45. MOLEKULÁRNÍ TUMOR BOARD

Spektrum nových cílených léků účinných pro různé podskupiny pacientů se specifickými genetickými změnami se rychle rozšiřuje a v některých případech může mít dramatický dopad na průběh onemocnění pacienta. Rozvoj precizní onko- logie a nové možnosti testování desítek až stovek genů, proteinů nebo jiných charakteristik nádorů, si vyžadují hodnotit tyto výsledky komplexně a ideálně pomocí multidisciplinárního týmu. Takovýmto týmem v rámci precizní onkologie je molekulární tumor board (MTB) neboli indikační komise pro precizní molekulární onkologii. Součástí MTB je klinický on- kolog, patolog, molekulární biolog, genetik, bioinformatik, farmakolog a eventuálně další odbornosti. Vznik a fungování MTB přináší sebou několik výzev: integrace molekulárního profilování do běžné klinické praxe, definice targetovatelných variant a harmonizace reportování výsledků, dostupnost cílené terapie a implementace léčebných doporučení, financo- vání molekulárního/genomického testování a následně doporučené terapie (často se jedná o off-label indikace) a v ne- poslední řadě kolekce a vyhodnocování klinických dat.

Na základě dohody Společnosti českých patologů ČLS JEP a České onkologické společnosti ČLS JEP s plátci péče je hra- zeno komplexní prediktivní testování somatických aberací u solidních nádorů metodou sekvenace nové generace (NGS). Podmínkou je, že vyšetření bude prováděno výhradně na základě indikce multidisciplinárního indikačního semináře KOC. Vyšetření nenahrazuje stávající algoritmy prediktivního testování a nejedná se o vyšetření určené pro plošné vyšet- řování všech nádorů. Provádí se v případě metastazujícího onemocnění, kdy dle uvážení onkologa mohou mít výsledky komplexního molekulárního testování potenciální klinický benefit. Jedná se o komplexní vyšetření somatických aberací na úrovni DNA a RNA v definovaných indikacích uvedených níže:

• Karcinom plic (lze i v rámci primodiagnózy)

• Karcinom prsu

• Kolorektální karcinom

• Nádory neznámého primárního zdroje a další solidní nádory ve vzácných indikacích

Vyšetření by mělo provedeno na pracovišti, které je zařazeno v síti referenčních laboratoří prediktivní diagnostiky.

V rámci výsledku genomického vyšetření byl měl MTB zhodnotit, které varianty jsou významné a podstatné pro rozvoj a progresi onkologického onemocnění (tzv. řídíce mutace) a které varianty nesou menší klinický význam. Doporučuje se reportování dle konsensu Asociace molekulární patologie (Association for Molecular Pathology), kdy jsou varianty rozdě- lené do 4 úrovní (Tiers, Tier I jsou varianty s výrazným klinickým významem, Tier II – varianty s potenciálním významem, Tier III - varianty s nezmámím klinickým významem, Tier IV – varianty benigní nebo pravděpodobně benigní)1. Výsledek genomického vyšetření byl měl ideálně obsahovat popis jednotlivých variant, včetně fúzních genů, nádorové mutační nálože a mikrosatelitní ne/stability.

Zásadním krokem je pak indikace terapie na základě interpretace genomických dat. ESMO vydalo doporučení, které hodnotí vztah mezi zjištěnou genetickou variantou a efektem cílené terapie.2 Vypracovalo škálu ESCAT, která řadí in- terakce mezi lékem a genetickou variantou do 4 kategorií (levelů). U první kategorie je zcela prokázán efekt konkrétní terapie u konkrétní varianty, efekt byl potvrzen klinickými studiemi a léčba by měl být doporučovaným standardem péče v běžné klinické praxi, naopak u kategorie 4 byl pozorován efekt jen na základě preklinických testů a úroveň klinických dat je generovaná pouze v rámci časných fází klinického hodnocení. Studie prokázaly, že nejlepších výsledků genomicky podmíněné terapie je v případě indikace u léků řazených do kategorie 1 a 2.³ V procesu rozhodování dále můžou napo- moct na internetu dostupné rozsáhlé databáze genetických variant a některé obsahují hodnocení jejich prognostického a prediktivního významu, případně i doporučovanou terapii. Mezi nejvýznamnější databáze patří OncoKB, My Cancer Genome, Project GENIE, ClinVar, COSMIC, cBioPortal, CiVIC a další.

Rozsah toho textu neumožňuje podrobný popis variant a doporučované terapie, navíce se jedná o oblast velice dynamic- ky se rozvíjející se stále se rozrůstajícími možnosti léčby.

Reference

1. Li M, Datto M, Duncavage E et al. Standards and Guidelines for the Interpretation and Reporting of Sequence Variants in Cancer: A Joint Consensus Recommendation of the Association for Molecular Pathology, American Society of Clinical Oncology, and College of American Pathologists. J Mol Diagn. 2017 Jan; 19(1): 4–23. doi: 10.1016/j.jmoldx.2016.10.002
2. Mateo J, Chakravarty D, Dienstmann R et al. A framework to rank genomic alterations as targets for cancer precision medicine: the ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets (ESCAT). Ann Oncol. 2018 Sep; 29(9): 1895–1902
3. Andre F, Filleron T, Kamal M, et al. Genomics to select treatment for patients with metastatic breast cancer. Nature. 2022 Oct;610(7931):343-348.