12. ZHOUBNÝ NOVOTVAR PRSU (C50)

12.1 Invazivní karcinom – schématický přehled léčebných doporučení dle stádií a fenotypu

12.1.1. Obecná doporučení před zahájením systémové terapie


Gravidní pacientky
Léčba gravidních pacientek a pacientek v laktaci je značně specifická, náleží do onkologických center se zkušeností s touto problematikou.


Prezervace ovariální funkce
Onkologická léčba může mít dopad na fertilitu, s pacientkou by před léčbou měla být tato problematika konzultována. Pacientkám zvažujícím těhotenství po ukončení onkologické léčby lze nabídnout prezervaci embryí nebo oocytů, za spolupráce s IVF centrem. Podávání LH-RH analog v průběhu systémové terapie snižuje riziko ovariálního selhání.


Geriatrické pacientky
U starších pacientek, pokud je to možné, podávat plné dávky chemoterapie.


12.1.1.1 Adjuvantní hormonální léčba


Adjuvantní hormonální léčba by měla být zvažována u všech pacientek s pozitivitou ER nebo PR (nejméně jedno procento).


Pre nebo perimenopauzální pacientky by měly být léčeny dle současných doporučení ESMO/ASCO a St. Gallen 2019:

  • Délka adjuvantní HT 5–10 let dle rizika.
  • Tamoxifen v monoterapii na dobu 5 let u pacientek s nízkým rizikem recidivy onemocnění.
  • Prodloužená adjuvance s TX nebo sekvenčně TX a následně inhibitor aromatáz na dobu 7–10 let u pacientek se středním nebo vysokým rizikem recidivy onemocnění tam, kde lze očekávat benefit adjuvantní HT. Evidentní benefit v parametru OS u pacientek s uzlinovým postižením (ATLAS).
  • TX nebo inhibitor aromatázy + OA (ovariální suprese) u pacientek se středním a vysokým rizikem recidivy onemocnění (dle studií SOFT a TEXT 5 let zpravidla u těch, u kterých je indikována adjuvantní chemoterapie. U pacientek mladších 35 let, které nejsou kandidátkami na chemoterapii, lze zvážit i adjuvantní terapii OA+HT ( vzhledem ke špatné prognóze luminálních karcinomů u této věkové skupiny).
  • Optimální doba podávání LH-RH analog 5 let.
  • V případě, že je OA indikována – měl by být použit goserelin 3,6 mg sc. 1× za 28 dní nebo je možno použít triptorelin v dávce 3 mg 1× za 28 dní (v této indikaci není hrazen). Je nutno mít na paměti, že u 5 % pacientek LH-RH analoga nejsou účinná.
  • Při terapii LH-RH analogy i při terapii s TX je vhodná pravidelná monitorace kostní denzity a TK.
  • Při kombinaci LH-RH a IA je vhodná kontrola sérových hladin estradiolu a FSH.
  • Současné podávání inhibitorů CYP2D6 a Tamoxifenu není vhodné.


Postmenopauzální pacientky

  • je možno použít jednu z následujících léčebných možností:
    Nízké riziko – standardně léčba 5 let, tamoxifen, inhibitor aromatázy nebo switch. Prodloužená adjuvantní hormonoterapie se nedoporučuje.
    Střední a vysoké riziko – inhibitor aromatázy zařadit v prvních 5 letech, u vysokého rizika up-front, u obou skupin prodloužená adjuvantní HT. Rizikové faktory pro časné zařazení IA (prvních 5 let léčby): vysoký grade, vysoké Ki67, N+, lobulární ca, HER2+. Prodloužené podání hormonoterapie: stádium II/III, iniciální léčba tamoxifenem. Tamoxifen samotný – nízké riziko, intolerance inhibitoru aromatázy.
    Možnosti prodloužené léčby:
  1. tamoxifen na 10 let (aTTOM, ATLAS).
  2. tamoxifen 4,5–6 let, pak switch na letrozol 5 let (celková doba léčby 10 let dle MA 17).
  3. tamoxifen 2–3 roky a switch na IA, celkově déle než 5 let (NSABP B-42, DATA, IDEAL).
  4. inhibitor aromatázy up front 5 let a pokračovat dalších 2–5 let dle tolerance (studie MA 17R, NSABP B-42, DATA, IDEAL)
    Adjuvantní bisfosfonáty: postmenopauzální pacientky středního a vysokého rizika (kyselina zoledronová 4 mg iv. 1× za 6 měsíců po dobu 3–5 let nebo klodronát 1200 mg denně perorálně 2–3 roky). Pravidelné vyšetření kostní denzity a podpůrná medikace calciovými preparáty a vitaminem D3 je doporučována při medikaci s IA. V případě použití IA u pacientek, které byly před CHT premenopauzální, je doporučována pravidelná monitorace hladin estradiolu a FSH, hlavně u pacientek mladších 45 let.

BURSTEIN, Harold J., et al. Estimating the benefits of therapy for early-stage breast cancer: the St. Gallen International Consensus Guidelines for the primary therapy of early breast cancer 2019. Annals of Oncology, 2019, 30.10

12.1.1.2 Adjuvantní chemoterapie


Adjuvantní chemoterapie dle závěrů ze St. Gallen 2019 by měla být zvažována u triple negativních nádorů, HER2 pozitivních nádorů a u nádorů luminálního typu, které jsou specifikovány níže. Adjuvantní terapie by zpravidla měla být zahájena do 3–6 týdnů po operačním výkonu.

  • A – u nádorů luminal A-like je jednoznačně doporučována u 4 a více pozitivních axilárních uzlin. Dle závěrů z oxfordských analýz lze pacientkám nabídnout režimy jako AC, popř. CMF, není nezbytné použít obojí – antracyklin a taxan.
  • B – u nádorů luminal B-like není podání CHT nezbytné u všech pacientek. U pacientek s malým rozsahem onemocnění lze podat pouze 4 série chemoterapie. Přidání taxanů by mělo být zvažováno u více extenzivního onemocnění.
    V případě nejasného klinického rizika lze u pacientek s ER pozitivním karcinomem prsu k získaní dalších informací o prospěchu adjuvantní chemoterapie zvážit použití multigenových testů, jako je např. MammaPrint, Oncotype DX, Prosigna, Endopredict, PAM50 ROR score, EpClin Score. Oncotyp DX Reccurence score a MammaPrint mají prospektivní data pro premenopauzální i postmenopauzální pacientky. Oba testy MammaPrint i OncotypDX mají v ČR od 1. 3. 2021 úhradu. O výběru testu rozhoduje multidisciplinární tým daného KOC, který vyšetření indikuje.
  • C – u triple negativních nádorů by měla být adjuvantní chemoterapie založena na antracyklinech a taxanech. U nádorů nízkého rizika lze zvážit podání pouze antracyklinového režimu (např. AC) nebo TC. Adjuvantní chemoterapii lze vynechat u nízce rizikových tumorů (sekretorický, adenoidně cystický karcinom).
  • D – Her2 pozitivní tumory – viz kapitola adjuvantní biologická léčba. Nejčastěji používánými režimy jsou režimy založené na antracyklinech a taxanech, u selektovaných pacientek lze použít i režim CMF. Použití 4 cyklů AC je považováno za stejně efektivní jako použití 6 cyklů FEC100 u pacientek s N0 postižením (NSABP B36). Použití 4 cyklů AC je považováno za stejně efektivní jako 6 cyklů CMF. Přidání taxanu zvyšuje efektivitu chemoterapie bez ohledu na N status, věk pacientek, velikost tumoru, grade, expresi ER nebo medikaci TX. Sekvenční podání antracyklinů a taxanů ve srovnání s konkomitantním je popisováno jako superiorní. Režim s taxanem bez antracyklinů (4× TC) lze použít jako alternativu režimu 4× AC. Chemoterapie se doporučuje podávat 12–24 týdnů s ohledem na individuální riziko pacientky a dle vybraného režimu. Podání dose-dense režimu lze zvažovat u pacientek s vysokou proliferací tumoru (HER2+, TNBC). V případě podání dose-dense režimu je nutné pacientku zajistitG-CSF. Doposud není doporučení k zařazení specifických CHT režimů zahrnujících platinový derivát, popř. alkylační látky u triple negativních nádorů.
    Nejčastější kombinace cytostatik jsou uvedeny v tab. č. 4. Taxany v adjuvantní léčbě je možné podat v následujících: AC-T (doxorubicin, cyklofosfamid 4×, paklitaxel 4× à 21 dní, lépe paklitaxel weekly 12×), v kombinaci AC-D (ADM, CFA 4×, následně docetaxel 4× vše à 21 dní), TAC (docetaxel, doxorubicin, cyklofosfamid 6×), 4× TC (docetaxel, cyklofosfamid), v režimu 4× FEC 100 → paklitaxel weekly 100 mg/m2 8× nebo v režimu – 3× FEC 100 a 3× docetaxel (PACS 01).

12.1.1.3 Adjuvantní biologická léčba


Trastuzumab je možné použít pouze u pacientek s prokázanou overexpresí nebo amplifikací HER2 (viz 12.3.1 a léčebná schémata). Nutné je sledovat kardiální funkce dle doporučení „Cardiac Guidelines Consensus Committee“.
U klinického stádia 2 a více by měla podána adjuvantní léčba založená na antracyklinech a taxanech nebo taxanech platinovém derivátu v kombinaci s trastuzumabem. Upřednostňuje se konkomitantní podání trastuzumabu s taxanem. U malých SR+ tumorů (T1a,b) lze podat kombinaci trastuzumabu a HT bez chemoterapie. U nádorů nižšího rizika (velikost nádoru do 3 cm, N0) je akceptovatelné podání kombinace trastuzumab a paklitaxelu. Trastuzumab lze podat v i.v. nebo s.c. formě. Délka podávání trastuzumabu v adjuvanci je 12 měsíců. Duální anti-HER2 léčba (trastuzumab + pertuzumab) má benefit především u pacientek SR- a/nebo N+(APHINITY). Délka podávání je jeden rok. Bez ohledu na načasování operačního výkonu. Alternativou k i.v. podání duální anti-HER2 léčby je fixní kombinace trastuzumabu a pertuzumabu v s.c. formě (preparát Phesgo).
Duální terapie je u N+ pacientek k 1. 3. 2021 hrazena ze zdravotního pojištění. Fixní s.c. kombinace (Phesgo) nemá k 1. 3. 2021 stanovenou úhradu ze zdravotního pojištění.
Adjuvantní terapii T-DM1 (Kadcyla) lze zvážit u pacientek, které po neoadjuvantní terapii nedosáhly patologické kompletní remise (Katherine trial). V této indikaci má Kadcyla k 1. 3. 2021 stanovenou úhradu.
Adjuvantní terapii neratinibem je možno zvážit po ukončení adjuvantní léčby trastuzumabem, délka podávání je 1 rok. Největší benefit z této léčby mají pacientky SR+, N+ a pacientky s reziduem po neoadjuvantní léčbě.
Léčba neratinibem má k 1. 2. 2021 stanovenou úhradu ze zdravotního pojištění

12.1.1.4 Neoadjuvantní léčba


Nádor prsu klinického stadia II–III
Neoadjuvantní chemoterapie je vhodná u pacientek, u kterých lze očekávat odpověď na chemoterapii (nádory s nízkými nebo negativními estrogenovými (ER) a progesteronovými (PR) receptory, s vysokým gradem, karcinomy s vysokým Ki-67, HER2+).
Podáním neoadjuvantní CHT lze:

  • umožnit provedení parciálního operačního výkonu,
  • dosažení operability původně inoperabilního nálezu,
  • zisk důležitých prognostických informací dle efektivity neoadjuvantní léčby,
  • poskytnutí času pro genetické testování,
  • možné naplánování rekonstrukční operace,
  • redukce rozsahu operačního výkonu v axile (při původní N+ při regresi nálezu provedení pouze SNB místo disekce axily).


Chemoterapie by měla být založena na sekvenčním podání antracyklinu a taxanů. U pacientek s triple negativním karcinomem prsu, lze zvážit přidání platinového derivátu (po diskuzi s pacientkou). Doporučuje se podat nejméně 6 cyklů chemoterapie v rozmezí 4 až 6 měsíců. Veškerá plánovaná chemoterapie by měla být podána před operací. Optimální doba zhodnocení léčebné odpovědi je za 6–9 týdnů od zahájení léčby. Při podání antracyklinu s trastuzumabem +/- pertuzumabem se preferuje sekvenční podání (stejný benefit, nižší riziko kardiotoxicity). Duální anti-HER2 terapie má registraci, ale není stanovena úhrada. Neoadjuvantní hormonalní léčbu lze zvažovat u pacientek, u kterých není indikována neoadjuvantní ani adjuvantní chemoterapie, a u kterých lze očekávat odpověď na hormonální léčbu (nádory s pozitivními ER a PR, s nízkým gradem, s nízkým Ki67). U premenopauzálních pacientek je preferována OA+IA, u postmenopauzálních pacientek terapie IA. Doporučena doba podáváni je 6–8 měsíců. Neoadjuvantní režimy jsou součástí tab. č. 4 a dále v tab. č. 5.

12.1.2 Stadium IV – metastatické onemocnění


Možnosti systémové paliativní léčby:


12.1.2.1 Léky ovlivňující metabolizmus kosti (BMA – bone modifying agents)

– bisfosfonáty (klodronát, ibandronát, zoledronát, pamidronát),
– monoklonální protilátka denosumab.
Indikovány při zjištění osteolytických, osteoblastických nebo smíšených metastáz do osového skeletu (dg. dle radiologických metod – RTG, CT, MRI).
Všechny pacientky by měly mít vyšetřenu dutinu ústní a případné dentální zákroky by měly být provedeny před zahájením terapie bisfosfonáty.
Z důvodu zvyšující se incidence osteonekrózy čelisti při dlouhodobém podávání některých bisfosfonátů je u těchto nutno zvážit benefit terapie trvající déle než 2 roky. Dle nových dat lze bisfosfonát již iniciálně podávat 1× za 3 měsíce. Denosumab je podáván 1× za 4–6 týdnů (data bezpečnosti na dobu 5 let).


12.1.2.2 Hormonoterapie při expresi steroidních receptorů


HT by měla být zvažována u všech pacientek, u kterých lze očekávat odpověď na hormonální léčbu, kromě případů s velmi rychlou progresí onemocnění nebo hrozící viscerální krizí, kdy je indikována chemoterapie.

U premenopauzálních žen:
OA (RT- kastrace, LH-RH-analoga, chirurgická ablace). Dále se terapie řídí doporučením pro postmenopauzální pacientky. Akceptovatelná je v úvodu i samotná OA.
U postmenopauzálních žen – výběr první linie hormonální léčby je závislý na typu a délce adjuvantní HT, DFI, rozsahu postižení, biologickém věku pacientky a PS, potřebě rychlé kontroly nemoci, preferenci pacientky, sociálně-ekonomických a psychologických faktorech a spolupráci pacientky. Léčebné možnosti jsou: kombinace IA a CDK4/6 inihibitoru, popřípadě kombinace fulvestrantu a CDK4/6 inhibitoru). U pre a perimenopauzálních žen a mužů je nutno kombinaci IA a inhibitorů CDK 4/6 doplnit LH-RH analogy nebo chirurgickou kastrací. V současné době neexistuje biomarker, který by predikoval skupinu pacientek s největším benefitem. ( k 1. 3. 2020 nemají CDK4/6 inhibitory v ČR úhradu) Další možnosti jsou: inhibitor aromatázy, tamoxifen, fulvestrant (není stanovena úhrada).
Optimální sekvence léčby po první linii hormonální léčby je nejasná, záleží na výběru předchozí hormonální léčby v neo/ adjuvanci a první linii pro MBC. Preferovanou možností je kombinace fulvestrant + CDK4/6 inhibitor. K 1. 3. 2021 má stanovenou úhradu pouze ribociklib, ostatní CDK4/6 inhibitory nemají úhradu stanovenou. Dalšími možnostmi jsou: alpelisib + fulvestrant u pacientek s prokázanou PIK3CA mutací ( k 1.3.2021 nemá alpelisib v ČR úhradu), exemestan plus afinitor, inhibitor aromatázy, fulvestrant, tamoxifen, megestrol acetát.


12.1.2.3 Biologická léčba – určena pouze k podávání v KOC


V rámci léčby metastatického karcinomu prsu lze v indikovaných případech zvážit podání biologické (cílené) léčby v kombinaci s chemoterapií, hormonální terapií nebo v monoterapii. Těmito preparáty jsou trastuzumab, pertuzumab, lapatinib, ado-trastuzumab emtansin (T-DM1), palbociklib, ribociklib, abemaciklib, olaparib, talazoparib, everolimus, bevacizumab a alpelisib.
Vyšetření exprese HER2 metodou IHC a/nebo vyšetření HER2 metodou ISH v certifikované laboratoři musí být nedílnou součástí panelu vyšetření u každé nemocné s nově diagnostikovaným karcinomem prsu. Podrobně viz. kapitola Prediktivní vyšetření solidních nádorů.


Strategie léčby HER2 pozitivního karcinomu prsu (podle ASCO a ESMO doporučení)

  • Všechny pacientky s HER2 pozitivním metastatickým karcinomem prsu by měly být léčeny anti-HER2 léčbou. Výjimkou jsou pouze ty pacientky, u kterých je anti-HER2 léčba kontraindikována.
  • Po selhání první linie anti-HER2 léčby by měla být pacientce nabídnuta druhá linie anti-HER2 léčby. Po selhání druhé linie anti-HER2 léčby by pacientce měla být nabídnuta další linie anti- HER2 léčby.
  • U pacientek s diseminovaným HER2 pozitivním karcinomem prsu, které dosáhly CR, není jednoznačně stanovena optimální délka trvání anti-HER2 léčby po dosažení CR. Léčba je dlouhodobá, s přihlédnutím k benefitu a možným komplikacím.
  • Dle stávajících doporučení je standardem léčby v I. linii kombinace trastuzumab + pertuzumab + taxan. Tato kombinace je doporučena i u pacientek, které byly v rámci neo/adjuvantní terapie léčeny trastuzumabem, a u kterých k progresi onemocnění nedošlo v průběhu adjuvantní léčby nebo do 6 měsíců po ukončení adjuvance. V rámci I. linie je možné i podání trastuzumabu v kombinaci s taxany, vinorelbinem ev. HT (u selektované skupiny pacientek, viz níže). Pertuzumab má od 1. 2. 2018 úhradu v I. linii léčby MBC.
  • Po selhání první linie léčby by pacientkám měla být nabídnuta léčba trastuzumab emtansinem (t-DM1) ve druhé linii léčby. V rámci druhé linie se jedná o nejefektivnější léčbu. T-DM1 je jednoznačně indikován u pacientek předléčených kombinací trastuzumabu a chemoterapie. Aktuálně je hrazena terapie T-DM1 pouze u pacientek předléčených trastuzumabem, u pacientek předléčených pertuzumabem a trastuzumabem je nutno léčbu schválit RL.
  • Pokud pacientka progreduje během adjuvantní léčby s trastuzumabem, součástí které je i taxan nebo do 6 měsíců po ukončení adjuvantní léčby trastuzumabem, může ji být nabídnuta léčba t-DM1 v I. linii, ne však kombinace s pertuzumabem. Po selhání dvou linií anti-HER2 léčby by pacientka měla být dále léčena anti-HER2 terapií, přičemž možné kombinace
  • jsou: lapatinib + kapecitabin, lapatinib + trastuzumab, trastuzumab + chemoterapie, monoterapie trastuzumabem, trastuzumab + hormonální terapie (SR+ pacientky). Výše uvedené kombinace nejsou hrazeny a léčbu je nutné schválit RL (kromě kombinace kapecitabin + lapatinib).
  • U SR+ pacientek lze po iniciální anti-HER2 léčbě s chemoterapií (při dosažení odpovědi na léčbu) pokračovat „udržovací“ léčbou v podobě kombinace anti-HER2 léčby a hormonální terapie. Kombinace T-DM1 s hormonální léčbou není možná.
  • U selektované skupiny pacientek (pacientky odmítající chemoterapii, obava z velké toxicity chemoterapie, pacientky
    s minimálním rozsahem onemocnění, pacientky s vysokou pozitivitou SR) lze zvážit iniciálně léčbu trastuzumabem v kombinaci s hormonální léčbou nebo kombinaci lapatinib + IA (není úhrada).
  • U pacientek SR- po vyčerpání anti-HER2 terapie dále chemoterapie samotná.

12.1.2.4 Chemoterapie


Indikovaná paliativní chemoterapie:
V současné době je upřednostňována monoterapie před kombinací cytostatik. Kombinace cytostatik je spojena s vyšší léčebnou odpovědí, s delší dobou do progrese onemocnění, ale s vyšším výskytem nežádoucích účinků. Má minimální vliv na celkové přežívání pacientek.
Kombinaci cytostatik je opodstatněné indikovat v situaci, kdy je potřeba rychle zredukovat rozsah onemocnění v důsledku výrazných klinických symptomů, popřípadě při velmi rychlé progresi onemocnění. Na metastatický karcinom prsu je potřeba nahlížet jako na inkurabilní onemocnění. Lékař musí zvážit přínos léčby ve srovnání s jejími nežádoucími účinky.

Léčba 1. linie: monoterapie nebo kombinovaná léčba, záleží na komorbiditách, charakteru onemocnění.
Monoterapie: lze rovnocenně použít následující látky v intravenózní i perorální formě – doxorubicin, epirubicin, docetaxel, paklitaxel, vinorelbin, kapecitabin, gemcitabin, liposomální doxorubicin, platinový derivát (přednostně u SR-), paklitaxel vázaný na albumin. U pacientek s kumulativní dávkou doxorubicinu > 240 mg/m2 nebo epirubicinu > 360 mg/m2, které podstoupily ozáření na oblast hrudníku, nebo mají prokázané kardiální onemocnění s ejekční frakcí levé komory ≤ 50 %, lze použít liposomální doxorubicin.
Kombinační schémata: viz tabulka č. 6.


Léčba 2. a dalších linií: monoterapie nebo kombinovaná léčba, záleží na komorbiditách.
Lze rovnocenně použít následující látky v intravenózní i perorální formě, v různých kombinacích, které jsou uvedeny v tab. č. 5 – doxorubicin, epirubicin, paklitaxel, paklitaxel vázaný na albumin, docetaxel, vinorelbin, kapecitabin, gemcitabin, platinové deriváty (přednostně u SR -), eribulin. V dalších liniích léčby se používají zpravidla monoterapie nebo kombinace odlišné od předchozích linií. Účinek léčby se hodnotí po 3–4 cyklech chemoterapie. Nutno vždy zvážit, zda onemocnění bylo doposud chemosenzitivní (tzn. prokazatelná efektivita po 3–4 cyklech) či ne.


12.1.2.5 Terapie pacientek se zárodečnou mutací BRCA1/2


U pacientek s metastatickým, HER2 negativním karcinomem prsu se zárodečnou mutací genu BRCA1/2, lze zvážit podávání olaparibu (Lynparza) nebo talazoparibu (Talzena). Předcházející léčba by měla zahrnovat antracyklin a/nebo taxan. Pacientky s SR+ onemocněním by měly progredovat na hormonální léčbě. Standardní dávka olaparibu je 300 mg 2× denně kontinuálně, dávka talazoparibu je 1mg denně, kontinuálně.
Léčba olaparibem a talazoparibem nemá k 1. 3. 2021 stanovenou úhradu.


12.1.2.6 Imunoterapie karcinomu prsu


U pacientek s metastatickým, triple negativním karcinomem prsu, s pozitivitou PD-L1 ≥1 (testováno pomoci SP142 PD-L1 immunohistochemical assay, Ventana Medical Systems), lze v rámci I. linie léčby zvážit podání atezolizumabu v kombinaci s nab-paklitaxelem (Impassion130). Pomocí kombinace imunoterapie a chemoterapie bylo dosaženo signifikantního prodloužení PFS a OS. Atezolizumab je podáván v dávce 840mg D1 a 15, nab-paklitaxel v dávce 100mg/m2 D1, 8, 15,
cyklus á 28 dnů.
Tato kombinace není k 1. 3. 2021 hrazena z prostředků veřejného zdravotního pojištění.

Doporučení pro follow-up pacientek po po léčbě pro karcinom prsu stadia I-III
– Klinické vyšetření každých 4-6 měsíců během prvních 5 let, následně jednou ročně.
– MG jednou ročně prvních 10 let, potom á 2 roky v rámci screeningu.
– Rutinní biochemické vyšetření a vyšetření TM nejsou nutné u asymptomatických pacientek, stejně tak vyšetření pomocí zobrazovacích metod kromě mamografie.
Ostatní screeningová vyšetření cestou PL a registrujícího gynekologa.

Literatura:

  1. Howell A, Cuzick J, Baum M et al. Results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial after completition of 5 years adjuvant treatment
    for breast cancer. Lancet 2005, 365, 60-62.
  2. International Breast Cancer Study Group (IBCSG), on behalf of the Breast International Group (BIG). Letrozol vs. Tamoxifen as adjuvant endocrine therapy
    for postmenopausal women with receptor-positive breast cancer. BIG 1-98: A prospective randomised double-blind phase III study. The Primary Therapy of
    Early Breast cancer 9th International Conference in St.Gallen, Switzerland, 26 January 2005. Also available as: Thurliman BJ, Keshaviah A, Mouridsen H et
    al BIG 1-98: Randomised double-blind phase III study to evaluate letrozol (L) vs. Tamoxifen (T) as adjuvant endocrine therapy for postmenopausal women
    with receptor-positive breast cancer (Abstract) J Clin Oncol (Annual Meeting Proceedings) 2005, 23, 511.
  3. Boccardo F, Rubagotti A, Amoroso D et al. Anastrozol appears to be superior to tamoxifen in women already receiving adjuvant tamoxifen treatment. Breast
    Cancer Res Treat 2003, 82, 6-7.
  4. Coombes RC, Hall E, Gibson LJ et al A randomised trial of exemestan after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary
    breast cancer. N Engl J Med 2004, 350, 1081-1092.
  5. Jakesz R, Kaufmann M, Ginant M et al. Benefits of switching postmenopausal women with hormone-sensitive early breast cancer to anastrozol after 2
    yeras adjuvant tamoxifen: combined resultes from 3123 women enrolled in the ABCSG Trial 8 and the ARNO 95 Trial. Breast Cancer Res Treat 2004, 88, 7.
  6. Goldhirsch A, Glick J.H, Gelber R.D, Coastes A.S. Meeting Highlights: International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2005.
    Annals of Oncology 2005, 16, 10, 1569-1583.
  7. Goss PE, Ingle JN, Martino S et al. A randomised trial of letrozol in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-stage breast
    cancer. N Engl J Med 2003, 349, 1793-1802.
  8. Citron ML, Berry DA, Cirrincione C et al. Randomised trial of dose-dense versus conventionally scheduled and sequential versus concurrent combination
    chemotherapy as postoperative adjuvant treatment of node-postive primary breast cancer: first report of Intergroup Trial C9741/ Cancer and Leukemia
    Group B Trial 9741. J Clin Oncol 2003, 21, 1431-1439.
  9. Roche H, Fumoleau P, Spielman M et al. Five years analysis of PACS 01 trial: 6 cycles od FEC100 vs 3 cycles of FEC 100 followed by 3 cycles of docetaxel (D) for
    the adjuvant treatment of node positive breast cancer. Breast cancer res Treat 2004, 88, 27.
  10. Miller K. J Clin Oncol. 23: 792-799, 2005: Randomized phase III trial of capecitabine compared with bevacizumab + capecitabine in patients with previously
    treated metastatic breast cancer.
  11. O‘Shaughnessy J et al. Ann Oncol 2001;12:1247-54: Randomized, Open Label, Phase III Trial of Oral Capecitabine (Xeloda) vs. a Reference Arm of Intravenous
    CMF (Cyclophosphamide, Methotrexate and 5-Fluorouracil) As First Line.
  12. O‘Shaughnessy J et al. J Clin Oncol 2002;20:2812-23: Superior Survival With Capecitabine Plus Docetaxel Combination Therapy in Antracycline-Pretreated
    Patients With Advanced Breast Cancer: Phase III Trial Results.
  13. O‘Shaughnessy J, Oncology, 2002 Oct°16(10 Suppl 12):17-22: Capecitabine and Docetaxel in Advanced Breast Cancer: Analyses of a Phase III Comparative
    Trial.
  14.  Slamon D.J. et al. N Eng J Med 2001; Vol 344, No 11 (March 15), 783 - 792. Use of Chemotherapy plus a Monoclonal Antipody against HER2 for Metastatic
    Breast Cancer that Overexpresses HER2.
  15. Burstein H. J. et al. J Clin Oncol 2: Vol 21, No 15 (August 1), 2003: pp 2889 - 2895. Trastuzumab and Vinorelbine as First-Line Therapy for HER2-Overexpressing
    Metastatic Breast Cancer: Multicenter Phase II Trial With Clinical Outcomes, Analysis of Serum Tumor Markers as Predictive Factors, and Cardiac Surveillance
    Algorithm.
  16. Vogel C L, Cobleigh M A, Tripathy D, et al. J Clin Oncol: Vol 20: 719 - 26. Efficacy and Safety of Trastuzumab as a single agent in First - Line Treatment of HER2
    overexpressing Metastatic Breast Cancer.
  17. Piccard - Gebhart M J et al. N Eng J Med 2005; 353: 1659-71. Trastuzumab after Adjuvant Chemotherapy in HER2 - Positive Breast Cancer
  18. Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al: Trastuzumab plus Adjuvant Chemotherapy for Operable HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med 353 (16): 1673-
    1684, 2005.
  19. E2100: Miller KD, et al. BCRT 2005;94:Abstract 3.
  20. Goldhirsch A., Wood WC, Coates AS, Gelber RD, Thürlimann B, Senn HJ. Strategies for subtypes-dealing with the diversity of breast cancer:highlights of the
    St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011. Annals of Oncology 22: 1736-1747, 2011.
  21. Von Minckwitz G et al. Capecitabine vs. capecitabine + trastuzumab in patients with HER2-positive metastatic breast cancer progressing during trastuzumab
    treatment: The TBP phase III study (GBG 26/BIG 3-05). J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 1025 – ASCO 2008).
  22. Gianni L et al. Neoadjuvant trastuzumab in locally advanced breast cancer (NOAH): Antitumour and safety analysis. J Clin Oncol, 25: 2007 (June 20 suppl.
    – ASCO 2007).
  23. Baselga J et al. Efficacy of neoadjuvant trastuzumab in patients with inflammatory breast cancer: data from the NOAH (NeoAdjuvant
    Herceptin) Phase III
    trial. Eur J Cancer Supplements, Vol 5 No 4, Page 193 (ECCO 2007, Abstract: 2030).
  24. Jones et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(suppl 1):S5. Abstract 12.
  25. Kaufmann M, von Minckwitz G, Bear HD et al. Recommendation from an international expert panel on the use of neoadjuvant (primary) systemic treatment
    of operable breast cancer: new perspectives 2006. Ann Oncol. 2007;18(12):1927-1934.
  26. De-Maio E et al.: Vinorelbine plus 3-weekly trastuzumab in metastatic breast cancer: a single-centre phase 2 trial. BMC Cancer, 20 Mar 2007 vol 7, no. 1,
    p. 50.
  27. Jones SE, Savin MA, Holmes FA et al. Phase III Study Comparing Doxorubicin plus Cyclophosphamide with docetaxel plus cyclophosphamide as Adjuvant
    Therapy for operable breast Cancer J Clin Oncol 24; 2006, 5381-5387.
  28. Langley RE, CarmichelJ, Jones Al, et al.:Phase III trial of epirubicin plus paclitaxel compared with epirubicin plus cyclophosphamide as first-line chemotherapy
    of metastatic breast cancer: United Kingdom Cancer research Institute. J Clin Oncol. 23: 8322-8330, 2005.
  29. Von Minckwitz G. Zielinski C, et al. Capecitabine vs. capecitabine plus trastuzumab in patients with HER2-positive metastatic breast cancer progressing
    during trastuzumab treatment: The TBP phase III study (GBD 26/BIG 3-05). J Clin Oncol. 26 (May 20 suppl): Abstract 1025, 2008.
  30. Seidman AD: Gemcitabine as single-agent therapy in the management of advanced breast cancer. Oncology 15 (Suppl 3): 11-14, 2001.
  31. Bear HD, et al. The effect on tumor response of adding sequential preoperative docetaxel to preoperative doxorubicin and cyclophosphamide: Preliminary
    results from National Surgical Adjutant Breast and Bowel Project Protocol B-27. J Clin Oncol 21: 4165-4174, 2003.
  32. Dieras V et al. Randomized paralel study of doxorubicin plus paclitaxel and doxorubicin plus cyclophosphamide as neoadjuvant treatment of patients with
    breast cancer. J.Clin Oncol 22: 4958-4965,2004.
  33. Von Minckwitz G et al. In vivo chemosensitivity-adapted preoperative chemotherapy in patients with early-stage breast cancer: The GEPARTRIO pilot study.
    Ann Oncol 16: 56-63,2005.
  34. Buzdar et al. J Clin Oncol 2005; 23: 3676-3685.
  35. Kelly G. Response and cardiac toxicity of trastuzumab given in conjunction with weekly paclitaxel after doxorubicin plus cyclophopshamide. Clin Breast
    Cancer 2006 Aug 7 (3): 237-243.
  36. Wardley MA et al. Randomized Phase II Trial of First-Line Trastuzumab Plus Docetaxel and Capecitabine Compared With Trastuzumab Plus Docetaxel in
    HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. J Clin Oncol. 2009 Dec 28.
  37. Robert NJ, Eirmann W, Pienkowski T, et al: BCIRG 006: Docetaxel and trastuzumab-based regimens improve DFS and OS over AC-T in node positive and high
    risk node negative HER2 positive early breast cancer patients: Quality of life (QOL) at 36 months follow-up. J Clin Oncol (meeting Abstracts) 2007 25: 19647.
  38. Di Leo A, Jerusalem G, Petruzelka L, et al. CONFIRM: a phase III, randomized, parallel-group trial comparing fulvestrant 250 mg vs fulvestrant 500 mg in
    postmenopausal women with estrogen receptor-positive advanced breast cancer. Program and abstracts of the 32nd Annual San Antonio Breast Cancer
    Symposium; December 9-13, 2009; San Antonio, Texas. Abstract 25.
  39. Mauriac L, Piplej JE, Quaresma Albano J et al. Fulvestrant (Faslodex) versus anastrozol for the second-line treatment of advanced breast cancer in subgroups
    of postmenopausal women with visceral and non-visceral metastases combined resultes from two multicentric trials. Eur J Cancer 2003;39:1228-1233.
  40. Johnson S, Piplej J, Pivot X, et al. Lapatinib combined with letrozole versus letrozole and placebo as first-line therapy for postmenopausal hormone receptor-
    positive metastatic breast cancer.JCO: J Clin Oncol 2009; 28:1-11.
  41. Robertson J, Llombart-Cussac A, Rolski J. et al. Activity of fulvestrant 500 versus anastrozol 1 mg as first-line treatment for advanced breast cancer: resultes
    from the FIRST study. J Clin Oncol 2009;27:4530-4535.
  42. Henderson IC, Berry DA et al: Improved outcomes from adding sequential paclitaxel but not from escalating doxorubicin dose in an adjuvant Chemotherapy
    Regimen for Patients with Node-Positive Primary Breast Cancer. J Clin Oncol 21:976-983,2003.
  43. O’Shaughnessy J, Osborne C, Pippen JE et al.: Iniparib plus chemotherapy in metastatic triple-negative breast cancer. N Engl J Med 2011 Jan 20; 364 (3):
    205-14.
  44. Orlando L,Cardillo A,Rocca A et al. Prolonged clinical benefit with metronomic chemotherapy in patients with metastatic breast cancer. Anticancer Drugs
    2006,Sep;17(8): 961-7.
  45. Jennifer J. Griggs, Mark R. Somerfield, Holly Anderson, N. Lynn Henry, Clifford A. Hudis, James L.: American Society of Clinical Oncology Endorsement of the
    Cancer Care Ontario Practice Guideline on Adjuvant Ovarian Ablation in the Treatment of Premenopausal Women With Early-Stage Invasive Breast Cancer.
    J Clin Oncol, 29; 3939-3942,2011.
  46. www.esmo.org.
  47. Cuzick J et al: Use of luteinising-hormone-releasing hormone agonists as adjuvant treatment in premenopausal patients with hormone-receptor-positive
    breast cancer: a meta-analysis of individual patient data from randomised adjuvant trials. Lancet 369;1711-23, 2007.
  48. Citron ML, Berry DA, Cirrincione C, et al. Randomized trial of dose-dense versus conventionally scheduled and sequential versus concurrent combination
    chemotherapy as postoperative adjuvant treatment of node-positive primary breast cancer: first report of Intergroup Trial C9741/Cancer and Leukemia
    Group B Trial 9741. J Clin Oncol 2003 Apr 15;21(8):1431-9.
  49. Silver DP, Richardson AL, Eklund AC, et al. Efficacy of neoadjuvant Cisplan in triple- negative breast cancer. J Clin Oncol 2010;28(7): 1145-53.
  50. Gradishar WJ, Krasnojon D, Cheporon S, et al. Significantly Longer Progression-Free Survival With nab-Paclitaxel Compared With Docetaxel As First-LineTherapy
    for Metastatic Breast Cancer. J Clin Oncol 27:3611-3619.
  51. Cortes J, O´Shaugghmessy J, Loesch D, et al., Eribulin monotherapy versus treatment of physician‘s choice in patients with metastatic breast cancer (EMBRACE):
    a phase 3 open-label randomised study. Lancet 2011 Mar 12;377(9769):914-23.
  52. Heinemann V, Stemmler HJ, Wohlrab A et al: High efficacy of gemcitabine and cisplatin in patients with predominantly anthracycline - and taxane-pretreated
    metastatic breast cancer. Cancer Chemother Pharmacol 2006; 57: 640-646.
  53. Burch PA, Mailliard JA, Hillman DW et al. Phase II study of gemcitabine plus cisplatin in patients with metastatic breast cancer: a North Central Cancer
    Treatment Group Trial. Am J Clin 2005; 28: 195-200.
  54. Vassilomanolakis M, Koumakis G, Barbounis V et al. Vinorellbine and cisplatin in metastatic breast cancer patients previously treated with anthracyclines.
    Ann Oncol 2000; 11: 1155-1160.
  55. Pertuzumab, trastuzumab and docetaxel for HER2-positive metastic breast cancer (CLEOPATRA) study:overall survival rusults from a randomised, double-
    blind, placebo-controlled, phase 3 study. Swain SM, Kim SB, Cortes J, et al. Lancet Oncol. 2013 May;14(6):461-71. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70130-X.
    Epub 2013 Apr 18.
  56. Addeo R, Sgambato A, Cennamo G, et al. Low-Dose Metronomic Oral Administration of Vinorelbine in the First-line Treatment of Elderly Patients With Metastatic
    Breast Cancer. Clinical Breast Cancer. Volume 10;Issue 4, 301-306.
  57. Martin M, Rodriguez-Lescure A, Ruiz A, et al: Randomized phase 3 trial of fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide alone or followed by paclitaxel for
    early breast cancer. J Natl Cancer Inst 2008; 100:805-814.
  58. Francis, Prudence A et al.,Adjuvant Ovarian Suppression in Premenopausal Breast Cancer. New England Journal of Medicine. 2015-01-29, vol. 372, issue 5,
    s. 436-446. DOI: 10.1056/NEJMoa1412379.
  59. Pedele P, Marino A, et al: Efficacy and safety of low-dose metronomic CT with capecitabine in heavily preatreated patiens with metastatic cancer.
  60. Alba E, Chacon JI, Lluch A, et al. A randomized phase II trial of platinum salts in basal-like breast cancer patients in the neoadjuvant setting. Results from the
    GEICAM/2006-03, multicenter study. Breast Cancer Res Treat. 2012; 136 (2):487-93.
  61. Von Minckwitz G, Martin M. Neoadjuvant treatments for triple-negative breast cancer (TNBC). Ann Oncol. 2012; 23 Suppl 6: vi 35-9.
  62. National Cancer Institute (NCI). Paclitaxel with or without carboplatin and/or bevacizumab followed by doxorubicin and cyclophosphamide in treating
    patients with breast cancer that can be removed by surgery. CALGB Study 40603. Available from: http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00861705?term=
    CALGB+40603&rank=1. Accessed on:12 December 2012.
  63. GIANNI, Luca, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive
    breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. The lancet oncology, 2012, 13.1: 25-32.
  64. SCHNEEWEISS, A., et al. Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free
    chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA). Annals of oncology,
    2013, 24.9: 2278-2284.
  65. VON MINCKWITZ, Gunter, et al. Adjuvant pertuzumab and trastuzumab in early HER2-positive breast cancer. New England Journal of Medicine, 2017, 377.2:
    122-131.
  66. MARTIN, Miguel, et al. Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in HER2-positive breast cancer (ExteNET): 5-year analysis of a randomised,
    double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology, 2017, 18.12: 1688-1700.
  67. VON MINCKWITZ, Gunter, et al. Trastuzumab emtansine for residual invasive HER2-positive breast cancer. New England Journal of Medicine, 2019, 380.7:
    617-628.
  68. ROBSON, Mark, et al. Olaparib for metastatic breast cancer in patients with a germline BRCA mutation. New England Journal of Medicine, 2017, 377.6:
    523-533.
  69. LITTON, Jennifer K., et al. Talazoparib in patients with advanced breast cancer and a germline BRCA mutation. New England Journal of Medicine, 2018,
    379.8: 753-763.
  70. SCHMID, Peter, et al. Atezolizumab and nab-paclitaxel in advanced triple-negative breast cancer. New England Journal of Medicine, 2018, 379.22: 2108-
    2121.
  71. ANDRÉ, Fabrice, et al. Alpelisib for PIK3CA-mutated, hormone receptor–positive advanced breast cancer. New England Journal of Medicine, 2019, 380.20:
    1929-1940.
  72. VAN RAMSHORST, Mette S., et al. Neoadjuvant chemotherapy with or without anthracyclines in the presence of dual HER2 blockade for HER2-positive breast
    cancer (TRAIN-2): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. The Lancet Oncology, 2018, 19.12: 1630-1640.
  73. TAN, Antoinette R., et al. Fixed-dose combination of pertuzumab and trastuzumab for subcutaneous injection plus chemotherapy in HER2-positive early
    breast cancer (FeDeriCa): a randomised, open-label, multicentre, non-inferiority, phase 3 study. The Lancet Oncology, 2020.