné použít v léčbě relabujících kožních T lymfomů, jeho význam u CLL/SLL je již omezený. V žádné z těchto indikací není registrován ani nemá úhradu, je možné o něj žádat v rámci specifického léčebného programu.

26.6.15 Polatuzumab vedotin v léčbě lymfomů

Polatuzumab vedotin je indikován u nemocných s relabujícím/refrakterním DLBCL, a to v kombinaci s bendamustinem a rituximabem – pro 2. a vyšší linii léčby. V této indikaci nemá zatím úhradu a je nutné žádat o schválení ZP podle § 16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění (48/1997 Sb.).

26.6.16 Akalabrutinib v léčbě lymfomů

Akalabrutinib je indikován u nemocných s relabujícím/refrakterním MCL. V této indikaci nemá zatím úhradu a je nutné žádat o schválení ZP podle § 16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění (48/1997 Sb.).

26.6.17 CAR-T terapie v léčbě lymfomů

Léčba nemocných pomocí geneticky modifikovaných T lymfocytů s chimerickým antigenním receptorem (CAR T­ cell) je již dostupná v ČR. K dispozici jsou aktuálně 2 léky z této skupiny.

  1. axicaptagenciloleucel (Yescarta), která je indikována pro:
    • dospělé nemocné s relabujícím nebo refrakterním DLBCL po 2 či více liniích léčby,
    • dospělé nemocné s relabujícím nebo refrakterním primárním mediastinálním DLBCL po 2 či více liniích léčby.
  2. tisagenlecleucel (Kymriah), který je indikován pro:
    • dospělé nemocné s relabujícím nebo refrakterním DLBCL po 2 či více liniích léčby.

Pro přípravu a podání léku jsou stanovená další přesná pravidla, jejichž výčet přesahuje možnosti tohoto textu. Lék je aktuálně k dispozici na 2 pracovištích v ČR (ÚHKT Praha, FN Brno). Úhrada podléhá samostatným pravidlům.

26.7. Sledování nemocných po léčbě lymfomů

Obecná pravidla pro sledování po léčbě

Pacienty po léčbě lymfomu dlouhodobě dispenzarizujeme pro riziko vzniku relapsu/progrese onemocnění a pro monitoraci pozdních následků terapie.

Frekvence kontrol po léčbě závisí na:

  • histologickém subtypu lymfomu – kurabilní /agresivní/ lymfomy vs. nekurabilní /indolentní/ lymfomy,
  • typu léčby (primoterapie vs. terapie relapsu/progrese onemocnění),
  • kvalitě dosažené léčebné odpovědi.

Klinické a laboratorní kontroly:

  • anamnéza,
  • fyzikální vyšetření,
  • laboratorní vyšetření (krevní obraz + diferenciální rozpočet leukocytů), u NHL se sleduje hodnota LDH, u HL sedimentace (FW) a hodnota C-reaktivního proteinu.

Možný relaps/progresi monitorujeme pomocí zobrazovacích vyšetření, kde typ a frekvence provádění jsou závislé na typu lymfomu a dosažené léčebné odpovědi. Ve studiích je načasování kontrolních zobrazovacích vyšetření určeno protokolem.

Monitorace relapsu/progrese dominuje u indolentních lymfomů, sledování projevů pozdní toxicity léčby se dostává do popředí u kurabilních agresivních lymfomů.

26.7.1. Kurabilní lymfomy

Nejčastěji HL a DLBCL (pravděpodobnost relapsu v dlouhodobějším časovém horizontu se snižuje).

Klinické a laboratorní kontroly:
  • po dosažení CR 4× ročně à 3 měsíce po dobu prvních 2 let, dále à 6 měsíců do roku, následně 1× ročně dlouhodobě.

Dle lokální praxe pracoviště je na zvážení kontrola nemoci pomocí RTG hrudníku a UZ břicha. Nedoporučuje se provádě­ ní PET/CT vyšetření pro možnost falešně pozitivních výsledků PET vyšetření (až 20 %). PET/CT je indikováno především při obtížích nemocného suspektních z relapsu/progrese onemocnění.

26.7.2 Nekurabilní lymfomy

Nejčastěji indolentní lymfomy (FL, SLL, MZL), z agresivnějších zejména MCL (vyšší riziko relapsu a pravděpodobnost rela­ psu se zvyšuje v čase).

Klinické a laboratorní kontroly:
  • po lokální radioterapii: à 6 měsíců první 2 roky, následně 1× ročně
  • po systémové chemoterapii: à 3–4 měsíce první 2 roky, à 6 měsíců do 5. roku, poté 1× ročně dlouhodobě
  • frekvence kontrol se určuje v závislosti na kvalitě dosažené léčebné odpovědi a dle přítomnosti rizikových faktorů

Zobrazovací vyšetření se provádí ke zhodnocení léčebné odpovědi po ukončení indukční terapie (CT či PET/CT), dále většinou v šestiměsíčních intervalech po dobu 1 roku a po ukončení udržovací léčby (nejčastěji CT vyšetření).

Ve fázi sledování je nemoc dále kontrolována nejčastěji pomocí UZ vyšetření (periferní uzliny, vyšetření břicha) a RTG vyšetření hrudníku dle lokální praxe – většinou 1× za 12 měsíců do 5. roku, poté již jen při podezření na relaps/progresi lymfomu. V případě přítomnosti asymptomatické reziduální masy po terapii je provedení zobrazovacích vyšetření po léčbě indikováno v intervalech dle obtíží nemocného, dle uvážení klinika a dle lokální praxe pracoviště, aby byla včas zachycena event. progrese onemocnění. Obecně lze ale říci, že přínos použití zobrazovacích vyšetření je z dlouhodobého časového horizontu sporný. Vyšetření PET/CT se nedoporučuje. Toto vyšetření je indikováno ve výjimečných případech, např. v případě PET avidního rezidua po léčbě ke kontrole aktivity nemoci v čase.

26.8 Léčebné režimy

Níže uvedené cytostatické režimy zahrnují nejčastěji používané režimy v 1. linii a v relapsu onemocnění. Kompletní pře­ hled režimů je uveden na stránkách www.lymphoma.cz v rámci aktuálních doporučení KLS pro léčbu lymfomů. Použití G­CSF se řídí platnými EORTC doporučeními.

26.8.1. Standardní chemoterapie

Obecné poznámky

  • podání chemoterapie a imunoterapie vychází ze standardních doporučení výrobců léků k jejich přípravě, ředění a způsobu aplikace
  • v přehledu léčebných schémat je uvedena pouze dávka léku a způsob aplikace
  • při podání dose-denzních nebo dose-intenzivních režimů je podání G-CSF povinné
  • u ostatních režimů se řídí podání G-CSF v rámci primární profylaxe EORTC doporučeními (doporučováno u re- žimů s rizikem febrilní neutropenie > 20 %)
  • pegylovaný G-CSF (pegfilgrastim) lze použít k urychlení regenerace u intenzivních nestimulačních režimů – pro stimulaci kmenových buněk nutno podávat filgrastim
  • dávky cytostatik jsou standardně uvedeny v mg/m2

Pozn.: Etoposid, doxorubicin a vinkristin smíchat do jedné infuse, kontinuální podání 96 hod. Dávky jsou uvedeny vždy na jeden den (tj. celková dávka etoposidu je 200 mg/m2, atd.
Pozn.: Výše uvedenou infusi nutno podávat do centrální kanyly
Pozn.: Cyklofosfamid v 1hodinové infusi
Pozn.: filgrastim 300 μg ode dne 6 do ANC >5×109/l nebo pegfilgrastim 6 mg den 6
Pozn.: kontrola KO+diff 2× týdně
Pozn.: 6–8 cyklů (2 cykly nad dosažení kompletní remise). U HIV-pozitivních pacientů: Rituximab 375 mg/m2 den 1+5, Methotrexát 12 mg intrathekálně den 1+5 od 3. cyklu (6 dávek), 3–6 cyklů (2 cykly nad dosažení kompletní remise)
Úpravy dávkování:
Nadir ANC nepoklesne pod 0.5x109/l = v následujícím cyklu zvýšení dávky etoposidu, cyklofosfamidu a doxorubicinu o 20%
Nadir ANC <0.5x109/l při jednom či dvou měřeních = stejná dávka jako v předchozím cyklu
Nadir ANC <0.5x109/l při třech a více měřeních nebo nadir trombocytů <25×109 alespoň při jednom měření = v následujícím cyklu snížení dávky etoposidu, cyklofosfamidu a doxorubicinu o 20%

Úpravy dávkování u HIV-pozitivních pacientů:

Nadir ANC <0.5x109/l nebo nadir trombocytů <25x109/l po 2-4 dny: v následujícím cyklu snížení dávky cyklofosfamidu o 25% Nadir ANC <0.5x109/l nebo nadir trombocytů <25x109/l po ≥5 dní: v následujícím cyklu snížení dávky cyklofosfamidu o 50%.

26.8.3 Režimy pro vysoce agresivní lymfomy

Poznámky k léčbě Burkittova lymfomu

  • v. hydratace, alkalizace moči, allopurinol, bikarbonát sodný
  • podává se cestou centrálního žilního katetru
  • Rituximab celkem 8 dávek podaných v prvních 4 cyklech léčby
  • CNS profylaxe – MTX i.t. 12 mg den 2 a AraC 100 mg i.t. den 7 nebo 8 každého cyklu

  • další cyklus zahájit při leuko > 3000 a trombo > 50 tis.
  • další cyklus à 21 dní, nebo dříve pokud je KO zreparován (od 14. dne) při leukocytech > 3000 a trombocytech > 50
  • redukce AraC na 1 g/m2 u pacientů > 60 let, při kreatininu > 132 µmol/l či hladině metotrexátu >20 µmol/l na konci 24hodinové infúze.
  • redukce vincristinu na 1 mg i.v. při hladině bilirubinu >2 mg/dl, nebo při perif. neuropatii 2+.
  • redukce doxorubicinu na 50 % při bilirubinu >2–3 mg/dl, redukce doxorubicinu o 75 % při bilirubinu >5 mg/dL.
  • redukce MTX na 50 % při clearance kreatininu 10–50 ml/min. a při pleurálních výpotcích nebo
  • profylakticky se RT neaplikuje, pouze z indikace intrakraniální masy (odstup od i.t. a systémového MTX minimálně 2 týdny).
  • profylaxe: Biseptol 2× 1 tbl 3× týdně od začátku terapie, acyklovir, zvážit ciprofloxacin v průběhu prvních dvou cyklů, flukonazol.

Poznámky k léčbě lymfoblastového lymfomu

  • celkem 8 cyklů léčby à 21dní, nebo dříve pokud KO umožňuje (od 14. dne)
  • CNS profylaxe: při CNS postižení jako u Burkittova lymfomu, jinak 8 dávek (střídavě MTX a AraC)
  • aktinoterapie mediastina: 30 Gy (15 frakcí a 2 Gy) bez ohledu na to, zda je v mediastinu reziduum

Udržovací terapie POMP

  • Prednison 200 mg o. denně den 1–5, Vincristin i.v. 2 mg den 1, Methotrexát 20 mg/m2 p.o. nebo i.v. v jediné dávce 1× týdně, 6­Merkaptopurin 50 mg 3× denně, cykly à 28 dní, podání v měsících 1–5, 8–17, 20–30. S 6–MP se nesmí podávat Milurit.
  • úprava dávek udržovací medikace: granulocyty kolem 1×109/l, trombocyty > 40×109/l, bilirubin < 30 µmol/l, ALT, AST < 4 násobek normy.
  • profylaxe: Biseptol 2×1 tbl 3× týdně od začátku terapie do skončení udržovací léčby, acyklovir, zvážit ciprofloxacin v průběhu prvních dvou cyklů.

Intenzifikace

  • HyperCVAD v měsících 6 a 18
  • Rituximab 375 mg/m2 v. dny 1 a 11 ( pokud CD20 ≥ 20%)
  • Metotrexát 100 mg/m2 v. den 1, 1xtýdně, 4× v měsících 7 a 19
  • L-asparagináza 20 000 IU i.v. den 1, 1×týdně, 4× v měsících 7 a 19

26.8.2 Režimy pro CNS lymfomy

Inovované schéma kombinující chemoterapii a radioterapii dle DeAngelisové

G-CSF obligatorně:

filgrastim 5μg/kg/den:

  • 24 hodin po poslední dávce prokarbazinu (liché cykly) nebo
  • 96 hodin po infuzi MTX nebo po poklesu hladin MTX < 1× 10–8 mg/dL (sudé cykly)

 

Režim MARIETA pro systémové lymfomy s úvodním postižením CNS či s relapsem v CNS (izolovaným i kombinovaným CNS-systémovým)

Pozn.: Rozpis R-ICE viz Záchranné (salvage) režimy a mobilizační režimy, karboplatina však do maximální dávky 700 mg Pozn.: Při podání lipozomálního cytarabinu k prevenci chemické arachnoiditidy podat dexamethason 4 mg po à 12 h po 3 dny Pozn.: sběr PBPC po 2. cyklu MATRIX, v případě organizačních či jiných důvodů po 3. cyklu MATRIX či 1. cyklu R-ICE

Pozn.:

  • progrese na MATRIX v jakékoli době: switch na R-ICE (celkem 3×)
  • progrese na R-ICE v jakékoli době: switch na RT mozku
  • CR, PR po RT mozku: zvážit pacienta k HDT+ASCT

Modifikace režimu MARIETTA dle toxicity:

  1. Hematologická toxicita: pouze v případě grade IV (neutrofily <500/mm3, trombocyty pod 25 000/mm3) a pouze v pří­ padě, že je tato komplikována infekcí:
    • redukce dávky AraC či ifosfamidu o 25 % vůči předchozímu cyklu
  2. Jiná toxicita:

 

Seznam Center intenzivní hematologické péče (CIHP):

  1. interní klinika VFN, U nemocnice 2, Praha 2
  2. Interní hematologická klinika FNKV, Šrobárova 50, Praha 10
  3. ÚHKT Praha, U nemocnice 1, Praha 2
  4. Hematoonkologické oddělení, FN Plzeň, Alej Svobody 80, Plzeň
  5. Interní hematologická klinika, FNHK, Sokolská 581, Hradec Králové
  6. Interní hematoonkologická klinika, FN Brno­Bohunice, Jihlavská 20, Brno
  7. FN Ostrava, 17. listopadu
  8. Hemato­onkologická klinika FN Olomouc, I. Pavlova 6, Olomouc

Literatura:

  1. Mclaughlin P, Grillo-Lopez AJ, Link BK et al. Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody therapy for relapsed indolent lymphoma: half of patients respond to a four-dose treatment program. J Clin Oncol. 1998;16:2825-2833.
  2. Hiddemann W, Kneba M, Dreyling M et al. Frontline therapy with rituximab added to the combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (CHOP) significantly improves the outcome for patients with advanced-stage follicular lymphoma compared with therapy with CHOP alone: results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood. 2005;106:3725-3732.
  3. Van Oers MHJ, Klasa R, Marcus RE et al. Rituximab maintenance improves clinical outcome of relapsed/resistant follicular non- Hodgkin lymphoma in pa- tients both with and without rituximab during induction: results of a prospective randomized phase 3 intergroup trial. Blood. 2006;108:3295-3301.
  4. Coiffier B, Lepage E, Briere J et CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med. 2002;346:235-242.
  5. Geisler CH, Elonen E, Kolstad A et al. Nordic Mantle Cell Lymphoma (MCL) Project: Prolonged Follow-Up of 86 Patients Treated with BEAM/BEAC + PBSCT Confirms That Addition of High-Dose Ara-C and Rituximab to CHOP Induction + In-Vivo Purging with Rituximab Increases Clinical and Molecular Response Rates, PCR-Neg. Grafts, Failure-Free, Relapse-Free and Overall Survival. ASH Annual Meeting Abstracts. 2004;104:8.
  6. Salles G et al: Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy (PRIMA): a phase 3, randomised controlled trial, Lancet 2011 Jan 1;377(9759):42-51
  7. Ardeshna KM et al: An Intergroup Randomised Trial of Rituximab Versus a Watch and Wait Strategy In Patients with Stage II, III, IV, Asymptomatic, Non-Bulky Follicular Lymphoma (Grades 1, 2 and 3a). A Preliminary Analysis, Blood 2010 116: Abstract 6
  8. Pott , Delftu-Laurue M et al.- R-CHOP vs. R-FC followed by maintenance with rituximab or IFN: first results of MRD assessment within the randomized trial for elderly patients wit MCL – Ann of Oncol 2011, Volume 22, Suppl 4, abstract 233.
  9. Pro , Advant R.et al.: Brentuximab vedotin (SGN-35) in Patients WIth Relapsed or Refractory Systemic Anaplastic Large Cell Lymphoma: Results of Phase II Study. J Clin Oncol. 2012 Jun 20;30(18):2190-6.
  10. Younes A et : Results of a Pivotal Phase II Study of Brentuximab Vedotin for Patients With Relapsed or Refracotry Hodgkin´s Lymphoma. J Clin Oncol. 2012 Jun 20;30(18):2183-9.
  11. Dunleavy K, Pittaluga S, Maeda LS, Advani R, Chen CC, Hessler J, Steinberg SM, Grant C, Wright G, Varma G, Staudt LM, Jaffe ES, Wilson WH. Dose-adjusted EPOCH-rituximab therapy in primary mediastinal B-cell lymphoma. N Engl J Med. 2013 Apr 11;368(15):1408-16. doi: 1056/NEJMoa1214561.
  12. Gopal AK. PI3K-Delta Inhibition by Idelalisib in Patients with Relapsed Indolent Lymphoma. N Engl J Med 2014;370:1008-18.
  13. M. - The Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitor PCI-32765 is Highly Active As Single- Agent Therapy in Previously-Treated Mantle Cell Lymphoma (MCL): Preliminary Results of a Phase II Trial, ASH 2013, abstrakt
  14. Janikova A, Bortlicek Z, Campr V et al. Radiotherapy with rituximab may be better than radiotherapy alone in first line treatment of early-stage follicular lymphoma. Is it time to change the standard strategy? Leuk Lymphoma. 2014 Nov 26:1-26. [Epub ahead of print]
  15. Craig Moskowitz, MD1,et al.: The Aethera Trial: Results of a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 3 Study of Brentuximab Vedotin in the Treatment of Patients at Risk of Progression Following Autologous Stem Cell Transplant for Hodgkin Lymphoma
  16. Ferreri A.J., Cwynarski K.e at.: Addition of thiotepa and rituximab to amtimetabolits significantly improves outcome in primary CNS lymphoma: first rand- omization of the IELSG32 trial. Hematol Oncol 2015; 33: 103, abstract 009
  17. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al: Recommendations for Initial Evaluation, Staging, and Response Assessment of Hodgkin and Non-Hodgkin Lym- phoma: The Lugano Classification. Journal of Clinical Oncology 32:3059-3067, 2014
  18. Sykorova A, Pytlik R, Belada D, et al: Určování klinického stadia a hodnocení léčebné odpovědi u nemocných s maligními lymfomy - doporučení Koopera- tivní lymfomové skupiny na základě revidovaných kritérií z roku 2014 (Luganská klasifikace) Klin Onkol 2016
  19. Bartlett et - Retreatment with brentuximab vedotin in patients with CD30-positive hematologic malignancies .Journal of Hematology & Oncology 2014, 7:24
  20. Armand P et : Nivolumab for Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma After Failure of Autologous Hematopoietic Cell Transplantation: Extended Follow-Up of the Multicohort Single-Arm Phase II CheckMate 205 Trial. J Clin Oncol. 2018 May 10;36(14):1428-1439. doi: 10.1200/JCO.2017.76.0793. Epub 2018 Mar 27.
  21. Prince HM, Kim YH, Horwitz SM et Brentuximab vedotin or physician’s choice in CD30-positive cutaneous T-cell lymphoma (ALCANZA): an international, open-label, randomised, phase 3, multicentre trial. Lancet. 2017 Aug 5;390(10094):555-566. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31266-7. Epub 2017 Jun 7.
  22. Fermé C, Thomas J, Brice P, Casasnovas O et.al.: ABVD or BEACOPP along with involved-field radiotherapy in early-stage Hodgkin Lymphoma with risk factors: Results of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC)-Groupe d’Étude des Lymphomes de l’Adulte (GELA) H9-U intergroup randomised trial. Eur J Cancer. 2017 Aug;81:45-55. doi: 10.1016/j.ejca.2017.05.005. Epub 2017 Jun
  23. André et al. - Early Positron Emission Tomography Response-Adapted Treatment in Stage I and II Hodgkin Lymphoma: Final Results of the Randomized EORTC/LYSA/FIL H10 Trial. J Clin. Oncol. 2017; 35(16):1786-1794.
  24. Borchmann P et al. - PET-guided treatment in patients with advanced-stage Hodgkin’s lymphoma (HD18): final results of an open-label, international, randomised phase 3 trial by the German Hodgkin Study
  25. Hiddeman W et al.- Immunochemotherapy With Obinutuzumab or Rituximab for Previously Untreated Follicular Lymphoma in the GALLIUM Study: Influ- ence of Chemotherapy on Efficacy and Safety. J Clin Oncol. 2018 Aug 10;36(23):2395-2404. doi: 10.1200/JCO.2017.76.8960. Epub 2018 Jun
  26. Cheson B et al. - Overall Survival Benefit in Patients With Rituximab-Refractory Indolent Non-Hodgkin Lymphoma Who Received Obinutuzumab Plus Ben- damustine Induction and Obinutuzumab Maintenance in the GADOLIN J Clin Oncol. 2018 Aug 1;36(22):2259-2266. doi: 10.1200/JCO.2017.76.3656. Epub 2018 Mar 27.
  27. Horwitz S et - Brentuximab vedotin with chemotherapy for CD30-positive peripheral T-cell lymphoma (ECHELON-2): a global, double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2018 Dec 3. pii: S0140-6736(18)32984-2. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32984-2. [Epub ahead of print]
  28. Sehn LH, Herrera AF et al.: Polatuzumab Vedotin in Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol. 2020 Jan 10;38(2):155-165. doi: 10.1200/JCO.19.00172. Epub 2019 Nov
  29. Tam CS, Anderson MA et al. Ibrutinib plus Venetoclax for the Treatment of Mantle-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2018 Mar 29;378(13):1211-1223. doi: 10.1056/NEJMoa1715519.
  30. Treon SP, Tripsas CK, Meid K. et al.: Ibrutinib in previously treated Waldenström’s macroglobulinemia. N Engl J Med. 2015 Apr 9;372(15):1430-40. doi: 10.1056/NEJMoa1501548.
  31. Witzig TE, Inwards D et al.: Acalabrutinib for mantle cell lymphoma. Blood. 2019 Jun 13;133(24):2570-2574. doi: 10.1182/blood.2019852368. Epub 2019 Apr 9.
  32. Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL et al.: Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell Therapy in Refractory Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2017 Dec 28;377(26):2531-2544. doi: 10.1056/NEJMoa1707447. Epub 2017 Dec 10.
  33. Schuster SJ, Bishop MR, Tam CS et : Tisagenlecleucel in Adult Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2019 Jan 3;380(1):45- 56. doi: 10.1056/NEJMoa1804980. Epub 2018 Dec 1.