17. ZHOUBNÝ NOVOTVAR OVARIÍ A TUBY (C56-57)

17.1 Epiteliální

17.1.1 Chemoterapie jako součást primární léčby

Následující doporučení odpovídají konsenzuálním guidelines ESMO-ESGO.
Každá pacientka s epiteliálním zhoubným nádorem vaječníků, tuby nebo peritonea je indikována ke genetické konzultaci a analýze germinálních (event. i somatických) mutací genů BRCA1 a BRCA2. Seznam pracovišť klinické genetiky je dostupný na webu Společnosti lékařské genetiky ČLS JEP (http://www.slg.cz).

Chirurgický staging a chirurgická léčba by měla být prováděna s cílem maximální cytoredukce nádorových hmot. Přítomnost nádorového rezidua po chirurgické léčbě je nejvýznamnějším negativním prognostickým faktorem.
Podmínkou potencionálně kurativní chemoterapie je performance status ECOG 0, 1, 2, předpokládaná délka života více než 6 měsíců, interkurentní onemocnění umožňující dodržet kurativní dávku chemoterapie.

17.1.1.1 Stádium lA low grade

dispenzarizace bez adjuvantní chemoterapie (za podmínek úplné stagingové operace včetně systematické pánevní a paraaortální lymfedenektomie)

17.1.1.2 Stadium lB a IC1, IC2, IC3 low grade – aplikace chemoterapie volitelná (3–6 cyklů)

paklitaxel + CBDCA (ev. alternativní režimy)

17.1.1.3 Stadium lA, IB, high grade – indikována aplikace chemoterapie (3–6 cyklů)

paklitaxel + CBDCA (ev. alternativní režimy)

17.1.1.4 Stadium IC1, IC2 a IC3 – high grade – indikována adjuvantní chemoterapie (3–6 cyklů)

paklitaxel + CBDCA (ev. alternativní režimy)

Neoadjuvantní chemoterapie je indikována u pacientek ve špatném celkovém stavu, u kterých není aktuálně možný rozsáhlý operační výkon a u pokročilých stadií onemocnění, u kterých je na základě zobrazovacích vyšetření malá pravděpodobnost dosažení optimálního výkonu (žádné makroskopické reziduum nádoru na konci operačního výkonu). Rozhodnutí o operačním výkonu (interval debulking surgery – IDS) zvažovat po 3–4 cyklech.

17.1.1.5 Stadium II, III, IV bez ohledu na grade a histologický typ


Paklitaxel + CBDCA (ev. alternativní režimy), 6–9 cyklů. Ve stádiu IV nebo ve stádiu III s pooperačním reziduem nádoru větším než 1cm3 je indikováno doplnění kombinace o bevacizumab od 1. nebo 2. pooperačního cyklu (zahájení aplikace nejdříve 4 týdny po operaci), aplikace bevacizumabu po celkovou dobu 12 měsíců nebo do progrese onemocnění či neakceptovatelné toxicity. U III. stadia lze použít IP chemoterapii v případě rezidua menšího než 1 cm (intraperitoneální chemoterapie není vhodná u pacientek s operačními výkony na střevě v rámci primární cytoredukční operace). Tato léčba by měla být prováděna na pracovištích, která mají s tímto přístupem zkušenosti.

17.1.2 Chemoterapie jako součást sekundární léčby

17.1.2.1 Pacientky, u nichž není předpoklad odpovědi na léčbu platinovým derivátem

Zpravidla pacientky, u nichž je recidiva nebo progrese onemocnění diagnostikována v kratším časovém odstupu od předchozí linie s platinovým derivátem, nejčastěji v intervalu kratším než 6 měsíců, nebo pacientky progredující na léčbě platinovým derivátem. Ve II. a dalších linií lze doporučit léčbu monoterapií nebo kombinaci s bevacizumabem. Chirurgický vstup má pouze paliativní záměr – např. ileózní stav, atd. V této skupině pacientek lze předpokládat přibližně stejnou pravděpodobnost odpovědi na chemoterapii u všech používaných agens. Není doporučovaná monochemoterapie s platinovým derivátem. U indikovaných pacientek lze očekávat největší benefit při kombinaci s bevacizumabem. Bevacizumab lze kombinovat s paklitaxelem, topotekanem nebo pegylovaným liposomálním doxorubicinem, nejvhodnější je kombinace s paklitaxelem. Bevacizumab je v této indikaci hrazen pacientkám, které nebyly léčeny více než dvěma předchozími liniemi chemoterapie.

Doporučené režimy u pacientek předléčených bevacizumabem, nebo režimy vyšších linií
A/ gemcitabine 800 mg/m2 i.v. v týdenním režimu (weekly)
B/ etoposide 50 mg/m2 p.o. 10-14 dnů se 14 denní pauzou (perorální etoposid není t.č. v ČR dostupný)
C/ liposomální doxorubicin 50 mg/m2 i.v. (interval 28 dnů)
D/ doxorubicin 50 mg/m2 i.v. (interval 28 dnů)
E/ docetaxel 100 mg/m2 i.v. (interval 21 dnů)
F/ paklitaxel 80mg/m2 i.v. v týdenním režimu (weekly)
G/ topotecan 1,5 mg/m2 i.v. 1.-5. den (interval 28 dnů)

17.1.2.2 Pacientky, u nichž je předpoklad odpovědi na léčbu platinovým derivátem

Zpravidla pacientky, u nichž je diagnostikována recidiva/progrese onemocnění po době delší než 6 měsíců od ukončení předchozí linie chemoterapie s platinovým derivátem. Sekundární debulking je doporučovaný při relapsu onemocnění minimálně po 6 měsících od primární léčby (1. recidiva onemocnění), preferovaným postupem je však provedení debulkingu v případě progrese po 12 a více měsících. Prospektivní randomizovaná studie fáze III (AGO DESKTOP III/ENGOT ov20) prokázala benefit sekundárního debulkingu při dosažení nulového pooperačního rezidua.
Nejvhodnější k operaci je solitární recidiva u pacientek v dobrém celkovém stavu. Pozitivní tzv. AGO skóre (ECOG PS 0, ascites ≤500 ml, R0 při primární operaci) predikuje dosažení nulového nádorového rezidua s pravděpodobností až 75 % (záleží na zkušenosti pracoviště). V tuto chvíli nejsou jasná data o vlivu sekundárního debulkingu na prodloužení celkového přežití. U žen s dobrým výkonnostním stavem a/nebo chirurgicky odstraněnou recidivou je chemoterapie potencionálně kurativní. Chemoterapie má potenciál dosažení dlouhodobé remise.
Při rozhodování o typu chemoterapie je nutno zvažovat kvalitu života s ohledem na další toxicitu léčby. Kombinovaná chemoterapie založená na platinovém derivátu v této skupině dosahuje lepších výsledků než monoterapie. Preferovaným režimem je na základě prospektivnich randomizovaných studií fáze III kombinace CBDCA + pegylovaný liposomalní doxorubicin (CALYPSO) + bevacizumab (AGO-OVAR2.21/ENGOT ov-18). U pacientek dosud neléčených antiangiogenní léčbou je možná kombinace karboplatina/gemcitabin/bevacizumab.
Možné kombinace cytostatik jsou založeny na kombinaci s platinovým derivátem, 6 až 8 cyklů.

17.1.3 Terapie inhibitory PARP

17.1.3.1 Maintenance terapie olaparibem

Každá pacientka s epiteliálním ovariálním karcinomem bez ohledu na věk, histotyp a rodinnou anamnézu je indikována k vyšetření germinálních (gBRCA), případně somatických (sBRCA) mutací genů BRCA1 a BRCA2.
Přípravek Lynparza je indikován:

  • v monoterapii k udržovací léčbě dospělých pacientek s relabujícím high grade serózním epiteliálním karcinomem vaječníku, vejcovodu, nebo primárně peritoneálním tumorem ve II. a vyšší linii s mutací BRCA (zárodečnou a/nebo somatickou) citlivým na léčbu platinou, u nichž došlo k relapsu onemocnění a které odpovídají (úplně nebo částečně) na chemoterapii založenou na platině. Přípravek Lynparza je hrazen z veřejného zdravotního pojištění. Léčba olaparibem má být zahájena nejpozději 8 týdnu po podání poslední série chemoterapie s platinovým derivátem.

  • k udržovací léčbě u nově diagnostikovaných pacientek s pokročilým karcinomem vaječníku, tuby a primárním peritoneálním tumorem, které po chemoterapii na bázi platiny dosáhly odpověď charakteru PR nebo CR . V registrační studii (SOLO1) byly pacientky léčeny tabletami olaparibu v dávce 300 mg 2× denně.

*V ČR není olaparib v této indikaci hrazený ze zdravotního pojištění, v případě indikace je nutné schválení zdravotní pojišťovnou.
Poznámka: Germinální mutace jsou testovány ČIA akreditovanými molekulárně-genetickými laboratořemi, somatické mutace jsou testovány Patologickou společností vybranými referenčními laboratořemi.

17.1.3.2 Maintenance terapie niraparibem


Přípravek Zejula je indikován bez ohledu na mutační statut (tzn. i u gBRCA nebo sBRCA negativních pacientek):

  • jako monoterapie k udržovací léčbě dospělých pacientek s pokročilým high grade epiteliálním karcinomem vaječníků (stadia FIGO III a IV), vejcovodů nebo primárním karcinomem peritonea, které odpovídají (úplná nebo částečná odpověď) po dokončení první linie chemoterapie založené na platině.

  • jako monoterapie k udržovací léčbě dospělých pacientek s rekurentním na léčbu platinou senzitivním high-grade serózním epiteliálním karcinomem vaječníků, vejcovodů nebo primárním karcinomem peritonea, které odpovídají (úplná nebo částečná odpověď) na chemoterapii založenou na platině.

17.2 Ostatní epiteliální ovariální ZN

17.2.1 Chemoterapie jako součást primární léčby

Po chirurgické léčbě neepiteliálních ovariálních ZN nutno považovat primární chemoterapii za kurativní. Následující doporučení odpovídajíj konsenzuálním guidelines ESMO-ESGO.

17.2.1.1 Clear cell karcinomy ovaria

Po kompletním chirurgickém stagingu či radikální operaci je další terapie shodná s high grade epiteliálními karcinomy ovaria.

17.2.1.2 Karcinosarkom (Maligní smíšený Mulleriánský tumor)

Po kompletním chirurgickém stagingu či radikální operaci je další terapie shodná s high-grade epiteliálními karcinomy ovaria.
Dále lze použít chemoterapeutické režimy: DDP/IFO, CBDCA/IFO, IFO/paklitaxel.


17.2.1.3 Mucinózní karcinom

U tohoto karcinomu by mělo být v rámci stagingových vyšetření provedeno došetření GIT-u (GFS, koloskopie) a stanovení hladiny CEA.U této histologie jde kromě chemoterapie platinový derivát / taxan zvážit i chemoterapii režimem FOLFOX nebo XELOX.

17.2.1.4 Low grade serózní /endometroidní karcinom

U této histologie lze kromě chemoterapie, která je shodná s režimy používanými u high-grade ovariálních karcinomů, zvážit v případě low grade karcinomů i hormonoterapii – inhibitory aromatázy (anastrozol, letrozol, exemestan), leuprolid acetátem či tamoxifenem.

17.3. Neepiteliální ovariální ZN

17.3.1.1 Germinální ZN

Management terapie dysgerminomu

Management terapie nezralého teratomu

Adjuvantní chemoterapie ve stádiu IA grade 2 a 3 a ve stádiu IB a IC zůstává kontroverzní.

Management tumoru ze žloutkového váčku

U yolk sac tumorů ve stádiu IA - IB lze zvážit aktivní sledování v případě kompletního stagingu a při negativních pooperačních TM ( AFP), ale tento přístup není univerzálně akceptovaný a je nutné ho diskutovat s pacientkou. Najčastěji používanou kombinovanou chemoterapií u germinálních tumorů je 5 denní BEP.

Neexistuje standardní doporučení pro rekurentní onemocnění, zejména „salvage“ terapii. Lze zvážit léčbu jako u testikulárních a/nebo extragonadálních germinativních nádorů (režimy na bázi cisplatiny, ifosfamidu, paklitaxelu: VeIP (vinblastin, IFO, DDP), TIP (paklitaxel, IFO, DDP), VAC (vinkristin, daktinomycin, cyklofosfamid), paklitaxel/gemcitabin, paklitaxel/ CBDCA, docetaxel/CBDCA, paklitaxel/IFO, platina-refrakterní a rezistentní pacientky mají horší prognózu při rekurenci.

17.3.1.2. Nádory ze zárodečných pruhů a stromatu gonád

Management granulosa cell tumorů

Nejčastěji používané režimy:
• BEP (cisplatina, etoposid, bleomycin), EP (cisplatina, etoposid) – nejčastěji požívaný režim
• Paklitaxel/platinový derivát
• CAP ( cyklofosfamid, doxorubicin, cisplatina ) nebo platinový derivát v monoterapii
Bleomycin by neměl být aplikovaný u pacientek starších 40 let nebo u těch, které mají již existující plicní onemocnění

Další alternativní režimy :
• BIP (cisplatina, ifosfamid, bleomycin)
• paklitaxel / IFO, paklitaxel / gemcitabin
V této indikaci lze v případě recidivy onemocnění u pacientek zvážit i hormonoterapii IA ( letrozol, anastrozol), tamoxifen, leuprolin acetát (GnRH analog). V rámci klinických studií je popisovaný i efekt bevacizumabu.
Poznámka: cisplatinu lze v kombinacích nahradit CBDCA v odpovídající dávce

Management tumorů ovaria z Leydigových a Sertoliho buněk

Management malobuněčného karcinomu ovaria hyperkalcemického typu

U pacientek, které dosáhly CR po operaci a/nebo chemoterapii je autologní transplantace podpořená high dose chemoterapií spojená s lepším přežíváním. Režimy používané u relabujícího onemocnění zahrnují cyclofosfamid/doxorubicin/vincristin a jsou také studie, které potvrdili aktivitu CBDCA, paklitaxelu a topotecanu.

Literatura:

  1. Colombo N et al. ESMO-ESGO consensus conference recommendations on ovarian cancer: pathology and molecular biology, early and advanced stages,
    borderline tumours and recurrent disease. Annals of Oncology 2019; 30:672-705.
  2. Du Bois A et al. Randomized phase III study to evaluate the impact of secondary cytoreductive surgery in recurrent ovarian cancer: Final analysis of AGO
    DESKTOP III/ENGOT-ov20. J Clin Oncol. 2020;38 (15_suppl):6000.
  3. Pfisterer et al. HYPERLINK “https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32305099/” Bevacizumab and platinum-based combinations for recurrent ovarian cancer: a
    randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020 May;21(5):699-709.
  4. Wagner U et al. Final overall survival results of phase III GCIG CALYPSO trial of pegylated liposomal doxorubicin and carboplatin vs paclitaxel and carboplatin
    in platinum-sensitive ovarian cancer patients
  5. Burger RA et al. Incorporation of Bevacizumab in the Primary Treatment of Ovarian Cancer. N Engl J Med 2011; 365: 2473-83.
  6. Peren TJ et al. Phase 3 Trial of Bevacizumab in Ovarian Cancer. N Engl J Med 2011; 365: 2484-96.
  7. Aghajanian C, et al. OCEANS: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab in patients with
    platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer. J Clin Oncol. 2012 Jun 10;30(17):2039-45. (OCEANS).
  8. Parmar MK, Ledermann JA, Colombo N, et al. Paclitaxel plus platinum-based chemotherapy versus conventional platinum-based chemotherapy in women
    with relapsed ovarian cancer: the ICON4/AGO-OVAR-2.2 trial. Lancet 2003;361:2099-2106.
  9. Katsumata N, Yasuda M, Takahashi F, et al. Dose-dense paclitaxel once a week in combination with carboplatin every 3 weeks for advanced ovarian cancer:
    a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2009;374:1331-1338.
  10. Strauss HG, Henze A, Teichmann A, et al. Phase II trial of docetaxel and carboplatin in recurrent platinum-sensitive ovarian, peritoneal and tubal cancer.
    Gynecol Oncol 2007;104:612-616.
  11. Pfisterer J, Plante M, Vergote I, et al. Gemcitabine plus carboplatin compared with carboplatin in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer:
    an intergroup trial of the AGO-OVAR, the NCIC CTG, and the EORTC GCG. J Clin Oncol 2006;24:4699-4707.
  12. Pujade-Lauraine E, Wagner U, Aavall-Lundqvist E, et al. Pegylated liposomal doxorubicin and carboplatin compared with paclitaxel and carboplatin for
    patients with platinum-sensitive ovarian cancer in late relapse. J Clin Oncol 2010;28:3323-3329.
  13. Rose PG. Gemcitabine reverses platinum resistance in platinum-resistant ovarian and peritoneal carcinoma. Int J Gynecol Cancer 2005;15:18-22.
  14. Rose PG, Blessing JA, Ball HG, et al. A phase II study of docetaxel in paclitaxel-resistant ovarian and peritoneal carcinoma: a Gynecologic Oncology Group
    study. Gynecol Oncol 2003;88:130-135.
  15. Rose PG, Blessing JA, Mayer AR, Homesley HD. Prolonged oral etoposide as second-line therapy for platinum-resistant and platinum-sensitive ovarian carcinoma:
    a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 1998;16:405-410.
  16. Mutch DG, Orlando M, Goss T, et al. Randomized phase III trial of gemcitabine compared with pegylated liposomal doxorubicin in patients with platinum-
    resistant ovarian cancer. J Clin Oncol 2007;25:2811-2818.
  17. Ferrandina G, Ludovisi M, Lorusso D, et al. Phase III trial of gemcitabine compared with pegylated liposomal doxorubicin in progressive or recurrent ovarian
    cancer. J Clin Oncol 2008;26:890-896.
  18. Markman M, Blessing J, Rubin SC, et al. Phase II trial of weekly paclitaxel (80 mg/m) in platinum and paclitaxel-resistant ovarian and primary peritoneal
    cancers: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2006;101:436-440.
  19. Gordon AN, Tonda M, Sun S, Rackoff W. Long-term survival advantage for women treated with pegylated liposomal doxorubicin compared with topotecan
    in a phase 3 randomized study of recurrent and refractory epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 2004;95:1-8.
  20. S ehouli J, Stengel D, Harter P, et al. Topotecan weekly versus conventional 5-day schedule in patients with platinum-resistant ovarian cancer: A randomized
    multicenter phase II trial of the North-Eastern German Society of Gynecological Oncology Ovarian Cancer Study Group. J Clin Oncol 2011;29:242-248.