42. KINÁZOVÉ INHIBITORY A JEJICH NEJBĚŽNĚJŠÍ FARMAKOKINETICKÉ INTERAKCE

Inhibice kinázy, která je součástí signální dráhy v buňce, ovlivní transkripci nebo translaci genů a tím může zastavit bu­ něčný růst, proliferaci nebo metabolismus buňky. Účinnost kinázových inhibitorů je ovlivněna několika faktory. Signální dráhy v buňkách jsou velmi komplexní a vyřazení jednoho proteinu může vést k využívání alternativní signální dráhy. Některé molekuly ovšem inhibicí hned několika proteinů působí na více místech a omezují využívání alternativních drah. Cílový protein také může být mutován takovým způsobem, že na něj molekula léčiva nepůsobí. K takovému vzniku rezi­ stence může dojít i v průběhu léčby anebo při relapsu.

Molekulárně genetické vyšetření nádorové tkáně může poskytnout informaci o tom, jaké signální dráhy nádorová buňka využívá, jsou­li v kinázách přítomny konkrétní mutace a jaká léčba by tak mohla být účinná. V celé řadě případů je toto vyšetření podmínkou úhrady z prostředků veřejného zdravotního pojištění (toto je uvedeno v předchozích kapitolách u jednotlivých diagnóz). V případě vzácných nádorů nebo nádorů neznámého origa může molekulárně genetické vyšetře­ ní pomoci indikovat účinnou léčbu.

Přehled v Česku registrovaných inhibitorů kinázových receptorů a jejich cílových struktur uvádí následující tabulka.

Farmakokinetické interakce kinázových inhibitorů

K farmakokinetickým interakcím dochází obecně na úrovni absorpce, distribuce, biotransformace nebo vylučování léčiv. Tyto interakce mohou být závažné, protože v některých případech může dojít až k několikanásobnému zvýšení plazma­tické koncentrace a tím k zvýšení frekvence a/nebo tíže nežádoucích účinků. Naopak při kombinaci s induktorem bio­ transformačních enzymů nebo efluxních transportérů dochází ke snížení plazmatické koncentrace a potažmo i terapeu­ tického účinku daného substrátu (kinázového inhibitoru).

Nejčetnější jsou interakce na úrovni cytochromu P450 (CYP). Všechna léčiva mohou být substráty, induktory a inhibitory izoforem CYP. Jedno léčivo může být v určitých poměrech metabolizováno současně několika izoformami a pro každou z nich může být tato molekula nezávisle na sobě jako substrát, inhibitor nebo induktor (např. omeprazol je substrátem CYP2C19 a CYP3A4 a současně inhibitorem CYP2C19, verapamil je substrátem CYP2C9 a zároveň inhibitorem CYP3A4 apod.). V tabuce 2 jsou uvedeny enzymy, které metabolizují jednotlivé kinázové inhibitory.

V případě indukce vlivem opakovaného podání jednoho léčiva (např. karbamazepin, rifampicin, typické induktory viz níže v tab. 3) dojde k přechodnému zvýšení exprese enzymu. Tím jsou substráty metabolizovány rychleji a výsledné plazmatické koncentrace jsou následkem toho nižší (sunitinib + dexametazon/rifampicin/třezalka tečkovaná). To se pak může projevit nižší intenzitou efektu a/nebo selháním terapie.

Zatímco k indukci dojde obvykle až při opakovaném podání, v řádu přinejmenším několika dnů, v případě inhibice může dojít k interakci okamžitě, i vlivem jednorázového předchozího či současného podání inhibitoru. Důsledky jsou opačné než v případě indukce – vlivem inhibitoru (např. fluoxetin, klaritromycin tab. 4) dochází ke zpomalení biotransformace, zvýšení plazmatické koncentrace a plochy pod koncentrační křivkou (AUC), což může mít důsledek jednak ve zvýšeném účinku, ale také zvýšené frekvenci a/nebo intenzitě nežádoucích účinků.

Výše uvedené platí v případě, že podáváme aktivní formu léčiva, tedy nikoli proléčivo (pro­drug). U proléčiv naopak dochází k opačným efektům: inhibitory biotransformace sníží koncentrace aktivní formy a tím mohou snížit i velikost efektu, naopak induktory mohou zrychlit aktivaci léčiva a tím zvýšit plazmatické koncentrace a potažmo velikost efektu a toxi­ citu. V případě, že podáváme aktivní formu léčiva, a ta má navíc i podobně aktivní metabolit (např. sunitinib), je situace složitější a zasluhuje si komplexní posouzení případného ovlivnění všech hlavních biotransformačních drah mateřské látky i aktivního metabolitu.

Vliv kinázových inhibitorů na jiná léčiva (farmakokinetické interakce)

Nezanedbatelný je také potenciální vliv kinázových inhibitorů na metabolismus jiných léčiv. Mnohé kinázové inhibito­ ry jsou i klinicky významnými inhibitory biotransformačních enzymů a transportních proteinů. Tato inhibice pak může vyústit v toxicitu nebo četné nežádoucí účinky především u léčiv s úzkým terapeutickým oknem. Přehled kinázových inhibitorů jako inhibitorů enzymů CYP a transportních proteinů BCRP a PgP uvádí tabulka 5.

Kinázové inhibitory jako induktory enzymů CYP

Crizotinib a vemurafenib indukují CYP3A4, osimertinib a palbociklib indukují CYP1A2. Metabolická aktivita těchto enzymů je tím zvýšena a koncentrace substrátů a odpovídající plochy pod koncentrační křivkou (= expozice léčivem) nižší, což se může projevit nedostatečným účinkem. Enzymová indukce má význam opět zejména u léčiv s úzkým terapeutic­kým oknem.

Vztah expozice a účinku, terapeutické referenční rozmezí

U řady zmíněných léčiv je dobře znám vztah mezi účinkem, potažmo toxicitou a plazmatickou koncentrací. Jako měřítka efektu se používá nejčastěji TTF, OS a PFS. Měřítkem expozice je pak plocha pod koncentrační křivkou (AUC), která je často extrapolovaná z údolní koncentrace léčiva (tj. minimální koncentrace před podáním opakované dávky léčiva). Častěji se proto přistupuje právě k monitoringu této hladiny (tzv. trough level, Ctrough).

Přinejmenším u některých kinázových inhibitorů (např. imatinib, sunitinib) je pro terapeutické monitorování plazmatic­ kých hladin dostatečná evidence. Byly publikovány studie sledující proveditelnost a benefit intervenčního TDM, na jehož základě docházelo k úpravě dávky u pacientů se solidními nádory.6

Literatura:

  1. Dynamed. 03-2017 ed. Ipswich (MA): EBSCO Information Services. 1995 - 2018; 2019.
  2. AISLP; 2020.
  3. Drug Development and Drug Interactions: Table of Substrates, Inhibitors and Inducers; 2020.
  4. Anzenbacher P, Anzenbacherová E. Cytochromes P450 and metabolism of xenobiotics. Cell Mol Life Sci. May 2001;58(5-6):737-47.
  5. Flockhart CYTOCHROME P450 DRUG-INTERACTION TABLE; 2020.
  6. Lankheet NA, Kloth JS, Gadellaa-van Hooijdonk CG, et al. Pharmacokinetically guided sunitinib dosing: a feasibility study in patients with advanced solid tumours. Br J Cancer. Vol 110. England; 2014:2441-9.