Většina malignit není dědičného původu a jejich příčina je multifaktoriální. Nicméně je odhadováno, že část malignit je geneticky podmíněná; jedná se především o nádory prsu a ovarií, nádory tlustého střeva, v menší míře i o jiné malignity. Předpokládá se, že 5–10 % nádorů prsu je asociováno s dědičnou nádorovou predispozicí. U nádorů ovarií je to asi 20 %. Je popsáno více jak 200 syndromů a není možné veškeré syndromy a doporučení péče o tyto probandy zahrnout do doporučení. Výskyt nádorů geneticky podmíněných narůstá a není možné veškeré syndromy a doporučení péče o tyto probandky zahrnout do doporučení. Proto jsme vybrali nejčastěji se vyskytující syndromy a onemocnění a část těch, u kterých je jasně dané, jak tyto probandy sledovat. U těch méně častých si dovolíme odkázat na knihu publikovanou v roce 2022 – Hereditární nádorová onemocnění v klinické praxi (Foretová, Macháčková, Gaillyová a kol.), popř. na doporučení NCCN (www.nccn.org) a ESMO (www.esmo.org).
Hereditární syndrom nádorů prsu a ovarií je definován na základě výskytu vícečetných malignit – nádorů prsu a ovarií v rodině a molekulárně je definován identifikací germinální patogenní mutace v určitých genech – viz tabulka č. 1.
Péče o nositele patogenních mutací spojených s vysokým rizikem vzniku nádoru je založena na redukci tohoto rizika pomocí preventivních operačních výkonů. Další možností je pravidelný screening této rizikové populace, jehož cílem je diagnostikovat malignitu co nejdříve, tzn. v časném klinickém stádiu, kdy je šance na vyléčení nejvyšší.
Následná doporučení se týkají nejčastěji se vyskytujících patogenních mutací a s nimi spojených malignit.
Syndrom dědičné formy nádorů prsu a ovarií ( HBOC) – screening a riziko redukující operace
Indikace pro testování:
SPORADICKÉ FORMY:
- Karcinom ovaria/tuby/primární peritoneální karcinom v jakémkoliv věku.
- Triple negativní/medulární karcinom prsu v jakémkoliv věku.
- Unilaterální karcinom prsu do 45 let (do 50 let, pokud není známa rodinná anamnéza)
- Dva samostatné primární karcinomy prsu, první do 50 let nebo oba do 60 let (bilaterální nebo ipsilaterální synchronní nebo metachronní).
- Duplicita karcinomu prsu a pankreatu v jakémkoliv věku.
- Karcinom prsu u muže v jakémkoliv věku.
FAMILIÁRNÍ FORMY: (karcinom ovaria, tuby nebo primární peritoneální karcinom v RA je vždy indikací k testování)
- 3 příbuzní – alespoň 3 příbuzní s karcinomem prsu v jakémkoliv věku.
- 2 příbuzní – 2 příbuzné s karcinomem prsu, alespoň jedna dg. ve věku pod 50 let nebo obě do 60 let.
- Probandka s karcinomem prsu v jakémkoliv věku a přímý příbuzný s:
- Karcinomem ovaria
- TNBC/medulárním karcinom prsu
- Karcinom prsu u muže
- Karcinom pankreatu
- High-grade (Gleason skóre ≥ 7)nebo primárně metastatický karcinom prostaty
- Probandka s lobulárním karcinomem prsu a s osobní anamnézou nebo rodinnou anamnézou difuzního karcinomu žaludku
INDIKACE K TESTOVÁNÍ PRO NÁDORY PROSTATY:
- ≥ 2 případy karcinomu prsu u blízkých příbuzných, alespoň u jednoho ve věku ≤55 let
- ≥ 3 případy karcinomu prsu u blízkých příbuzných v jakémkoliv věku
- Karcinom prostaty (Gleason skóre ≥7 nebo primárně metastatický karcinom) a ≥1 případ karcinomu prostaty, prsu, ovaria nebo pankreatu u blízkých příbuzných
INDIKACE K TESTOVÁNÍ KARCINOMU PANKREATU:
Exokrinní karcinom pankreatu v jakémkoliv věku, pro účely perzonalizované léčby i pro včasnou diagnostiku dědičného syndromu v rodině.
Pokud pacient nežije, testování u příbuzného prvního stupně.
Screening a riziko redukující operace HBOC – schéma: vychází z doporučení v ČR a ESMO guidelines
Pro ostatní mutace: vychází z doručení v ČR a ESMO + NCNN
Peutz-Jehgersův syndrom – mutace v genu STK11
Je spojen s výskytem gastrointestinálních polypů, mukokutánních pigmentací a predispozicí k nádorovým onemocněním GIT i extraintestinálním malignitám.
Sledování se u mužů doporučuje od 18 let s frekvencí 1× za 2–3 roky nebo podle přítomnosti symptomů. U mladších nemocných od 8 let nebo jakmile se objeví symptomy. Od 30 let se doporučuje MR nebo MR-cholangiopankreatografie nebo EUS pankreatu s frekvencí 1× za 1–2 roky.
U žen od 8 let každoroční vyšetření k detekci event. předčasné puberty, od 18–20 let každoročně gynekologické vyšetření včetně TVUZ, cervikální cytologie a Ca 125, ostatní viz tabulka.
Liův - Fraumeniho syndrom – mutace v genu TP 53
Vzácná autozomálně dominantně dědičná predispozice spojená s výskytem mnohočetných malignit již od dětského věku. K nejčastěji se vyskytujícím nádorům patří sarkomy z měkkých tkání, mozkové nádory, karcinomy nadledvin, osteosarkomy, leukémie, plicní bronchoalveolární nádory, karcinom prsu.
Doporučený screening u dospělých pacientů:
- fyzikální vyšetření po 6 měsících,
- 1× ročně MRI mozku,
- 1× ročně celotělová MRI,
- 1× ročně UZ pánve a břicha,
- od 25 let 1× za 2–5 let GFS a kolonoskopie,
- od 18 let 1× ročně kožní vyšetření,
- od 18 let samovyšetření prsů,
- od 20 let fyzikální vyšetření prsů,
- od 20 let 1× ročně MRI prsů,
- k diskuzi bilaterální preventivní mastektomie.
Hereditární nepolypózní kolorektální karcinom (HNPCC) – Lynchův syndrom
Jedná se o autozomálně dominantně dědičné onemocnění, které je charakterizováno vyšším rizikem vzniku kolorektálního karcinomu (30–73 %), nádorů endometria (30–51 %), ovaria (4–15 %), žaludku (do 18 %), tenkého střeva (3–5 %), urinárního traktu – ledviny, ureteru a pánvičky, prostaty (2–20 %), pankreatu (4 %) a další. Prokázána je mutace jednoho z mismatch repair (MMR) genů – MLH1,MSH2,MSH6 nebo PMS2, popř. EPCAM. Více jak 70 % mutací je v genech MLH1, MSH2 nebo EPCAM v nádorech s mikrosatelitní instabilitou (MSI-high).
Indikace ke genetickému vyšetření: Původně byla využita Amsterodamská kritéria II, II a poté revidovaná kritéria z Bethesdy – uvádíme dvoje – předpokládáme rozdílné použití jednotlivých pracovišť.
U pacienta se zhoubným nádorem – s podezřením na možný Lynchův syndrom – nejčastěji s CRC je nejprve vyšetřena nádorová tkáň IHC a/nebo molekulárně geneticky. Je-li prokázána ztráta MMR, je vhodné doplnit genetickou konzultaci, po ní je doplněno molekulárně-genetické vyšetření zárodečných patogenních variant v genech MMR (dle RA). Podrobněji viz schéma včetně zařazení vyšetření BRAF mutace do algoritmu – u pacientů, kdy je k dispozici nádorová tkáň.
Amsterdamská kritéria II:
- V rodině jsou minimálně 3 příbuzní s karcinomem sdruženým s HNPCC (kolorektální karcinom, karcinom endometria, tenkého střeva, ureteru a ledvinné pánvičky), jeden z nich je příbuzný prvního stupně ostatních dvou.
- Jsou postiženy alespoň 2 generace.
- Alespoň jeden nemocný je mladší 50 let v době diagnózy.
- Nádor byl verifikován patologem.
- Je vyloučena familiární adenomatózní polypóza.
Revidovaná kritéria z Bethesdy:
- Kolorektální karcinom (CRC) verifikovaný u pacienta mladšího 50 let.
- Přítomnost synchronních nebo metachronních karcinomů střeva nebo jiných malignit sdružených s HNPCC (karcinom endometria, žaludku, tenkého střeva, ovaria, pankreatu, ureteru a pánvičky, biliárního traktu, mozku-glioblastom, kůže
– nádory se sebaceózní diferenciací a keratoakantomy) bez ohledu na věk. - CRC s histologií odpovídající MSI-high diagnostikovaný u pacienta mladšího 60 let.
- CRC diagnostikovaný u jednoho nebo více příbuzných prvního stupně s nádorem charakteristickým pro HNPCC, jeden z nádorů je diagnostikován před 50. rokem života.
- CRC diagnostikovaný u dvou nebo více příbuzných prvního nebo druhého stupně s nádory sdruženými s HNPCC bez ohledu na věk.
Sledování pacientů s prokázaným Lynchovým syndromem:
Familiární adenomatózní polypóza (FAP)
Jedná se o autozomálně dominantní onemocnění spojené s germinální mutací v APC genu. Pro onemocnění je charakteristický výskyt mnohočetných kolorektálních adenomů. U klasické formy je téměř 100% riziko rozvoje CRC, pokud není provedena profylaktická totální kolektomie.
Doporučení pro sledování u klasické FAP: podle ESMO , Cyrany Jiří (Hereditární nádorová onemocnění v klinické praxi)
Literatura
- Sessa C, Balmana J,Bober SL, et al. Risk reduction and screening of cancer in hereditary breast-ovarian cancer syndromes: ESMO clinical Practice Guideline. Annals of Oncol. 2022.
- Stjepanovic N, Moreira L,Carneiro F, et al. Hereditary gastrointestinal cancers: ESMO clinical practice guidelins for diagnosis,treatment and follow-up. Annals of Oncol 30:1558-1571,2019.
- Genetic/Familial high-risk assessment.Breast,ovarian and pancreatic. NCCN guidelines, version 1.2023.
- Foretová L, Macháčková E, Gaillyová R a kol. Hereditární nádorová onemocnění v klinické praxi.
