26. ZHOUBNÉ NOVOTVARY LYMFATICKÝCH TKÁNÍ (C81-86)

Zde uvedená velmi stručná doporučení jsou výtahem z doporučení „Diagnostické a léčebné postupy u nemocných s maligními lymfomy“, která vypracovala a průběžně aktualizuje Kooperativní lymfomová skupina – nejnovější aktualizovaná verze je k dispozici ze září 2020. Je doporučeno orientovat se zejména podle nich. Dostupná jsou v elektronické podobě na www stránkách: www.lymphoma.cz.
Péče o nemocné s lymfomy probíhá na řadě pracovišť, ale ve své komplexnosti je soustředěna do center intenzivní hematologické péče – CIHP (viz tabulka níže). Vzhledem k tomu, že některé postupy a léčebné prostředky jsou dostupné jen v těchto centrech a současně probíhá řada klinických studií, je doporučeno každého nemocného konzultovat v některém z CIHP. Stručný přehled studií je rovněž uveden na www.lymphoma.cz. U každého nemocného musí být diagnóza stanovena na základě histologického vyšetření reprezentativního vzorku tkáně na specializovaném patologickém pracovišti a je naléhavě doporučeno histologicky ověřit i relaps onemocnění tam, kde je to možné. U každého pacienta je nutné určit klinické stádium (základními metodami jsou CT, CT/PET +- trepanobiopsie), další rizikové faktory (zejména LDH, stav zdatnosti pacienta dle WHO a další) a stanovit prognostické riziko. V případě stanovování rozsahu onemocnění se postupuje podle platných mezinárodních doporučení, která jsou upravena konsensem Kooperativní lymfomové skupiny. Vzhledem k tomu, že systém úhrady celé řady léků je poměrně dynamický a některé indikace jsou mimo SPC indikace nebo některé léky zatím nemají stanovenou úhradu, vyjadřuje toto doporučení vždy aktuální stav – nutno ale hlídat aktuální způsob úhrady u každého léku. Tyto léky jsou v textu označeny (*).

26.1 Hodgkinův lymfom – C81


Všichni pacienti mají být léčeni podle léčebných protokolů nebo v klinických studiích (konzultace s CIHP). Do léčby nově vstupuje PET řízená terapie – hodnocení dle Deauville skóre (DS) dle interim PET vyšetření. Za PET negativní se považuje DS 1–3, PET pozitivní pak DS 4+5.
RF – rizikové faktory pro časná, intermediární a pokročilá stádia (dle DHSG – Německá studijní skupina pro Hodgkinův lymfom):
α) masivní mediastinální tumor (MMT) ≥ 1/3 maximálního rozměru hrudníku
β) extranodální postižení (E)
γ) sedimentace erytrocytů ≥ 50/hod. (bez přítomnosti B symptomů), ≥ 30/hod. (pokud přítomen některý z B – symptomů)
δ) ≥ 3 skupiny postižených uzlinových oblastí

26.1.1 Principy léčby 1. linie


Časná stádia: stádium IA, IB, IIA, IIB bez rizikových faktorů

Mladší pacienti (do 60 let): 2× ABVD + radioterapie (RT) involved site (IS) 20 Gy.
Starší pacienti (> 60 let): 2× ABVD + RT IS 20 Gy nebo 2× AVD + RT IS 20 Gy.


 

Intermediární stádia: stádium IA, IB, IIA s přítomností i jediného rizikového faktoru, stádium IIB s rizikovým faktorem c) a/nebo d).

Mladší pacienti (do 60 let): 2× ABVD à pacienti PET2 pozitivní (DS 4+5) à 2× BEACOPP eskalovaný + RT IS 30 Gy; pacienti PET2 negativní (DS 1-3) à 2× ABVD + RT IS 30 Gy (pozn.: existují data o možnosti vynechání RT).
Starší pacienti (>60 let): 2× ABVD + 2× AVD + RT IS 30 Gy nebo 4× AVD + RT IS 30 Gy.

Pozn.: indikace protonové radioterapie – dle rozhodnutí radioterapeuta s ohledem na riziko kardiotoxicity, plicní nebo jiné toxicity; v případě žen ve fertilním věku by měla být preferována protonová RT.

Pokročilá stádia (stádium III, IV a stádium IIB s rizikovými faktory a nebo b):

Mladší pacienti (do 50–60 let): 2× BEACOPP eskalovaný à PET2 negativní (DS 1–3) à 2× BEACOPP eskalovaný; PET2
pozitivní (DS 4+5) à 4× BEACOPP eskalovaný.
Alternativně lze použít 2× ABVD à PET2 negativní à 4× AVD; à PET2 pozitivní à 4× BEACOPP eskalovaný nebo
6× A-AVD (brentuximab vedotin* + AVD)
Starší pacienti (>60 let): Radioterapie: jen na oblast PET pozitivního rezidua – dávka: 30 Gy.
2× ABVD + 4× AVD (vynechání bleomycinu u PET2 neg. pacientů) + RT IS 30Gy na PET pozitivní reziduum; u PET 2 pozitivních pacientů: 4× ABVD + RT IS 30Gy na PET pozitivní reziduum.

Brentuximab vedotin* je indikován k léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným CD30+ Hodgkinovým lymfomem (HL) stadia IV v kombinaci s doxorubicinem, vinblastinem a dakarbazinem (AVD).


* Nutné schválení revizním lékařem pojišťovny na základě § 16 zákona č. 48/1997 Sb.

26.1.2 Principy léčby relapsů:


Léčba se řídí rozsahem relapsu, předchozí léčbou a dalšími faktory – nutná konzultace s CIHP.

Mladší pacienti (do 65 let):

Záchranná chemoterapie (např. DHAP, ICE, GDP, IGEV) à při dosažení CR à vysokodávkovaná léčba (autologní transplantace – ASCT).


Při dosažení PR + SD nebo selhání terapie à 2. linie záchranné chemoterapie (např. BEGEV, GVD) à autologní transplantace


Brentuximab vedotin* je u rizikových pacientů (relaps <12M nebo primárně progredující Hodgkinův lymfom nebo relaps > 12M s extranodálním postižením) indikován po autologní transplantaci v rámci udržovací léčby 1× za 3 týdny – max. 16 cyklů


Při relapsu po ASCT: brentuximab vedotin nebo nivolumab nebo pembrolizumab*

Starší pacienti (nad 65 let):

Záchranná léčba chemoterapií (např. COPP, platinový režim s redukcemi dávek dle stavu – DHAP, ESAP, GDP, GD, gemcitabine, bendamustine*, kortikoidy), event. brentuximab vedotin**, event. poté nivolumab*, pembrolizumab* nebo radioterapie


* podléhá schválení pojišťovnou dle §16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění 48/1997 Sb
** pacienti musí být min.po 2 liniích léčby a splnit ostatní úhradová omezení – viz kapitola 24.6.2.

26.1.3. Hodgkinův lymfom s lymfocytární predominancí


Léčba Hodgkinova lymfomu s lymfocytární predominancí (LPHL)

26.2 Folikulární lymfomy – C82


Vzhledem k možnosti léčit některé nemocné novými metodami je doporučeno každého nemocného v období diagnózy nebo relapsu konzultovat v CIHP.


26.2.1 Základní diagnostické a prognostické principy


Nutné přesné histologické vyšetření – folikulární lymfom grade 3b je léčen již jako difúzní B-velkobuněčný lymfom. Určení klinických stádií dle Ann-Arbor klasifikace..


Určení rizika dle FLIPI (mezinárodní prognostický index pro folikulární lymfomy)
Rizikové faktory:

  • věk > 60 let,
  • stádium III–IV,
  • LDH > normu,
  • 5 a více postižených oblastí uzlin,
  • hemoglobin < 120 g/l.

Počet rizikových faktorů
0–1          nízké riziko
2              střední riziko
3–5          vysoké riziko


FLIPI 2 index:

  • věk > 60 let,
  • beta-2 mikroglobulin > normu,
  • postižení kostní dřeně,
  • masa lymfomu > 6 cm,
  • hemoglobin < 120 g/l.

Počet rizikových faktorů
0              nízké riziko
1–2           střední riziko
3–5           vysoké riziko


PRIMA – PI prognostický index
– nízké riziko: bez postižení kostní dřeně a B-2 mikroglobulin ≤ 3 mg/l,
– střední riziko: postižení kostní dřeně ale B-2 mikroglobulin ≤ 3 mg/l,
– vysoké riziko: B-2 mikroglobulin > 3 mg/l.


GELF kritéria pro zahájení léčby imunochemoterapií

  • B – příznaky (teploty neinfekčního původu nebo profuzní noční pocení nebo výrazné hubnutí),
  • cytopenie z útlaku kostní dřeně,
  • bulky masa lymfomu > 7 cm,
  • symptomatická splenomegalie,
  • postižení 3 a více oblastí uzlin > 3 cm,
  • lymfomem indukované výpotky,
  • poškození orgánu nebo systému při útlaku lymfomem.


26.2.2 Léčebný přístup k nově diagnostikovanému onemocnění

U mladších pacientů s nepříznivými prognostickými faktory nebo při dosažení pouze parciální remise po imunochemoterapii je kromě udržovací léčby rituximabem na zvážení pokračování léčby (radioimunoterapie, vysokodávkovaná léčba a autologní transplantace kmenových buněk).

26.2.3 Léčba relapsu nebo léčba při nedosažení odpovědi v 1. linii


V případě relapsu je doporučený nový odběr uzliny a histologická verifikace z důvodu možnosti transformace do agresivnějšího typu lymfomu. Zvážit zařazení pacienta do klinické studie, kontaktovat CIHP. Při výběru léčby je nutné zohlednit stav nemocného, rozsah relapsu, dobu trvání předchozí léčebné odpovědi, věk a cíle a přání pacienta.


Možné přístupy:

  • rituximab + chemoterapie (CHOP, bendamustine*, COP) – dle volby chemoterapie v 1. linii
  • rituximab + FC, FCM, FND, ICE, ESAP, DHAP, chlorambucil a další
  • bendamustine + obinutuzumab (u rituximab refrakterních nemocných) s následnou udržovací léčbou obinutuzumabem po 2M po dobu 2 let
  • u mladších nemocných s časným relapsem nebo rozsáhlým postižením zvážit záchrannou terapii (platinový režim) s následnou vysokodávkovanou léčbou a autologní transplantací
  • lenalidomid* + rituximab – režim R2
  • ibritumomab tiuxetan 90Y
  • monoterapie rituximabem
  • idelalisib*, (u refrakterních nemocných s relapsem po minimálně 2 liniích léčby)
  • u mladších nemocných s relapsem po autologní transplantaci nebo chemorezistentním onemocněním zvážit alogenní transplantaci
  • radioterapie


* Nutné schválení revizním lékařem pojišťovny na základě § 16 zákona č. 48/1997 Sb.)


Udržovací léčba: u pacientů s částečnou (PR) nebo kompletní (CR) léčebnou odpovědí na léčbu relapsu je indikována následná udržovací léčba rituximabem (1x po 3 měsících) do progrese onemocnění nebo maximálně po dobu 2 let.

26.3 Difúzní nehodgkinův lymfom – C83


Tato skupina zahrnuje biologicky odlišné jednotky, vyžadující specifický přístup:

  • difúzní B-velkobuněčný lymfom (nejčastější typ lymfomu) – DLBCL,
  • lymfom z plášťových buněk (MCL),
  • lymfoblastický lymfom (LBL),
  • Burkittův lymfom (BL),
  • lymfom z malých lymfocytů (SLL),
  • B-lymfomy z buněk marginální zóny typu MALT.


26.3.1 Difúzní B-velkobuněčný lymfom DLBCL – C83.3, C83.4


Zahrnuje tyto podjednotky dle WHO klasifikace:


DLBCL, NOS (jinak nespecifikovaný):
      – DLBCL subtypy podle anatomického místa (primární CNS lymfom, primární kožní DLBCL -leg type, intravaskulární velkobuněčný B lymfom)
      – T/HRLBCL (T-buněčný/bohatý na histiocyty velkobuněčný B lymfom)
      – EBV positivní DLBCL
DLBCL spojený s chronickým zánětem
Primární mediastinální velkobuněčný B lymfom
Intravaskulární velkobuněčný B lymfom
ALK pozitivní velkobuněčný B lymfom
Plasmablastový B lymfom
Primární lymfom s výpotky
Velkobuněčný B lymfom rostoucí v HHV-8 multicentrické Castlemanově nemoci
High-grade B-lymfom s přestavbami MYC a BCL2 a nebo BCL6


Určení rizika dle IPI (mezinárodní prognostický index) nebo aaIPI (věkově upravený mezinárodní prognostický index pro pacienty do 60 let), existují ještě další prognostické indexy (revised IPI, elderly IPI, atd.), ale v praxi se stále nejčastěji uvádí IPI.

26.3.1.1 Principy léčby 1. linie


Zvážit zařazení pacienta do klinických studií – kontaktovat CIHP.
Základem léčby 8 dávek rituximabu a 6-8 cyklů chemoterapie s antracykliny CHOP 21 (nebo jiný podobný režim obsahující antracyklin, např. DA-EPOCH-R, CHOEP, MegaCHOP atd.)
U mladších nemocných s vyšším rizikem (aaIPI 2–3) je možné zvážit intenzifikaci léčby a konsolidací vysokodávkovanou terapií.


Mladší pacienti (do 65 let – vždy nutno zvážit biologický věk)

  • U pacientů s IPI 0, bez bulk tumoru: 6–8 cyklů rituximabu a 4 cykly CHOP chemoterapie.
  • U ostatních pacientů s nízkým rizikem (aaIPI 0–1): 8 dávek rituximabu a 6 cyklů CHOP 21 nebo jiný podobný režim obsahující antracyklin.
  • U pacientů s vyšším středním a vysokým rizikem (aaIPI 2–3) – vždy kontaktovat CIHP ohledně intenzifikace léčby s ASCT; mimo studii je standardem 8 dávek rituximabu + 6 cyklů chemoterapie CHOP 21 nebo jiný podobný režim obsahující antracyklin, (R-CHOEP, DA-EPOCH-R, PACEBO/IVAM nebo R-MegaCHOP – ten je
    doporučován jen u mladších pacientů do věku 45 let).
  • U pacientů s lokalizovaným onemocněním (st.I,II) možno zvážit: 3×R-CHOP + RT IF.
  • V případě nedosažení CR s přítomností PET pozitivního rezidua zvážit konsolidační RT nebo konsolidační léčbu 2. linie s následnou ASCT ± radioterapie.
  • Ve vybraných případech s lokální reziduální PET pozitivitou je možná jen RT na oblast rezidua.
  • Ozáření na iniciální bulk nutno zvážit v případě se spornou PET negativitou a omezenými možnostmi následné léčby event. relapsu.


Starší pacienti (nad 65 let)

  • 8 dávek rituximabu a 6–8 cyklů chemoterapie s antracykliny (např. CHOP 21); při zhodnocení klinického stavu, věku; nad 80 let možné podat R-miniCHOP (redukovaná varianta R-CHOP),
  • při kontraindikaci antracyklinů zvážit podání etoposidu (R-CEOP) nebo režim bez antracyklinů (R-COP),
  • u pacientů s lokalizovaným onemocněním (st.I,II) možno zvážit: 3×R-CHOP + RT IF,
  • doplňující radioterapii vždy zvážit v případě iniciálního bulky onemocnění nebo PET pozitivního nebo PET sporného rezidua.


Obecné:

  • V případě vysokého rizika CNS relapsu (CNS IPI 4 a více) je indikováno podání vysokodávkovaného metotrexátu
    v rámci indukční terapie (2×).

Primární mediastinální B lymfom – léčba 1. linie: 6x DA-EPOCH-R, event.6x R-CHOP nebo R-CHOEP + RT v případě PET pozitivního rezidua; zvážit vždy RT v případě PET nejasného rezidua.


Primární CNS lymfom – DLBCL: základem léčby je vysokodávkovaný methotrexát s rituximabem, v kombinaci s cytosin- -arabinosidem, event. v kombinace s thiotepou ± radioterapie (protokol MATRIX) ± ASCT; event. MTX v kombinaci s prokarbazinem a vincristinem (protokol R-MPV) ± radioterapie. U mladších pacientů možno zvážit konsolidaci autologní transplantací; nutno vždy kontaktovat CIHP.


26.3.1.2 Principy léčby relapsů


Nutno kontaktovat CIHP a zvážit zařazení pacienta do klinických studií.
Základem léčby 1. relapsu u mladších pacientů do 60–65 let je rituximab + platinový režim: 3 cykly (DHAP, ESHAP, ICE, GDP, GEMOx a další) + následná autologní transplantace. Použití allogenní transplantace krvetvorných buněk je možné u velmi selektované skupiny mladých, chemosenzitivních nemocných při opakovaném relapsu. Další možností je podání kombinace bendamustine** + rituximab + polatuzumab vedotin**.
V léčbě 2. a dalších relapsů při splnění indikačních kritérií a po schválení revizním lékařem dané pojišťovny je indikována léčbu pomocí geneticky modifikovaných T lymfocytů s chimerickým antigenním receptorem (CAR T terapiel), a to buď preparátem axicaptagen ciloleucel (LP Yescarta) - který lze podat i při relapsu primárního mediastinálního B-lymfomu – nebo tisagenlecleucel (LP Kymriah). Další možností je kombinace bendamustine** + rituximab + polatuzumab vedotin ** (pokud nebyl podán v předchozí linii), event. R-gemcitabine + dexamethason nebo klinické studie.


Starší pacienti (nad 65 let – vždy nutno zvážit biologický věk)
U nemocných v dobrém biologickém stavu možno zvážit podání platinového režimu (R-GEMOx, R-GDP atd.) s event. redukcí dávek, bendamustine** + rituximab + polatuzumab vedotin **, gemcitabine + dexamethason +- rituximab atd.


** jedná se o off label indikaci, o bendamustine či polatuzumab vedotin nutno požádat pojišťovnu dle §16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění 48/1997 Sb


U nemocných ve špatném biologickém stavu: paliativní terapie (gemcitabine, kortikoidy, etoposid, cholrambucil, cyklofosfamid, metronomická terapie atd.).
Léčba relapsu PMBL: navíc kromě výše uvedeného lze zvážit pembrolizumab*, nivolumab*, event.brentuximab vedotin*


* Nutné schválení revizním lékařem pojišťovny na základě § 16 zákona č. 48/1997 Sb

26.3.2.1 Lymfom z plášťových buněk (MCL) – léčba 1.linie

Pacienti mladší 60–65 let:

rituximab + chemoterapie na bázi vysokodávkovaného cytosin-arabinosidu a antracyklinů,
event. v kombinaci s cisplatinou (například Nordický protokol, Hyper-
-CVAD, DHAP, ESAP) s následnou vysokodávkovanou terapií a autologní transplantací


krvetvorných buněk + udržovací léčba rituximabem po 3M po dobu 3 let při dosažení CR nebo PR (max. 12 dávek)

Pacienti starší 60–65 let:  6 cyklů rituximabu + chemoterapie (R-CHOP alternující s R-Ara/C + udržovací léčba rituximabem po 3M po dobu 3 let nebo do progrese lymfomu, event. kombinace bendamustine* + rituximab nebo R-CHOP alternující s R-DHAOx u starších, fit nemocných

26.3.2.2. Lymfom z plášťových buněk – relaps onemocnění


Vždy kontaktovat CIHP; u mladších pacientů zvážit možnost záchranné chemoterapie s konsolidací autologní nebo alogenní transplantací. Z dalších režimů: ibrutinib, bendamustine* + rituximab, R-B*AC, cytosin-arabinosid ± rituximab, bortezomibové režimy atd.; Zvážit klinické studie, event. venetoklax*, lenalidomid*. U starších pacientů volíme obdobnou léčbu dle tolerability.


* Nutné schválení revizním lékařem pojišťovny na základě § 16 zákona č. 48/1997 Sb.


26.3.3 Lymfoblastový lymfom


Léčba jako u akutní lymfoblastové leukémie (ALL), pacienta nutno předat do péče CIHP.


26.3.4 Burkittův lymfom


Pacienta nutno předat do péče CIHP.
Základem léčby je rituximab + intenzivní chemoterapie (R- CODOX-M/IVAC, R- HyperCVAD, R - DA–EPOCH, protokol dle GMALL s rituximabem).


26.3.5 Lymfom z malých lymfocytů (SLL/CLL)


U části pacientů lze v úvodu aplikovat přístup „watch and wait“. Léčba je zahajována v případě klinické indikace (tzv. GELF kritéria, resp. NCI kritéria pro zahájení léčby CLL). Léčba se jinak shoduje s principy léčby pacientů s chronickou lymfocytární leukémií.


Léčba 1. linie:
Základem léčby je rituximab v kombinaci s cyklofosfamidem a fludarabinem (režimy FCR).
U starších pacientů (> 60–65 let) a/nebo při nemožnosti podat fludarabin v plných dávkách je možné použít rituximab s jinou chemoterapií (např. R-bendamustine, R-chlorambucil, obinutuzumab – chlorambucil, RCD, případně R-CHOP, R-COP, R- dexamethason). U nemocných s mutací/delecí TP53 v úvodu je indikováno podání ibrutinibu.


Léčba relapsu:
Možnou variantou je opakování léčby 1. linie (zejména v případě dlouhého trvání první remise >24M). O volbě terapie rozhoduje i typ režimu 1. linie, délka trvání remise, aktuální stav nemocného, věk, doba do relapsu atd. cytogenetický nález (zejména delece a/nebo mutace TP53).
Možné varianty léčby relapsu: venetoklax + rituximab, ibrutinib, idelalisib + rituximab; akalabrutinib*, bendamustine* + rituximab, R-chlorambucil atd. V relapsu po BCR inhibitorech pak lze zvážit podání venetoklaxu v monoterapii (pokud nebyl podán v předchozí linii).


* Nutné schválení revizním lékařem pojišťovny na základě § 16 zákona č. 48/1997 Sb.


26.3.6 B-lymfomy z buněk marginální zóny typu MALT


Chirurgický zákrok provádět z diagnostické indikace (nikoliv kurativní). Základem je imunochemoterapie (CHOP, COP, bendamustine*, chlorambucil) + rituximab*, event. radioterapie IF.
U Helicobacter pylori pozitivního MALT lymfomu žaludku nutná ATB eradikace HP infekce, v časných případech je možné použít jen tuto ATB terapii.


* Rituximab má úhradu v léčbě lymfomu marginální zóny typu MALT u pacientů relabujících po (nebo nevhodných pro) lokální terapii; v ostatních případech nutné schválení revizním lékařem pojišťovny na základě § 16 zákona č. 48/1997 Sb.

26.3.7 Lymfoplasmocytární lymfom s IgM monoklonální komponentou
(Waldenstromova makroglobulinémie)


U asymptomatických nemocných bez přitomnosti velké nádorové masy (bulky postižení, cytopenie) je indikováno sledování (watch and wait).
V případě indikace je terapie založena na rituximabu a chemoterapii (např.režim R-CD, R-CP, R-bendamustine event. další). V případě relapsu je délky trvání první remise možné terapii buď opakovat případně zvolnit jiný režim. V relapsu onemocnění u nemocných s přítomnou somatickou mutací MYD88 265P (90% nemocných) je velmi účinným lékem ibrutinib*.


* Nutné schválení revizním lékařem pojišťovny na základě § 16 zákona č. 48/1997 Sb.

26.4 Lymfom ze zralých T/NK buněk C84

  • Mycosis fungoides C84.0
  • Sézaryho syndrom C84.1
  • Lymfoepiteloidní lymfom C84.3
  • T-buněčný lymfom‚ periferní‚ jinde neklasifikovaný C84.4
  • Jiné lymfomy ze zralých T/NK-buněk C84.5
  • Anaplastický lymfom z velkých buněk‚ ALK-pozitivní C84.6
  • Anaplastický lymfom z velkých buněk‚ ALK-negativní C84.7
  • Kožní T-buněčný lymfom‚ NS C84.8
  • Lymfom ze zralých T/NK-buněk‚ NS C84.9


Terapeutické rozhodování by vzhledem k vzácnosti výskytu těchto lymfomů mělo být konzultováno s CIHP disponujícím všemi terapeutickými možnostmi, včetně transplantačních a klinických studií.


26.4.1 Principy léčby systémových periferních T-lymfomů


Vždy nutno zvážit zařazení pacienta do klinické studie – kontaktovat CIHP.

  • U CD30+ nemocných s PTCL je indikována chemoterapie s antracyklinem a brentuximab vedotinem: 6–8× CHP+BV (event. u mladších pacientů CHEP+BV).
  • U mladších pacientů je možné zvážit jako konsolidaci léčby1.linie vysokodávkovanou terapii s autologní transplantací krvetvorných buněk.
  • Při selhání léčby (nedosažení kompletní remise nebo relaps onemocnění) vždy zvážit u mladších nemocných alogenní transplantaci.
  • V relapsu onemocnění: chemoterapie na bázi platinových derivátů v kombinaci s gemcitabinem či vysokodávkovaným cytarabinem (např. GDP, ICE, ESAP, GiFOX, bendamustine* atd.).
  • Brentuximab vedotin je současně indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním systémovým anaplastickým velkobuněčným lymfomem.
  • Brentuximab vedotin* lze zvážit také v relapsu u CD30+ pacientů s ostatními formami PTCL (2. a další relaps)
  • Romidepsin* – u pacientů s relabujícím nebo refrakterním PTCL (2. a další relaps), event. pralatrexate*, lenalidomid*.


* Nutné schválení revizním lékařem pojišťovny na základě § 16 zákona č. 48/1997 Sb


26.4.2 Primární kožní T lymfomy: Mycosis fungoides, Sézary syndrom


26.4.2.1 Principy léčby mycosis fungoides


Léčba se řídí klinickým stádiem dle TNMB klasifikace ISCL/EORTC 2007 a rizikovými faktory.
Cíle léčby jsou úleva od symptomů, redukce nádorového objemu a oddálení progrese onemocnění.
Vzhledem k vzácnosti výskytu by léčba měla být konzultovaná a vedená pracovištěm se zkušenostmi s léčbou (vybraná dermatologická centra, CIHP).
Systémová protinádorová léčba včetně biologické léčby je poskytována v CIHP.

Poznámky:
Systémová léčba modifikátory imunitní odpovědi může být kombinovaná s léčbou cílenou na kůži nebo se systémovou léčbou (nízkodávkovaným metotrexátem).
Bexaroten je dle SPC indikovaný pro 2. linii léčby po předchozí jedné systémové léčbě.
ECP, extrakorporální fotoferéza, je indikovaná u erytrodermických forem MF, samotná nebo v kombinaci s léčbou cílenou na kůži nebo se systémovou léčbou.
Liposomální doxorubicin v off-label indikaci.
Polychemoterapie je indikovaná pouze s paliativním cílem péče.
* Brentuximab vedotin je aktuálně schválen EMA v léčbě 2. linie u CD30+ primárních kožních lymfomů, lze jej zvážit ve 3. linii léčby u konkrétních nemocných. Nutné schválení revizním lékařem pojišťovny na základě § 16 zákona č. 48/1997 Sb.
** Nutné schválení revizním lékařem pojišťovny na základě § 16 zákona č. 48/1997 Sb .
*** Alemtuzumab je indikovaný hlavně u B2, je dostupný ve specifickém léčebném programu na vybraných pracovištích CIHP.


26.4.2.2 Principy léčby Sézaryho syndromu


Léčba by měla probíhat v CIHP, na pracovišti se zkušenostmi s léčbou. V léčbě je nutné se vyhnout imusupresivním léčivým
přípravkům (kortikosteroidy, cyklosporin, atd.), tzv. imunitní systém šetřící přístup.
Podpůrná léčba (pruritu příp. bolesti, primární antimikrobní profylaxe, péče o kůži) je nedílnou součástí léčby.

Poznámky:
ECP, extrakorporální fotoferéza, samotná nebo v kombinaci s léčbou cílenou na kůži nebo se systémovou léčbou. Systémová
léčba modifikátory imunitní odpovědi může být kombinovaná s léčbou cílenou na kůži nebo se systémovou léčbou (nízkodávkovaným
metotrexátem, chlorambucilem).


Bexaroten je dle SPC indikovaný pro 2. linii léčby po předchozí jedné systémové léčbě, preskripce je v současné době v ČR vázaná
na vybraná dermatologická centra.
**Alemtuzumab (samostatně nebo v kombinaci s ECP), je dostupný ve specifickém léčebném programu na vybraných pracovištích
CIHP.
Polychemoterapie je indikovaná pouze s paliativním cílem péče. .

26.5 Non-Hodgkinův lymfom, jiných a neurčených typů (C85), lymfom z T/NK buněk, jiné určené typy (C86)

  • Mimouzlinový NK/T-buněčný lymfom‚ nosní typ C86.0
  • T-buněčný lymfom jater a sleziny C86.1
  • T-buněčný lymfom s enteropatií (střevní) C86.2
  • Podkožní T-buněčný lymfom napodobující panikulitidu C86.3
  • Blastický NK-buněčný lymfom C86.4
  • Angioimunoblastický T-buněčný lymfom C86.5
  • Primární kožní T-buněčné proliferace, CD30-pozitivní C86.6


Terapeutické rozhodování by vzhledem k vzácnosti výskytu těchto lymfomů mělo být konzultováno s CIHP disponujícím všemi léčebnými možnostmi.


26.6 Vybrané informace k cílené léčbě


Cílem níže uvedeného přehledu je shrnout aktuální postavení nových molekul v léčbě lymfomů. Přehled odkazuje na aktuální stav z hlediska registrace a schválení léků. Aktuální stav z hlediska registrace a úhrady nutno sledovat na stánkách SÚKL. Uvedené informace představují stav k 1. 1. 2021.
Na tomto místě je nutno podotknout, že ošetřující lékař může, pokud není léčivý přípravek distribuován nebo není v oběhu léčivý přípravek potřebných terapeutických vlastností, použít registrovaný léčivý přípravek způsobem, který není v souladu se souhrnem údajů o přípravku, je-li však takový způsob dostatečně odůvodněn vědeckými poznatky. Za stejných podmínek může použít i neregistrovaný léčivý přípravek. Poskytovatel zdravotních služeb odpovídá podle právních předpisů za škodu na zdraví nebo za usmrcení člověka, ke kterým došlo v důsledku použití neregistrovaného léčivého přípravku nebo použití registrovaného léčivého přípravku způsobem uvedeným výše.

26.6.1 Rituximab v léčbě maligního lymfomu


Rituximab je indikován:

  • v léčbě folikulárního lymfomu III. a IV. klinického stadia nebo u rizikových nemocných II. klinického stádia (dle GELF kritérií), kde je indikována protinádorová terapie, a to v první linii a v relapsu po předchozí protinádorové terapii,
  • jako udržovací léčba folikulárního lymfomu v případě odpovědi na indukční léčbu: u pacientů s dosud neléčeným folikulárním lymfomem, aplikace jednou za 2 měsíce, u pacientů s relabovaným/refrakterním folikulárním lymfomem, aplikace jednou za 3 měsíce. Udržovací léčba je hrazena do progrese onemocnění nebo nejdéle po dobu dvou let,
  • v léčbě difúzního velkobuněčného nehodgkinského maligního lymfomu B řady CD 20+ v kombinaci s režimem typu CHOP (z důvodu toxicity je možné snížení dávek či vynechání některé složky kombinovaného režimu), u relabujícího onemocnění též v kombinaci s dalšími chemoterapeutickými režimy (konkrétně s režimy R-DHAP, R-ICE, R-GDP),
  • v léčbě primárního difuzního B-velkobuněčného lymfomu CNS v kombinaci s chemoterapií, jež ve svém schématu obsahuje vysoké dávky metotrexátu,
  • v léčbě chronické lymfatické leukémie a lymfomu z malých lymfocytů (CLL/SLL) v kombinaci s chemoterapií, v časném relapsu onemocnění též v kombinaci s idelalisibem,
  • v léčbě lymfomu z plášťových buněk, a to v indukční terapii v kombinaci s chemoterapií v první linii i v léčbě pozdního relapsu; dále v udržovací terapii po předchozím dosažení parciální či kompletní remise jednou za 2–3 měsíce podobu 3 let či do progrese onemocnění (co nastane dříve),
  • v léčbě lymfomu marginální zóny typu MALT u pacientů relaxujících po (nebo nevhodných pro) lokální terapii,
  • v první linii léčby Burkittova lymfomu v kombinaci s chemoterapií,
  • v první linii léčby CD20+ akutní lymfoblastové leukémie/lymfoblastového lymfomu z B buněk v kombinaci s chemoterapií,
  • v léčbě Waldenströmovy makroglobulinémie v kombinaci s chemoterapií,
  • v léčbě 1. linie u nemocných s FL ve stádiu I a II v monoterapii (4 cykly) či v kombinaci s radioterapií či chemoterapií (maximálně 8 cyklů); v léčbě prvního a dalšího relapsu u nemocných ve stádiu I. a II. v monoterapii (4 cykly) či v kombinaci s radioterapií či chemoterapií (maximálně 8 cyklů),
  • k terapii lymfomu z buněk marginální zóny (nodálního) – v rámci 1. linie léčby v kombinaci s chemoterapií či radioterapií (maximálně 8 cyklů), či v monoterapii (4 cykly); k léčbě relapsu v kombinaci s chemoterapií (maximálně 6 cyklů),
  • k terapii relapsu Burkittova lymfomu v kombinaci s chemoterapií (maximálně 6 cyklů),
  • k léčbě relapsu lymfoblastického B-buněčného CD20+ lymfomu / lymfoblastické B-buněčné CD20+ leukémie - v kombinaci s chemoterapií (maximálně 6 cyklů),
  • k léčbě CD20+ Hodgkinova lymfomu typu modulární lymfocytární predominance - v 1. Linii léčby v kombinaci s chemoterapií
    (maximálně 8 cyklů) a k léčbě relapsu v kombinaci s chemoterapií (maximálně 6 cyklů), popřípadě v monoterapii u pozdních relapsů s malou nádorovou masou,
  • k léčbě CD20+ potransplantačních lymfoproliferativních onemocnění.

26.6.2. Brentuximab vedotin


Brentuximab vedotin je indikován:

  • u pacientů s relabujícím nebo refrakterním CD30+ Hodgkinovým lymfomem (HL) po autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT) nebo po nejméně dvou předchozích terapiích v případech, kdy ASCT nebo kombinovaná chemoterapie nepředstavuje léčebnou možnost,
  • k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním systémovým anaplastickým velkobuněčným lymfomem (sALCL),
  • u nemocných s nově diagnostikovanými CD30+ PTCL, a to v kombinaci s chemoterapií CHP, do maximálního počtu 8 cyklů,
  • u pacientů s vysokým rizikem relapsu po ASCT (refrakterní na 1. linii léčby nebo pacienti s relapsem do 12 měsíců od předchozí léčby, pacienti, kteří měli nejlepší odpověď PR nebo SD na poslední záchrannou terapii dle vyšetření CT a/ nebo PET, extranodální onemocnění u relapsu před ASCT, B symptomy u relapsu před ASCT, pacienti, kteří měli dvě nebo více předchozích záchranných terapií) je indikována konsolidační léčba brentuximab vedotinem do maximálního celkového počtu 16 cyklů,
  • pro nemocné s CD30 pozitivním relabujícím/refrakterním primárním kožním T lymfomem (CTCL) po nejméně jedné předchozí systémové terapii,
  • u nemocných s Hodgkinovým lymfomem st. III a IV byl v rámci léčby 1. linie prokázán benefit přidání brentuximab vedotinu k chemoterapii AVD oproti chemoterapii ABVD,
  • Brentuximab vedotin prokázal efektivitu u nemocných s relabujícím primárním mediastinálním lymfomem, v kombinaci s nivolumabem.

26.6.3. Ibrutinib


Ibrutinib je indikován:

  • u nově diagnostikovaných nemocných se CLL/SLL s prokázanou mutací TP53, resp. delecí 17p,
  • u pacientů s relabujícím/refrakterním onemocnění typu CLL/SLL,
  • u nemocných s relabujícím nebo refrakterním lymfomem z plášťových při relapsu do 24 M od poslední terapie a nemožnosti provést alogenní transplantaci (nebo po již provedené alogenní transplantaci),
  • u nemocných s relapsem Waldenströmovy makroglobulinémie,
  • existují klinická data o jeho účinnosti i u nemocných s jinými typy lymfomů, např. non-GC subtypem DLBCL nebo FL a MZL

26.6.4. Idelalisib


Idelalisib je indikován:

  • v kombinaci s rituximabem u nemocných s relabující nebo refrakterní CLL/SLL a výkonnostním stavem 0–2 dle ECOG předléčených alespoň jednou linií chemo(imuno) terapie, u kterých došlo k časné progresi/relapsu (do 24 měsíců od ukončení předchozí terapie) a u kterých není vhodná další léčba cytotoxickou chemo(imuno)terapií, a to s ohledem na nepříznivou cytogenetiku (delece p17/mutace TP53) nebo na celkový zdravotní stav pacienta (komorbidity, vysoký věk),
  • v monoterapii u nemocných s folikulárním lymfomem, který je refrakterní na dvě předchozí linie léčby.


26.6.5. Lenalidomid


Lenalidomid je indikován:

  • v monoterapii k léčbě relapsu dospělých pacientů s lymfomem z plášťových buněk,
  • v kombinaci s rituximabem u nemocných s relapsem FL,
  • existují klinická data o jeho účinnosti i u nemocných s jinými typy lymfomů, např. non-GC subtypem DLBCL nebo relabujícím MZL.


26.6.6. Romidepsin


Romidepsin je indikován:

  • v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s relabujícím/refrakterním kožním T-lymfomem a periferním T-lymfomem, kteří obdrželi minimálně 1 systémovou terapii.


26.6.7. Bendamustine


Bendamustine je indikován:

  • u pacientů s folikulárním lymfomem v rámci léčby 1. linie u pokročilého onemocnění st. III a IV, v kombinaci s rituximabem,
  • u nemocných se SLL/CLL v 1. linii léčby, v kombinaci s rituximabem - při nevhodnosti režimu s fludarabinem,
  • v kombinaci s obinutuzumabem u skupiny rituximab refrakterních nemocných s folikulárním lymfomem v relapsu onemocnění,
  • u nemocných v relapsu FL nebo SLL/CLL,
  • u pacientů s lymfomem z plášťových buněk, marginální zóny nebo lymfomu typu LPL či Waldenströmovy makroglobulinémie,
  • u nemocných s relapsem Hodgkinova lymfomu,
  • existují data o efektivitě bendamustinu u nemocných s relapsem PTCL.


26.6.8. Obinutuzumab


Obinutuzumab je indikován:

  • v kombinaci s chlorambucilem u starších, komorbidních nemocných s lymfomem typu SLL/CLL, kteří mají kontraindikaci podání fludarabinového režimu,
  • v kombinaci s bendamustinem u pacientů s rituximab refrakterním folikulárním lymfomem; u pacientů, kde bylo touto léčbou dosaženo CR nebo PR, je indikována udržovací léčba obinutuzumabem po 2 M po dobu 2 let.
  • v kombinaci s chemoterapií (CHOP, COP, bendamustine) v první linii léčby nemocných s folikulárním lymfomem středního a vysokého rizika dle FLIPI (2-5) s následnou udržovací léčbou při dosažení CR/PR po indukční léčbě po 2 M po 2 roky,
  • existují data o efektivitě obinutuzumabu v kombinaci s lenalidomidem u nemocných v relapsu FL a u nemocných s CLL/ SLL v kombinaci s akalabrutinibem v 1. linii léčby a u nemocných s MCL.

26.6.9 Nivolumab


Nivolumab je indikován:

  • k léčbě relabujícího nebo rezistentního klasického Hodgkinova lymfomu po autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT) a po ní následující léčbě brentuximab vedotinem nebo po autologní transplantaci u nemocných dosud brentuximab vedotinem nepředléčených,
  • existují data o efektivitě nivolumabu v kombinaci s brentuximab vedotinem u nemocných s relabujícím primárním mediastálnálním B lymfomem a relabujícím primárním lymfomem CNS.

26.6.10. Venetoklax


Venetoklax je indikován:

  • v kombinaci s rituximabem u dospělých pacientů s relabující nebo refrakterní CLL o stavu výkonnosti 0-1 dle ECOG, kteří splňují alespoň jedno z následujících kritérií: (a) jsou refrakterní na poslední léčbu; (b) došlo u nich k relapsu do 24 měsíců po ukončení předcházející léčby; (c) došlo u nich k relapsu a nejsou vhodní na chemo-imunoterapii; (d) je u nich prokázaná mutace TP53 nebo del17p,
  • v monoterapii monoterapii pacientů s CLL, u kterých selhala předchozí léčba inhibitorem dráhy B-buněčného receptoru,
  • v kombinaci s obinutuzumabem je indikován k léčbě dospělých pacientů s dosud neléčenou CLL.
  • Venetoklax prokázal svoji efektivitu i u nemocných s relapsem MCL a FL.


26.6.11. Pembrolizumab


Pembrolizumab je indikován:

  • pro nemocné s relabujícím/refrakterním Hogkinským lymfomem, u nichž selhala ASCT a brentuximab vedotin nebo u kterých není ASCT vhodná a brentuximab vedotin selhal,
  • u nemocných s relabujícím primárním medistinálním B lymfomem.


26.6.12. Copanlisib


Copanlisib je indikován:

  • v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s relabujícím/refrakterním folikulárním lymfomem, kteří byli léčeni minimálně dvěma předchozími liniemi léčby.


26.6.13. Bortezomib


Bortezomib je indikován:

  • kombinaci s rituximabem, cyklofosfamidem, doxorubicinem a prednisonem k léčbě dospělých pacientů s dosud neléčeným lymfomem z plášťových buněk, u kterých není vhodná transplantace hematopoetických kmenových buněk.
  • Bortezomib dále prokázal klinickou efektivitu u nemocných s relabujícím MCL a Waldenstromovou makroglobulinémií.


26.6.14. Akalabrutinib


Akalabrutinib je indikován:

  • u pacientů s relabujícím nebo refrakterním lymfomem z plášťových buněk,
  • v monoterapii nebo v kombinaci s obinutuzumabem k léčbě dospělých pacientů s dříve neléčenou chronickou lymfocytární leukemií (CLL/SLL),
  • v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s chronickou lymfocytární leukemií (CLL/SLL), kteří podstoupili alespoň jednu předchozí terapii.


26.6.15. Ibritumomab tiuxetan s radioaktivním 90Yttriem


Ibritumomab tiuxetan s radioaktivním 90Yttriem je indikován

  • k léčbě relabujícího/refrakterního folikulárního lymfomu při selhání předchozí léčby chemoterapie s rituximabem (relaps, nedostatečná odpověď na léčbu 1. linie) dospělých pacientů.


Dostupnost: Podání je v současnosti možné pouze v CIHP. Pro nemocné pojištěné u VZP je podáván pouze ve FN Olomouc (Hematoonkologická klinika) a VFN Praha (1. interní klinika).


26.6.15. Tafasitamab


Tafasitamab je indikován:

  • k léčbě nemocných s relabujícím/refrakterním DLBCL u nemocných nevhodných k vysokodávkované chemoterapii, a to v kombinaci s lenalidomidem.


26.6.16. Polatuzumab vedotin


Polatuzumab vedotin je indikován:

  • k léčbě nemocných s relabujícím/refrakterním DLBCL u nemocných nevhodných k vysokodávkované chemoterapii, a to v kombinaci s bendamustinem a rituximabem.

26.7. Doporučení pro léčbu CAR-T lymfocyty u pacientů s nehodgkinovým lymfomy


V současné době jsou v EU registrovány 2 přípravky obsahující CAR-T lymfocyty pro terapii lymfomů: tisagenlecleucel (Kymriah®, Novartis) a axicabtagen ciloleucel (axi-cel, Yescarta®, Gilead/Kite). Oba přípravky jsou individuálně připravované preparáty autologních T-lymfocytů s vneseným chimerickým antigenním receptorem. Odlišnosti jsou v indikacích a zejména v logistice přípravy a podání. Léčba CAR-T lymfocyty je možná pouze v centrech, která jsou akreditována lékovou firmou k podání příslušného preparátu. Pro aktualizované informace o akreditovaných léčebných centrech odkazujeme na webové stránky www.lymphoma.cz.
Úhrada léčby CAR-T lymfocyty podléhá schválení revizního lékaře.

Tisacel (tisagenlecleucel)
Indikace k podání:

  • Relabující/refrakterní systémový difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL, včetně B-lymfomů blíže neurčených s dvojí přestavbou c-myc/bcl-2 nebo bcl-6 a včetně DLBCL transformovaných z původně folikulárního lymfomu), po dvou či více liniích systémové léčby.


Logistika přípravy a podání:

  • Pro výrobu LP Kymriah® jsou odesílány zamražené periferní mononukleární buňky (PBMC), získané nestimulovanou aferézou.
  • Mezi odběrem PBMC a podáním Kymriah® je možno podat překlenující („bridging“) terapii (např. chemoterapii, RT, rituximab).
  • Před podáním Kymriah® je aplikován lymfodepleční režim: fludarabin s cyklofosfamidem nebo bendamustine. Přípravek se podává 2–14 dní po ukončení lymfodeplečního režimu.
  • Lymfodepleční režim je nutno podávat v akreditovaném léčebném centru a je možno ho zahájit až poté, co dojde k fyzickému ověření dostupnosti přípravku Kymriah®
  • Přípravek Kymriah® je možno podat i bez lymfodepleční chemoterapie, pokud je počet leukocytů <1× 109/l v průběhu 1 týdne před podáním.


Axicel (axicaptagene ciloleucel)
Indikace k podání:

  • Relabující/refrakterní systémový difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL včetně B-lymfomů blíže neurčených s dvojí přestavbou c-myc/bcl-2 nebo bcl-6 a včetně DLBCL transformovaných z původně folikulárního lymfomu), po dvou či více liniích systémové léčby.
  • Relabující/refrakterní primární mediastinální B-lymfom (PMBL), po dvou či více liniích systémové léčby.


Logistika přípravy a podání:

  • Pro výrobu LP Yescarta® jsou odesílány čerstvé periferní mononukleární buňky, získané nestimulovanou aferézou.
  • Před podáním Yescarta® je aplikován lymfodepleční režim: fludarabin s cyklofosfamidem (dávky jsou odlišné než u lymfodeplečního FC před podáním Kymriah®). Přípravek se podává 48 hodin po ukončení lymfodeplečního režimu.
  • Lymfodepleční režim je nutno podávat v akreditovaném léčebném centru a je možno ho zahájit až poté, co dojde k fyzickému ověření dostupnosti přípravku Yescarta®


Bezpečnost CAR-T
U obou přípravků je doporučená denní monitorace pacientů po podání na příznaky syndromu z uvolnění cytokinů (cytokine release syndrom, CRS) a neurotoxicity (někdy označované jako CAR-T related encephalopathy syndrom, CRES) alespoň po 10 dnů po infusi, v praxi jsou tito pacienti po uvedenou dobu hospitalizováni v akreditovaném léčebném zařízení. Po dobu 4 týdnů po infusi je doporučeno, aby se pacienti zdržovali v dojezdové vzdálenosti (do 2 hodin) od akreditovaného léčebného centra.

26.8. Sledování nemocných po léčbě lymfomů


Obecná pravidla pro sledování po léčbě
Pacienty po léčbě lymfomu dlouhodobě dispenzarizujeme pro riziko vzniku relapsu/progrese onemocnění a pro monitoraci pozdních následků terapie.


Frekvence kontrol po léčbě závisí na:

  • histologickém subtypu lymfomu – kurabilní /agresivní/ lymfomy vs. nekurabilní /indolentní/ lymfomy,
  • typu léčby (primoterapie vs. terapie relapsu/progrese onemocnění),
  • kvalitě dosažené léčebné odpovědi.


Klinické a laboratorní kontroly:

  • anamnéza,
  • fyzikální vyšetření,
  • laboratorní vyšetření (krevní obraz + diferenciální rozpočet leukocytů), u NHL se sleduje hodnota LDH, u HL sedimentace (FW) a hodnota C-reaktivního proteinu.


Možný relaps/progresi monitorujeme pomocí zobrazovacích vyšetření, kde typ a frekvence provádění jsou závislé na typu lymfomu a dosažené léčebné odpovědi. Ve studiích je načasování kontrolních zobrazovacích vyšetření určeno protokolem.
Monitorace relapsu/progrese dominuje u indolentních lymfomů, sledování projevů pozdní toxicity léčby se dostává do popředí u kurabilních agresivních lymfomů.

26.8.1. Kurabilní lymfomy


Nejčastěji HL a DLBCL (pravděpodobnost relapsu v dlouhodobějším časovém horizontu se snižuje).

Klinické a laboratorní kontroly:

  • po dosažení CR 4× ročně à 3 měsíce po dobu prvních 2 let, dále à 6 měsíců do 4. roku, následně 1× ročně dlouhodobě.


Dle lokální praxe pracoviště je na zvážení kontrola nemoci pomocí RTG hrudníku a UZ břicha. Nedoporučuje se provádění
PET/CT vyšetření pro možnost falešně pozitivních výsledků PET vyšetření (až 20 %). PET/CT je indikováno především
při obtížích nemocného suspektních z relapsu/progrese onemocnění.


26.8.2 Nekurabilní lymfomy


Nejčastěji indolentní lymfomy (FL, SLL, MZL), z agresivnějších zejména MCL (vyšší riziko relapsu a pravděpodobnost relapsu se zvyšuje v čase).


Klinické a laboratorní kontroly:

  • po lokální radioterapii: à 6 měsíců první 2 roky, následně 1× ročně
  • po systémové chemoterapii: à 3–4 měsíce první 2 roky, à 6 měsíců do 5. roku, poté 1× ročně dlouhodobě
  • frekvence kontrol se určuje v závislosti na kvalitě dosažené léčebné odpovědi a dle přítomnosti rizikových faktorů


Zobrazovací vyšetření se provádí ke zhodnocení léčebné odpovědi po ukončení indukční terapie (CT či PET/CT), dále většinou v šestiměsíčních intervalech po dobu 1 roku a po ukončení udržovací léčby (nejčastěji CT vyšetření). Ve fázi sledování je nemoc dále kontrolována nejčastěji pomocí UZ vyšetření (periferní uzliny, vyšetření břicha) a RTG vyšetření hrudníku dle lokální praxe – většinou 1× za 12 měsíců do 5. roku, poté již jen při podezření na relaps/progresi lymfomu. V případě přítomnosti asymptomatické reziduální masy po terapii je provedení zobrazovacích vyšetření po léčbě indikováno v intervalech dle obtíží nemocného, dle uvážení klinika a dle lokální praxe pracoviště, aby byla včas zachycena event. progrese onemocnění. Obecně lze ale říci, že přínos použití zobrazovacích vyšetření je z dlouhodobého časového horizontu sporný. Vyšetření PET/CT se nedoporučuje. Toto vyšetření je indikováno ve výjimečných případech, např. v případě PET avidního rezidua po léčbě ke kontrole aktivity nemoci v čase.

26.9 Léčebné režimy


Níže uvedené cytostatické režimy zahrnují nejčastěji používané režimy v 1. linii a v relapsu onemocnění. Kompletní přehled režimů je uveden na stránkách www.lymphoma.cz v rámci aktuálních doporučení KLS pro léčbu lymfomů. Použití G-CSF se řídí platnými EORTC doporučeními.


26.9.1. Standardní chemoterapie


Obecné poznámky

  • Podání chemoterapie a imunoterapie vychází ze standardních doporučení výrobců léků k jejich přípravě, ředění a způsobu aplikace.
  • V přehledu léčebných schémat je uvedena pouze dávka léku a způsob aplikace.
  • Při podání dose-denzních nebo dose-intenzivních režimů je podání G-CSF povinné.
  • U ostatních režimů se řídí podání G-CSF v rámci primární profylaxe EORTC doporučeními (doporučováno u režimů s rizikem febrilní neutropenie > 20 %).
  • Pegylovaný G-CSF (pegfilgrastim) lze použít k urychlení regenerace u intenzivních nestimulačních režimů – pro stimulaci kmenových buněk nutno podávat filgrastim.
  • Dávky cytostatik jsou standardně uvedeny v mg/m2.

Pozn.: Cyklofosfamid v 1hodinové infusi.
Pozn.: filgrastim 300 μg ode dne 6 do ANC >5×109/l nebo pegfilgrastim 6 mg den 6.
Pozn.: kontrola KO+diff 2× týdně.
Pozn.: 6–8 cyklů (2 cykly nad dosažení kompletní remise). U HIV-pozitivních pacientů: Rituximab 375 mg/m2 den 1+5,
Methotrexát 12 mg intrathekálně den 1+5 od 3. cyklu (6 dávek), 3–6 cyklů (2 cykly nad dosažení kompletní remise).
Úpravy dávkování:
Nadir ANC nepoklesne pod 0.5x109/l = v následujícím cyklu zvýšení dávky etoposidu, cyklofosfamidu a doxorubicinu o 20 %.
Nadir ANC <0.5x109/l při jednom či dvou měřeních = stejná dávka jako v předchozím cyklu.
Nadir ANC <0.5x109/l při třech a více měřeních nebo nadir trombocytů <25×109 alespoň při jednom měření = v následujícím
cyklu snížení dávky etoposidu, cyklofosfamidu a doxorubicinu o 20 %.
Úpravy dávkování u HIV-pozitivních pacientů:
Nadir ANC <0.5x109/l nebo nadir trombocytů <25x109/l po 2-4 dny: v následujícím cyklu snížení dávky cyklofosfamidu o 25%
Nadir ANC <0.5x109/l nebo nadir trombocytů <25x109/l po ≥5 dní: v následujícím cyklu snížení dávky cyklofosfamidu o 50%

26.9.2 Záchranné (salvage) režimy a mobilizační režimy

26.9.3 Režimy pro vysoce agresivní lymfomy

Poznámky k léčbě Burkittova lymfomu

  • i.v. hydratace, alkalizace moči, allopurinol, bikarbonát sodný,
  • podává se cestou centrálního žilního katetru,
  • Rituximab celkem 8 dávek podaných v prvních 4 cyklech léčby,
  • CNS profylaxe – MTX i.t. 12 mg den 2 a AraC 100 mg i.t. den 7 nebo 8 každého cyklu

  • další cyklus zahájit při leuko > 3000 a trombo > 50 tis.,
  • další cyklus à 21 dní, nebo dříve pokud je KO zreparován (od 14. dne) při leukocytech > 3000 a trombocytech > 50 tis.,
  • redukce AraC na 1 g/m2 u pacientů > 60 let, při kreatininu > 132 μmol/l či hladině metotrexátu >20 μmol/l na konci 24hodinové infúze,
  • redukce vincristinu na 1 mg i.v. při hladině bilirubinu >2 mg/dl, nebo při perif. neuropatii gr. 2+,
  • redukce doxorubicinu na 50 % při bilirubinu >2–3 mg/dl, redukce doxorubicinu o 75 % při bilirubinu >5 mg/dL,
  • redukce MTX na 50 % při clearance kreatininu 10–50 ml/min. a při pleurálních výpotcích nebo ascitu,
  • profylakticky se RT neaplikuje, pouze z indikace intrakraniální masy (odstup od i.t. a systémového MTX minimálně 2 týdny),
  • profylaxe: Biseptol 2× 1 tbl 3× týdně od začátku terapie, acyklovir, zvážit ciprofloxacin v průběhu prvních dvou cyklů, flukonazol.

Poznámky k léčbě lymfoblastového lymfomu

  • celkem 8 cyklů léčby à 21dní, nebo dříve pokud KO umožňuje (od 14. dne),
  • CNS profylaxe: při CNS postižení jako u Burkittova lymfomu, jinak 8 dávek (střídavě MTX a AraC),
  • aktinoterapie mediastina: 30 Gy (15 frakcí a 2 Gy) bez ohledu na to, zda je v mediastinu reziduum.


Udržovací terapie POMP

  • Prednison 200 mg p.o. denně den 1–5, Vincristin i.v. 2 mg den 1, Methotrexát 20 mg/m2 p.o. nebo i.v. v jediné dávce 1× týdně, 6-Merkaptopurin 50 mg 3× denně, cykly à 28 dní, podání v měsících 1–5, 8–17, 20–30, s 6–MP se nesmí podávat Milurit,
  • úprava dávek udržovací medikace: granulocyty kolem 1×109/l, trombocyty > 40×109/l, bilirubin < 30 μmol/l, ALT, AST < 4násobek normy,
  • profylaxe: Biseptol 2×1 tbl 3× týdně od začátku terapie do skončení udržovací léčby, acyklovir, zvážit ciprofloxacin v průběhu prvních dvou cyklů.


Intenzifikace

  • HyperCVAD v měsících 6 a 18
  • Rituximab 375 mg/m2 i.v. dny 1 a 11 ( pokud CD20 ≥ 20%)
  • Metotrexát 100 mg/m2 i.v. den 1, 1× týdně, 4× v měsících 7 a 19
  • L-asparagináza 20 000 IU i.v. den 1, 1× týdně, 4× v měsících 7 a 19


26.9.4 Režimy pro CNS lymfomy

Inovované schéma kombinující chemoterapii a radioterapii dle DeAngelisové

Modifikace režimu MARIETTA dle toxicity:

  1. Hematologická toxicita: pouze v případě grade IV (neutrofily <500/mm3, trombocyty pod 25 000/mm3) a pouze v případě, že je tato komplikována infekcí:
    • redukce dávky AraC či ifosfamidu o 25 % vůči předchozímu cyklu.
  2. Jiná toxicita:

Seznam Center intenzivní hematologické péče (CIHP):

  1. I. interní klinika VFN, U nemocnice 2, Praha 2
  2. Interní hematologická klinika FNKV, Šrobárova 50, Praha 10
  3. ÚHKT Praha, U nemocnice 1, Praha 2
  4. Hematoonkologické oddělení, FN Plzeň, Alej Svobody 80, Plzeň
  5. IV. Interní hematologická klinika, FNHK, Sokolská 581, Hradec Králové
  6. Interní hematoonkologická klinika, FN Brno-Bohunice, Jihlavská 20, Brno
  7. FN Ostrava, 17. listopadu
  8. Hemato-onkologická klinika FN Olomouc, I. P. Pavlova 6, Olomouc

Literatura:

  1. Mclaughlin P, Grillo-Lopez AJ, Link BK et al. Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody therapy for relapsed indolent lymphoma: half of patients
    respond to a four-dose treatment program. J Clin Oncol. 1998;16:2825-2833.
  2. Hiddemann W, Kneba M, Dreyling M et al. Frontline therapy with rituximab added to the combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and
    prednisone (CHOP) significantly improves the outcome for patients with advanced-stage follicular lymphoma compared with therapy with CHOP alone:
    results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood. 2005;106:3725-3732.
  3. Van Oers MHJ, Klasa R, Marcus RE et al. Rituximab maintenance improves clinical outcome of relapsed/resistant follicular non- Hodgkin lymphoma in
    patients both with and without rituximab during induction: results of a prospective randomized phase 3 intergroup trial. Blood. 2006;108:3295-3301.
  4. Coiffier B, Lepage E, Briere J et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma.
    N Engl J Med. 2002;346:235-242.
  5. Geisler CH, Elonen E, Kolstad A et al. Nordic Mantle Cell Lymphoma (MCL) Project: Prolonged Follow-Up of 86 Patients Treated with BEAM/BEAC + PBSCT
    Confirms That Addition of High-Dose Ara-C and Rituximab to CHOP Induction + In-Vivo Purging with Rituximab Increases Clinical and Molecular Response
    Rates, PCR-Neg. Grafts, Failure-Free, Relapse-Free and Overall Survival. ASH Annual Meeting Abstracts. 2004;104:8.
  6. Salles G et al: Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy
    (PRIMA): a phase 3, randomised controlled trial, Lancet 2011 Jan 1;377(9759):42-51
  7. Ardeshna KM et al: An Intergroup Randomised Trial of Rituximab Versus a Watch and Wait Strategy In Patients with Stage II, III, IV, Asymptomatic, Non-Bulky
    Follicular Lymphoma (Grades 1, 2 and 3a). A Preliminary Analysis, Blood 2010 116: Abstract 6
  8. Pott C., Delftu-Laurue M et al.- R-CHOP vs. R-FC followed by maintenance with rituximab or IFN: first results of MRD assessment within the randomized trial
    for elderly patients wit MCL – Ann of Oncol 2011, Volume 22, Suppl 4, abstract 233.
  9. Pro B., Advant R.et al.: Brentuximab vedotin (SGN-35) in Patients WIth Relapsed or Refractory Systemic Anaplastic Large Cell Lymphoma: Results of Phase II
    Study. J Clin Oncol. 2012 Jun 20;30(18):2190-6.
  10. Younes A et al.: Results of a Pivotal Phase II Study of Brentuximab Vedotin for Patients With Relapsed or Refracotry Hodgkin´s Lymphoma. J Clin Oncol. 2012
    Jun 20;30(18):2183-9.
  11. Dunleavy K, Pittaluga S, Maeda LS, Advani R, Chen CC, Hessler J, Steinberg SM, Grant C, Wright G, Varma G, Staudt LM, Jaffe ES, Wilson WH. Dose-adjusted
    EPOCH-rituximab therapy in primary mediastinal B-cell lymphoma. N Engl J Med. 2013 Apr 11;368(15):1408-16. doi: 10.1056/NEJMoa1214561.
  12. Gopal AK. PI3K-Delta Inhibition by Idelalisib in Patients with Relapsed Indolent Lymphoma. N Engl J Med 2014;370:1008-18.
  13. Wang.M. - The Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitor PCI-32765 is Highly Active As Single- Agent Therapy in Previously-Treated Mantle Cell Lymphoma (MCL):
    Preliminary Results of a Phase II Trial, ASH 2013, abstrakt
  14. Janikova A, Bortlicek Z, Campr V et al. Radiotherapy with rituximab may be better than radiotherapy alone in first line treatment of early-stage follicular
    lymphoma. Is it time to change the standard strategy? Leuk Lymphoma. 2014 Nov 26:1-26. [Epub ahead of print]
  15. Craig H. Moskowitz, MD1,et al.: The Aethera Trial: Results of a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 3 Study of Brentuximab Vedotin in the
    Treatment of Patients at Risk of Progression Following Autologous Stem Cell Transplant for Hodgkin Lymphoma
  16. Ferreri A.J., Cwynarski K.e at.: Addition of thiotepa and rituximab to amtimetabolits significantly improves outcome in primary CNS lymphoma: first randomization
    of the IELSG32 trial. Hematol Oncol 2015; 33: 103, abstract 009
  17. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al: Recommendations for Initial Evaluation, Staging, and Response Assessment of Hodgkin and Non-Hodgkin Lymphoma:
    The Lugano Classification. Journal of Clinical Oncology 32:3059-3067, 2014
  18. Sykorova A, Pytlik R, Belada D, et al: Určování klinického stadia a hodnocení léčebné odpovědi u nemocných s maligními lymfomy - doporučení Kooperativní
    lymfomové skupiny na základě revidovaných kritérií z roku 2014 (Luganská klasifikace) Klin Onkol 2016
  19. Bartlett et al. - Retreatment with brentuximab vedotin in patients with CD30-positive hematologic malignancies .Journal of Hematology & Oncology 2014,
    7:24
  20. Armand P et al.: Nivolumab for Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma After Failure of Autologous Hematopoietic Cell Transplantation: Extended
    Follow-Up of the Multicohort Single-Arm Phase II CheckMate 205 Trial. J Clin Oncol. 2018 May 10;36(14):1428-1439. doi: 10.1200/JCO.2017.76.0793. Epub
    2018 Mar 27.
  21. Prince HM, Kim YH, Horwitz SM et al. Brentuximab vedotin or physician’s choice in CD30-positive cutaneous T-cell lymphoma (ALCANZA): an international,
    open-label, randomised, phase 3, multicentre trial. Lancet. 2017 Aug 5;390(10094):555-566. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31266-7. Epub 2017 Jun 7.
  22. Fermé C, Thomas J, Brice P, Casasnovas O et.al.: ABVD or BEACOPP along with involved-field radiotherapy in early-stage Hodgkin Lymphoma with risk
    factors: Results of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC)-Groupe d’Étude des Lymphomes de l’Adulte (GELA) H9-U
    intergroup randomised trial. Eur J Cancer. 2017 Aug;81:45-55. doi: 10.1016/j.ejca.2017.05.005. Epub 2017 Jun 8.
  23. André et al. - Early Positron Emission Tomography Response-Adapted Treatment in Stage I and II Hodgkin Lymphoma: Final Results of the Randomized
    EORTC/LYSA/FIL H10 Trial. J Clin. Oncol. 2017; 35(16):1786-1794.
  24. Borchmann P et al. - PET-guided treatment in patients with advanced-stage Hodgkin’s lymphoma (HD18): final results of an open-label, international,
    randomised phase 3 trial by the German Hodgkin Study Group.
  25. Hiddeman W et al.- Immunochemotherapy With Obinutuzumab or Rituximab for Previously Untreated Follicular Lymphoma in the GALLIUM Study: Influence
    of Chemotherapy on Efficacy and Safety. J Clin Oncol. 2018 Aug 10;36(23):2395-2404. doi: 10.1200/JCO.2017.76.8960. Epub 2018 Jun 1.
  26. Cheson B et al. - Overall Survival Benefit in Patients With Rituximab-Refractory Indolent Non-Hodgkin Lymphoma Who Received Obinutuzumab Plus Bendamustine
    Induction and Obinutuzumab Maintenance in the GADOLIN Study. J Clin Oncol. 2018 Aug 1;36(22):2259-2266. doi: 10.1200/JCO.2017.76.3656.
    Epub 2018 Mar 27.
  27. Horwitz S et al.- Brentuximab vedotin with chemotherapy for CD30-positive peripheral T-cell lymphoma (ECHELON-2): a global, double-blind, randomised,
    phase 3 trial. Lancet. 2018 Dec 3. pii: S0140-6736(18)32984-2. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32984-2. [Epub ahead of print]
  28. Sehn LH, Herrera AF et al.: Polatuzumab Vedotin in Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol. 2020 Jan 10;38(2):155-165. doi:
    10.1200/JCO.19.00172. Epub 2019 Nov 6.
  29. Tam CS, Anderson MA et al. Ibrutinib plus Venetoclax for the Treatment of Mantle-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2018 Mar 29;378(13):1211-1223. doi:
    10.1056/NEJMoa1715519.
  30. Treon SP, Tripsas CK, Meid K. et al.: Ibrutinib in previously treated Waldenström’s macroglobulinemia. N Engl J Med. 2015 Apr 9;372(15):1430-40. doi:
    10.1056/NEJMoa1501548.
  31. Witzig TE, Inwards D et al.: Acalabrutinib for mantle cell lymphoma. Blood. 2019 Jun 13;133(24):2570-2574. doi: 10.1182/blood.2019852368. Epub 2019
    Apr 9. Review.
  32. Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL et al.: Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell Therapy in Refractory Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2017 Dec
    28;377(26):2531-2544. doi: 10.1056/NEJMoa1707447. Epub 2017 Dec 10.
  33. Schuster SJ, Bishop MR, Tam CS et al.: Tisagenlecleucel in Adult Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2019 Jan 3;380(1):45-
    56. doi: 10.1056/NEJMoa1804980. Epub 2018 Dec 1.
  34. Salles G, Duell J, González Barca E et al.: Tafasitamab plus lenalidomide in relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (L-MIND): a multicentre,
    prospective, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2020 Jul;21(7):978-988. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30225-4. Epub 2020 Jun 5. PMID: 32511983