28. ZÁSADY PREVENCE A LÉČBY NEVOLNOSTI A ZVRACENÍ PO PROTINÁDOROVÉ LÉČBĚ

Nevolnost a zvracení způsobené onkologickou terapií můžou zásadním způsobem ovlivnit kvalitu života pacientů a mít dopad na další léčbu. Zvracení, a zvlášť nevolnost, patří k nejčastějším nežádoucím účinkům léčby. Moderní antiemetická terapie může zásadním způsobem snížit riziko výskytu nevolnosti a zvracení, např. snižuje riziko u vysoce emetogenní terapie z 90 % až na 5 %. Proto adekvátní antiemetická terapie by měla být nedílnou součástí moderní onkologické terapie. Přesto v reálné praxi dostává antiemetika podle platných standardů pouze asi polovina nemocných.


Principy efektivní profylaxe a léčby nevolnosti a zvracení

  • nevolnost a zvracení po protinádorové léčbě jsou nemocnými vnímány jako obávané stresující potíže,
  • cílem je prevence nevolnosti a zvracení, nikoliv až léčba již vzniklých potíží,
  • účinnost antiemetik je vyšší při preventivním než při léčebném podání,
  • riziko nevolnosti a zvracení trvá ještě 2–4 dny po skončení emetogenní chemoterapie,
  • opožděné zvracení je častější u nemocných, kteří prodělali zvracení akutní,
  • prodělaná nevolnost či zvracení po chemoterapii mohou být zdrojem anticipačního zvracení,
  • nevolnost je častější než zvracení a je hůře ovlivnitelná,
  • nemocný může v době po podání protinádorových léků zvracet i z jiných důvodů.

Emetogenita protinádorové léčby závisí na emetogenním potenciálu jednotlivých léků a na individuálních rizikových faktorech konkrétního pacienta.
Klasifikace cytotoxických léků podle stupně emetogenity se poněkud liší podle různých zdrojů, prodělává určitý vývoj v čase a nemusí proto být definitivní. V našich podmínkách preferujeme společná guidelines mezinárodní a evropská, vypracovaná odbornými společnostmi MASCC a ESMO s poslední aktualizací v roce 2021, přihlížíme však i k americkým každoročně aktualizovaným guidelines NCCN.

Doplňující komentář

  • emetogenita kombinované chemoterapie se řídí nejvíce emetogenním lékem, ale obvykle je vyšší, než u jednotlivých léků,
  • kombinace AC (antracyklin + cyklofosfamid) a také karboplatina ≥ 4 AUC je pro výrazné riziko emeze zejména v opožděné fázi klasifikována mezi HEC,
  • u vysoce emetogenní chemoterapie (highly emetogenic chemotherapy, HEC) a středně emetogenní chemoterapie (moderately emetogenic chemotherapy, MEC) je doporučována kombinovaná profylaxe od prvního cyklu chemoterapie,
  • u HEC trvá riziko zvracení a nevolnosti minimálně 3 dny, u MEC 2 dny, proto je potřeba podávat antiemetickou terapii po celou dobu trvání rizika,
  • v jednotlivých případech může být emetogenita vyšší, než by odpovídalo uvedené klasifikaci,
  • při opakovaných cyklech chemoterapie je nutné brát do úvahy toleranci předchozího cyklu,
  • emetogenita chemoterapie závisí také na individuálních faktorech nemocného, které jsou v poslední době již zahrnovány
    do úvahy při rozhodování o antiemetické kombinaci léků.

Doplňující komentář

  • biologická dostupnost setronů při perorálním podání je přibližně 60 %, přesto však je antiemetická účinnost ekvivalentní při stejných dávkách i.v. nebo p.o.; příčinou může být vazba na receptory v GIT,
  • u ondansetronu i granisetronu je možné podat celou denní dávku naráz nebo ji rozdělit do dvou dávek,
  • ondansetron je i přes krátký poločas plazmatické eliminace podáván v jedné nebo ve dvou denních dávkách,
  • palonosetron je setronem II. generace s vysokou afinitou k 5-HT3-receptorům, kde vyvolává internalizaci těchto receptorů s účinkem přetrvávajícím až 5 dnů,
  • palonosetron je standardně podáván v jedné dávce na celý cyklus chemoterapie, je však možné i opakované podání např. den 3 a den 5 při 5-denním režimu s cisplatinou,
  • aprepitant je podáván ve standardním 3-denním režimu (1.den 125 mg, další 2 dny po 80 mg, obsaženo v jednom balení), je však možné i prodloužené podání v 5-denním režimu s dávkami 80 mg den 4 a 5, nebo je zejména při ambulantním podání možná i jednorázová dávka všech tří tablet (285 mg),
  • aprepitant, fosaprepitant a netupitant jsou středně silnými inhibitory CYP3A4 a proto mají potenciál interakcí s léky, které jsou také metabolizovány tímto enzymem; nebyl však prokázán žádný klinicky významný vliv na metabolismus současně podávaných cytotoxických léků,
  • aprepitant signifikantně zvyšuje hladiny kortikosteroidů, proto při jejich vzájemné kombinaci je doporučeno snížit obvyklou dávku dexametazonu o 40 %,
  • netupitant/palonosetron je fixní kombinace dvou účinných látek v jedné kapsli, inhibitoru 5HT3-receptorů s inhibitorem NK1-receptorů; obě látky mají dlouhý biologický poločas, takže jedna kapsle je podávána pro celý cyklus chemoterapie, musí však být podána 1 hod. předem (maximální koncentrace obou komponent v plazmě je dosaženo až za 5 hod.),
  • dávka dexametazonu při profylaxi akutního a opožděného zvracení závisí od emetogenity režimu,
  • nedoporučuje se podávání kortikosteroidů jako antiemetik v případě aplikace imunoterapie nebo buněčné terapie, pokud je součástí režimu i chemoterapie, je také vhodné použít antiemetickou profylaxi bez kortikosteroidů, nedoporučuje se kombinace metoklopramidu s haloperidolem, olanzapinem a fenotiaziny pro zvýšené riziko extrapyramidové
  • symptomatiky,
  • atypické antipsychotikum olanzapin (thiobenzodiazepin) blokuje v CNS několik neurotransmiterů: dopaminové, serotoninové,
    adrenergní receptory, muskarinové receptory a histaminové receptory, působí proti akutní (srovnatelně s aprepitantem) i opožděné nevolnosti (superiorně ve srovnání s aprepitantem),
  • olanzapin je možné podávat v dávce 5 nebo 10 mg, antiemetický efekt je srovnatelný, u dávky 5 mg je menší výskyt
    sedace.

Podmínky úhrady nových antiemetik z veřejného zdravotního pojištění v roce 2021
Antiemetika aprepitant, netupitant a palonosetron signifikantně zlepšují kontrolu zvracení po vysoce i středně emetogenní chemoterapii, ale jejich cena je podstatně vyšší (orientačně 1500–2000,- Kč na jeden cyklus léčby) proti všem starším lékům, včetně setronů I. generace, což ovlivňuje podmínky úhrady zdravotními pojišťovnami.


Aprepitant je v síle 80 a 125 mg hrazen po dobu 3 dnů jako součást režimu zahrnujícího kortikosteroid a antagonistu 5-HT3 (setrony) v prevenci nauzey a zvracení v důsledku silného uvolnění serotoninu, navozeného vysoce emetogenní cytotoxickou chemoterapií, v další linii po selhání léčby setrony.


Palonosetron v tabletě je se zvýšenou úhradou hrazen v prevenci nauzey a zvracení v důsledku silného uvolnění serotoninu, navozeného středně emetogenní cytotoxickou chemoterapií v případě selhání předchozí léčby setrony I. generace (ondansetron, granisetron). Se sníženou úhradou hrazen v prevenci nauzey a zvracení při středně emetogenní chemoterapií u dospělých pacientů.


Palonosetron injekce je se zvýšenou úhradou hrazen v prevenci nauzey a zvracení v důsledku silného uvolnění serotoninu, navozeného cytotoxickou chemoterapií v případě selhání předchozí léčby setrony I. generace (ondansetron, granisetron). Při výkonu ambulantní péče se s označením symbolem „A“ účtuje zdravotní pojišťovně spolu s příslušným výkonem jako zvlášť účtovaný přípravek. V základní úhradě je hrazen v prevenci nauzey a zvracení v důsledku silného uvolnění serotoninu, navozeného cytotoxickou chemoterapií.


Netupitant/palonosetron je hrazen jako součást léčebného režimu zahrnujícího kortikosteroid u pacientů: s nauzeou a zvracením v souvislosti s vysoce emetogenní protinádorovou chemoterapií, založenou na bázi cisplatiny, v další linii po selhání léčby setrony; s nauzeou a zvracením v souvislosti s vysoce emetogenní protinádorovou terapií kombinací cyklofosfamid a antracyklin (AC kombinace), v další linii po selhání léčby setrony.


Olanzapin je při předpisu na recept s úhradou pojišťovny vázán na odbornost psychiatra. Pokud je hrazen nemocným,
může být předepsán kterýmkoliv lékařem.

Doplňující komentář

  • čtyřkombinace setron + NK1 inhibitor + dexametazon + olanzapin je doporučený typ profylaxe od prvního cyklu HEC (i když aprepitant je na recept zatím takto hrazen až po selhání předchozí léčby),
  • dalšími doporučovanými kombinacemi jsou: trojkombinace bez olanzapinu nebo trojkombinace palonosetron + dexametazon + olanzapin,
  • profylakticky je doporučeno antiemetika podat 30–60 minut před zahájením chemoterapie,
  • palonosetron je dnes preferovaným setronem nejen u středně, ale i vysoce emetogenní chemoterapie; volba může být ovlivněna individuálními rizikovými faktory nemocného,
  • palonosetron je u kardiaků bezpečnější než setrony I. generace,
  • trojkombinace aprepitant + setron + dexametazon zabraňuje akutnímu zvracení u 90 % léčených, čtyřkombinace s olanzapinem dokonce u 95 %, zatímco kombinace setron + dexametazon u 70 % a samotný setron jen u 50 %,
  • NK1 inhibitory signifikantně snižují výskyt opožděného zvracení i nevolnosti,
  • setrony v následujících dnech po skončení chemoterapie již nemají proti opožděnému zvracení vyšší účinek než dexametazon nebo metoklopramid,
  • dexametazon se nepřidává, pokud protinádorová léčba obsahuje odpovídající dávku jiného kortikosteroidu,
  • alprazolam a také olanzapin je u starších a velmi oslabených pacientů doporučen v nižších dávkách.


Olanzapinový režim
Trojkombinace palonosetronu, dexametazonu a olanzapinu je alternativou profylaxe vysoce emetogenní nebo středně emetogenní chemoterapie (HEC i MEC). Olanzapin je v této kombinaci srovnatelnou náhradou za aprepitant, v profylaxi opožděné nevolnosti je dokonce účinnější. Výhodou tohoto režimu je účinné krytí opožděné fáze olanzapinem i palonosetronem, zkrácené podávání dexametazonu a také minimální riziko prodloužení QT intervalu vzhledem k použití palonosetronu. Data naznačují, že dávka 5 mg je účinná, zvlášť doporučena u starších nebo sledovaných pacientů.

Doplňující komentář

  • palonosetron je ze setronů u MEC upřednostněn pro vyšší účinnost proti opožděnému zvracení,
  • v případě potřeby je možné u MEC podávat setrony i den 2 a 3 pokud není aplikován NK1 inhibitor,
  • pokud profylaxe není dostačující, je možné použít režimy jako u HEC,
  • je možné použít trojkombinaci olanzapin, palonosetron, dexametazon.

Doplňující komentář

  • všichni nemocní s chemoterapií nízké emetogenity by měli mít profylaxi akutní emeze jednotlivým lékem,
  • vědecké doklady pro antiemetickou profylaxi u chemoterapie s nízkou emetogenitou jsou omezené.


Při chemoterapii s minimální emetogenitou není u nemocných s negativní anamnézou doporučena rutinní profylaxe akutního ani opožděného zvracení.


Antiemetická profylaxe při vysokodávkové chemoterapii před transplantací krvetvorných buněk

  • doporučena je trojkombinace palonosetronu a dexametazonu s NK1 inhibitorem, přednostně podání fixní kombinace palonosetronu s netupitantem vzhledem k dlouhému poločasu obou složek (při vysokém riziku opožděného zvracení),
  • při podání NK1 inhibitorů nebyla zjištěna klinicky významná interakce s cytotoxickými léky,
  • vhodné je doplnění trojkombinace léků o olanzapin, podávaný 4 dny (čtyřkombinace léků).

Antiemetická profylaxe při vícedenní aplikaci chemoterapie

  • terapie se odvíjí od emetogenního potenciálu jednotlivých cytostatik s ohledem na to, ve kterých dnech a v jakém režimu jsou aplikovány,
  • často může docházet k překryvu akutní a opožděné nevolnosti a zvracení,
  • u vysoce emetogenní terapie, jakou je například vícedenní aplikace u testikulárních nádorů, vzniká maximum potíží až ve 3.–5. dnu opožděná potíže můžou trvat až do 8. dne,
  • u režimu vícedenní aplikace cisplatiny se doporučuje kombinace NK1 inhibitor + 5HT3 inhibitor + dexametazon,
  • doporučuje se aplikovat dexametazon až do 8. dne.

Doplňující komentář

  • emetogenita je větší u vyšší jednotlivé dávky záření a při ozáření většího objemu tkáně,
  • profylakticky se antiemetikum podává před každou dávkou záření,
  • při kombinaci radioterapie s chemoterapií je profylaxe podávána podle více emetogenní složky, většinou podle chemoterapie.


Zásady léčby anticipačního zvracení

  • prodělaná nevolnost a zvracení mohou být zdrojem vzniku anticipační nevolnosti a zvracení , výskyt se pohybuje kolem 10 %,
  • při již rozvinutém anticipačním zvracení má většina antiemetik, včetně inhibitorů 5-HT3 receptorů, minimální nebo žádný efekt,
  • nejdůležitější zásadou je předcházení akutnímu i opožděnému zvracení plně účinnou profylaxí od prvního cyklu protinádorové léčby,
  • doporučen je alprazolam v počáteční dávce 0,5 mg 3–4× denně, první dávka večer před podáním chemoterapie; u starých a velmi oslabených pacientů je počáteční dávkou 0,25 mg 2–3× denně,
  • úspěch přináší behaviorální terapie (hypnóza aj.) s cílem postupně snížit citlivost k chemoterapii. 

Zásady léčby průlomového zvracení

  • léčba průlomového zvracení je obtížná a méně úspěšná než prevence nevolnosti a zvracení,
  • perorální cesta podání většinou není schůdná, ale v některých případech je možná,
  • léčba může vyžadovat současné podání několika léků různými cestami,
  • všeobecně je doporučeno podat lék z jiné skupiny, s jiným mechanismem antiemetického účinku,
  • antiemetické léky je často nutné podat opakovaně podle stanoveného schématu,
  • nemocní nereagující na konvenční antiemetickou léčbu mohou dostat kanabinoidy, např. dronabinol 5–10 mg p.o.,
  • je třeba zajistit hydrataci a korigovat elektrolytové dysbalance,
  • lékař by měl zhodnotit, zda průlomové zvracení nemá jinou příčinu (nádorové postižení střeva, obstrukce střeva, mozkové metastázy, elektrolytové poruchy, gastroparéza, léčba opioidy a jiné).

Úprava profylaxe v dalším cyklu chemoterapie po předcházejícím selhání antiemetické léčby

  • přidat antiemetikum s odlišným mechanismem účinku, zejména NK1 inhibitor (pokud nebyl použit v předchozím cyklu), nebo metoklopramid,
  • změna 5-HT3 inhibitoru (granisetron místo ondansetronu nebo palonosetron místo staršího setronu),
  • podat dexametazon podle guidelines (pokud tomu tak z obavy před toxicitou nebylo v předchozím cyklu), což při emetogenní chemoterapii znamená jeho podání ještě 2–4 dny po poslední dávce cytostatik,
  • přidat do kombinace anxiolytikum (alprazolam), pokud nebylo použito v předchozím cyklu,
  • při průvodné dyspepsii je na místě zvážit léčbu blokátorem kyselé žaludeční sekrece (někteří nemocní nedokáží rozlišit nevolnost po chemoterapii od jiných dyspeptických potíží),
  • pokud nejde o chemoterapii kurativní, měl by být zvažován alternativní cytostatický režim s nižší emetogenitou.

Nežádoucí účinky antiemetik

  • volba antiemetického režimu může být ovlivněna i nežádoucími účinky antiemetik,
  • nežádoucí účinky setronových antiemetik, především bolesti hlavy a zácpa, jsou většinou mírné a vyskytují se u 10 % léčených, včetně léčby palonosetronem,
  • setronová antiemetika (zejména ve vyšší i.v. dávce) prodlužují QT interval na EKG a mohou vyvolávat závažné arytmie; riziko narůstá u pacientů se srdečním onemocněním, s vrozeným prodloužením QT intervalu a při kombinaci s léky prodlužujícími QT interval,
  • palonosetron má významně nižší riziko prodloužení QT intervalu než starší setrony,
  • pro riziko závažných arytmií byl vyřazen z používání i.v. dolasetron a snížena maximální jednotlivá i.v. dávka ondansetronu na 16 mg (denní 24 mg),
  • NK1 inhibitory neměly v klinických studiích významné nežádoucí účinky, je potřeba ale myslet na jejich inhibiční vliv na CYP3A4,
  • při aplikaci aprepitantu je potřeba snížit dávku kortikoidů (neužívat dávku vyšší než 12 mg),
  • z všeobecně známých nežádoucích účinků kortikosteroidů je při léčbě dexametazonem nutno zvažovat zejména jejich imunosupresívní působení a riziko zvýšení hladin glykémie,
  • nemocným s hyperglykémií po dexametazonu (>10 mmol/l před jídlem, typicky v odpoledních a večerních hodinách) je třeba dát přechodně diabetickou dietu nebo i insulin, volit snížené dávky dexametazonu a při vícedenní kortikoterapii zvažovat podání perorálních antidiabetik,
  • vzhledem k riziku zvýšení glykémie v odpoledních a večerních hodinách po dopoledním podání dexametazonu je u většiny nemocných po dobu léčby doporučeno omezit jednoduché cukry ve stravě; u špatně kompenzovaných diabetiků je možno snížit dávku dexametazonu na polovinu a zkrátit jeho podávání, pokud je v profylaxi použit palonosetron nebo aprepitant nebo olanzapin,
  • dalšími nežádoucími účinky dexametazonu jsou škytavka, nespavost, agitovanost, gastroesofageální refluxní choroba, akné,
  • při kontraindikaci k dexametazonu je možno nahradit kortikosteroidy aprepitantem, olanzapinem nebo metoklopramidem,
  • při extrapyramidových vedlejších účincích metoklopramidu lze zvolit jiný inhibitor D2 receptorů (haloperidol),
  • metoklopramid a haloperidol také zvyšují riziko prodlužení QT intervalu,
  • vedlejším účinkem olanzapinu je sedace, v případě výraznější sedace při aplikace olanzapinu, je vhodné snížit dávku z 10 na 5 mg.

Literatura

  1. Ellebaek E and Herrstedt J. Optimizing antiemetic therapy in multiple-day and multiple cycles of chemotherapy. Current Opinion in Supportive and Palliative
    Care 2008; 2:28-34.
  2. Tomíška M. Aprepitant. Remedia 2009; 19:3-8.
  3. Hesketh PJ, Aapro M, Street JC, Carides AD. Evaluation of risk factors predictive of nausea and vomiting with current standard-of-care antiemetic treatment:
    analysis of two phase III trials of aprepitant in patients receiving cisplatin-based chemotherapy. Support Care Cancer 2009.
  4. Rapoport BL, Jordan K, Boice JA, et al. Aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting associated with broad spectrum of
    moderately emetogenic chemotherapies and tumor types: a randomized, double blind study. Support Care Cancer 2009; DOI 10.1007/s00520-009-0680-9.
  5. Roila F, Molassiotis A, Herrstedt J, et al. 2016 MASCC and ESMO guideline update for the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea
    and vomiting and of nausea and vomiting in advanced cancer patients. Ann Oncol. 2016 Sep;27(suppl 5):v119-v133.
  6. Bash E, Prestrud AA, Hesketh PJ, Kris MG, et al. Antiemetics: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol 2011; DOI
    10.1200/JCO.2010.34.4614.
  7. Navari RM1, Gray SE, Kerr AC. Olanzapine versus aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a randomized phase III trial.
    J Support Oncol. 2011; 9:188-195.
  8. Grunberg S, Clark-Snow RA, Koeller J. Chemotherapy-induced nausea and vomiting: contemporary approaches to optimal management. Support Care
    Cancer 2010; 18 (Suppl 1): S1-S10.
  9. Schwartzberg L, Szabo S, Gilmore J et al. Likelihood of a subsequent chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV) event in patients receiving low,
    moderately and highly emetogenic chemotherapy (LEC, MEC, HEC). Curr Med Res Opinion 2011; 27:837-845. ¨
  10. Botrel TE, Clark OA, Clark L et al. Efficacy of palonosetron (PAL) compared to other serotonin inhibitors (5-HT3R) in preventing chemotherapy-induced
    nausea and vomiting (CINV) in patients receiving moderately or highly emetogenic (MoHE) treatment: systematic review and meta-analysis. Support Care
    in Cancer 2011; 19:823-32.
  11. Ettinger DS and Pannel Members. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Version 3.2018. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/
    antiemesis.pdf
  12. JinY, Sun W, Gu D et al. Comparative efficacy and safety of palonosetron with the first 5-HT3 receptor antagonists for the chemotherapy-induced nausea
    and vomiting: a meta analysis. Eur J Cancer Care 2013; 22:41-50.
  13. Roila F, Ruggeri B, Ballatori E et al. Aprepitant versus dexametazone for preventing chemotherapy-induced delayed emesisin patients with breast cancer:
    a randomized double-blind study. J Clin Oncol 2014; 32:101-106.
  14. Schmitt T, Goldschmidt H, Neben K et al. Aprepitant, granisetron, and dexametazone for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting after
    high-dose melphalan in autologous transplantation for multiple myeloma: results of a randomized, plabeco controlled phase III trial. J Clin Oncol 2014;
    32:3413-3420.
  15. Tomíška M. Úloha aprepitatu v antiemetické profylaxi z perspektivy doporučených postupů a úhadového omezení. Antiemetics News 2014; 4(1):11-14.
  16. Popovic M, Warr DG, DeAngelis C et al. Efficacy and safety of palonosetron for the prophylaxis of chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV):
    a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Support Care Cancer 2014; 22:1685-1697.
  17. Hesketh PJ, Rossi G, Rizzi G et al. Efficacy and safety of NEPA, an oral combination of netupitant and palonosetron, for prevention of chemotherapy-induced
    nausea and vomiting following highly emetogenic chemotherapy: a randomized dose-ranging pivotal study. Ann Oncol 2014; 25:1340-1346.
  18. 18. Aapro M, Rugo H, Rossi G et al. A randomized phase III study evaluating the efficacy and safety of NEPA, a fixed-dose combination of netupitant and palonosetron,
    for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting following moderately emetogenic chemotherapy. Ann Oncol 2014; 25:1328-33.
  19. Gralla RJ, Bosnjak SM, Hontsa A et al. A phase III study evaluating the safety and efficacy of NEPA, a fixed dose combination of netupitant and palonosetron,
    for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting over repeated cycles of chemotherapy. Ann Oncol 2014; 25:1333-39.
  20. Navari RM, Qin R, Ruddy KJ er al. Olanzapine for the Prevention of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting. N Engl J Med. 2016 Jul 14;375(2)
  21. Cawston H, Bourhis F, Eriksson J, et al. NEPA, a new fixed combination of netupitant and palonosetron, is a cost-effective intervention for the prevention of
    chemotherapy-induced nausea and vomiting in the UK. Drugs in Context 2017; 6:212298 DOI: 107573/dic212298.
  22. Clemons M, Bouganim N, Smith S, et al. Risk model-guided antiemetic prophylaxis vs physician´s choice in patients receiving chemotherapy for early-stage
    breast cancer. A randomized clinical trial. JAMA Oncol 2016; 2:225-31.
  23. Dranitsaris G, Molassiotis A, Clemons M, et al. The development of a prediction tool to identify cancer patients at high risk for chemotherapy-induced nausea
    and vomiting. Ann Oncol 2017; 28:1260-7.
  24. Hesketh PJ, Aapro M, Jordan K et al. A review of NEPA, a novel fixed antiemetic combination with the potential for enhancing guideline adherence and
    improving control of chemotherapy-induced nausea and vomiting. BioMed Res International 2015; dx.doi.org/10.1155/2015/651879.
  25. Natale JJ, Spinelli T, Calcagnile S et al. Drug-drug interaction profile of components of s fixed combination of netupitant and palonosetron: Review of clinical
    data. J Oncol Pharm Practice 2015; DOI:10.1177/1078155215586824.
  26. Navari RM. Profile of netupitant/palonosetron (NEPA) fixed dose combination and its potential in the treatment of chemotherapy-induced nausea and
    vomiting. Drug Design Developement Therapy 2015; 9:155-61.
  27. Hashimoto H, Abe M, Tokuyama O, Mizutani H, Uchitomi Y, Yamaguchi T, Hoshina Y, Sakata Y, Takahashi TY, Nakashima K, Nakao M, Takei D, Zenda S, Mizukami
    K, Iwasa S, Sakurai M, Yamamoto N, Ohe Y. Olanzapine 5 mg plus standard antiemetic therapy for the prevention of chemotherapy-induced nausea
    and vomiting (J-FORCE): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020 Feb;21(2):242-249. doi: 10.1016/
    S1470-2045(19)30678-3.