Mezinárodní epidemiologická studie maligních lymfomů

Lymfoidní neoplasmata (LN) představují skupinu maligních onemocnění, u nichž se dle výsledků dosud provedených studií značně rozcházejí názory na jejich etiologii a význam působení rizikových faktorů.

Cílem mezinárodní multicentrické studie EPILYMPH bylo na základě jednoznačně stanovených pravidel výzkumu a použití WHO klasifikace (MKN 10) neoplastických onemocnění hematopoetické a lymfoidní tkáně upřesnit vliv vybraných rizikových faktorů na jejich incidenci v rámci evropských zemí.

Multicentrická studie případů a kontrol EPILYMPH probíhala v letech 1998-2004. Zúčastnily se jí tyto evropské země: Česká republika, Francie, Irsko, Itálie, Německo, Španělsko.

Případy byly definovány jako všichni po sobě následující pacienti s nově zjištěnou diagnózou lymfoidní malignity v uvedeném období. Diagnóza takové malignity byla verifikována histologicky, imunohistochemicky a flow cytometricky. (Pacienti s diagnózou neurčitého maligního potenciálu jako posttransplantační lymfoproliferativní poruchy nebo monoklonální gamapathie nedeterminovaného významu byli vyloučeni).

Kontroly byly zvoleny ze stejné nemocnice, kde byly léčeny případy, podle věku (±5 let), pohlaví a příslušného centra. Z kontrol byli vyloučeni takoví pacienti, jejichž hlavní diagnózou byla malignita, transplantace orgánů a/nebo systémová infekce. V Itálii a Německu byly kontroly voleny z celé populace na bázi seznamů získaných při sčítání lidu. U každého subjektu byl odebrán vzorek krve k sérologickému testování a extrakci DNA a proveden řízený pohovor školeným tazatelem dle strukturovaného jednotného dotazníku. Dotazy byly zaměřeny na získání informací týkajících se sociodemografických faktorů, rodinné, reprodukční a osobní anamnézy včetně alergií a asthmatu, kouření, konzumace alkoholu, drog (legálních i ilegálních), barvení vlasů, expozice slunečnímu záření a podrobné pracovní anamnézy s ohledem na možná profesní rizika. Získané údaje byly podrobeny statistické analýze - odds ratio (OR) a 95% confidence intervals (CI). Při interpretaci výsledků pak byly zohledněny počty osob ze souboru případů i kontrol v jednotlivých zemích, které interview odmítly.

• Riziko vývoje lymfoidních malignit při familiárním výskytu zhoubných nádorů.
  
  Lymfomy mají potenciálně důležitou familiární komponentu, ale nedostává se velkých studií používajících nový klasifikační systém pro LN. V uvedené studii bylo získáno 2 480 případů LN a 2 540 kontrol, proveden odhad OR a CI pro nádory u příbuzných I. stupně a skupinu tak dotčených příbuzných. OR pro LN s familiárním výskytem hematologické malignity bylo 1.6 (OR=1.2-2.1). OR bylo částečně zvýšeno pro chronickou lymfatickou leukémii (CLL) (OR=2.9 /1.9-4.5/). V rodině zjištěný případ lymfomu zvýšil riziko Hodgkinova lymfomu (HL) (OR=3.4 /1.5-7.8/). Nebylo zjištěno zvýšené riziko pro folikulární a difúzní velkobuněčný B-cellulární lymfom. Pro CLL a HL bylo zjištěno podobné riziko pro rodiče, potomky a sourozence. Výsledky naší studie naznačují familiární agregaci CLL s rodinnou anamnézou hematologické malignity a HL s rodinnou anamnézou lymfomu.
  
  Bylo zjištěno významné zvýšení rizika akutní lymfoblastické leukémie u pacientů s výskytem hematologické malignity v rodinné anamnéze (OR=5.33, 95 % CI: 1.92-14.78).Tento výsledek je založen pouze na 5 analyzovaných případech. Pozitivní rodinná anamnéza s výskytem solidních tumorů neznamená zvýšení rizika pro vývoj LN. Přenos přes otce naznačuje dominantní model heredity.
• 
  
  
• Hepatitis C a riziko lymfomu.
  
  Při řešení problematiky vlivu viru hepatitidy C na vývoj maligního lymfomu byla použita data získaná dotazníkovou metodou a výsledky vyšetření krevních vzorků od 1807 případů a 1788 kontrol (s vyloučením HIV pozitivních a transplantovaných jedinců) z 5 zemí (Francie, Německa, Irska, Itálie a Španělska). HCV infekce byla definována pozitivním testem na protilátky anti HCV nebo HCV RNA. Rozložení 1807 případů bylo následující: 1405 B-cell lymfomů (včetně 27 prekursorů B-cell lymfomu, 221 mnohočetných myelomů, 342 CLL, 392 difúzních velkobuněčných B lymfomů /DLBCL/, 210 folikulárních lymfomů, 41 lymfoplasmocytoidních lymfomů a 172 jiných B-NHL), 101 T-cell lymfomů, 239 HL, 60 B-NHL (nelze jinak specifikovat) a 2 NHL (nelze jinak specifikovat). Infekce virem hepatitidy C byla detekována u 53 (2.9%) případů a 41 (2,3%) kontrol (OR 1.42, 95% CI: 0.93-2.15) - bylo omezeno pouze na individua pozitivně testovaná na HCV-RNA (indikátor persistující infekce a aktivní virové replikace) (OR bylo 1.82, 95% CI: 1.13-2.91). Prevalence HCV byla asociována s DLBCL (OR 2.19, 95% CI: 1.23-3.91), ale ne s CLL nebo folikulárním, Hodgkinským nebo T-cell lymfomem. Tyto výsledky podporují model, že chronická replikace HCV přispívá ke genezi lymfomu a potvrzuje specifickou roli infekce virem hepatitidy C v patogeneze DLBCL.
• 
  
  
• Kouření, alkohol a Hodgkinský lymfom.
  
  Efekt kouření a užívání alkoholu v etiologii HL byl analyzován u 340 případů a 2465 kontrol ze Španělska, Francie, Německa a Itálie. Data týkající kouření tabáku zahrnovala tyto složky : typ tabáku, věk začátku kouření, trvání (roky), počet vykouřených cigaret denně u běžných kuřáků, ex - kuřáků a vůbec někdy kouřících. Vůbec někdy kouřící je definován: nejméně 1 cigareta denně po dobu 6 měsíců, běžný kuřák je definován kouřením po dobu 2 let před datem interview. Analýza byla prováděna též s ohledem na věk subjektů (kategorie mladých do 35 let -179 případů a kategorie 35 let a starší - 161 případů).
  
  Popis příjmu alkoholu zahrnoval druh (pivo, víno, destiláty), objem spotřeby za měsíc, věk počátku konzumace, trvání (roky) pravidelného příjmu, denní konzumaci posledních 6 měsíců.
  
  Běžný kuřák má signifikantně zvýšené riziko pro vznik HL, OR 1.39 (95% CI=1.04 -1.87). U jedinců do 35 let věku nebyla sledována asociace mezi kouřením a vývojem HL, kdežto u jedinců starších, vůbec někdy kouřících je 2x větší riziko vzniku HL ve srovnání s absolutními nekuřáky a OR pro vznik HL běžných kuřáků je 2.35 (95% CI=1.52-3.61). Protektivní efekt alkoholu byl sledován u obou skupin. OR pro pravidelné konzumenty bylo 0.58 (95% CI=0.38-0.89) - mladé jedince a 0.50 (95% CI=0.34-0.74) - starší jedince. Není důkaz interakce efektu kouření a alkoholu.
• 
  
  
• Kouření, alkohol a non-Hodgkinský lymfom.
  
  Do studie významu kouření a alkoholu v etiologii NHL bylo zařazeno 1742 případů a 2465 kontrol z 6 evropských zemí. Kouření tabáku nebylo asociováno s rizikem NHL celkově nebo s rizikem specifických histologických subtypů. Podobně neexistuje asociace mezi konzumací alkoholu a rizikem NHL celkově nebo napříč histologickými subtypy. Nicméně protektivní efekt pití alkoholu byl sledován u mužů (OR= 0.76, 95% CI=0.62-0.93) a v „nemediteranních“ zemích (OR= 0.73, 95% CI= 0.61-0.86), kam patří Německo, Irsko a Česká republika. Není důkaz pro význam interakce kouření a pití alkoholu v etiologii NHL.
• 
  
  
• Asociace mezi osobním používáním barev na vlasy a lymfoiními neoplasmaty.
  
  Barvy na vlasy mohou mít mutagenní a karcinogenní účinky. Byla analyzována data od 2302 případů a 2417 kontrol z 6 evropských zemí. Barvy na vlasy užívalo 74% žen a 7% mužů. Riziko vývoje lymfomu u uživatelů barev na vlasy bylo signifikantně zvýšeno (19%) ve srovnání s osobami, které si nikdy vlasy nebarvily (OR=1.19, 95% CI:1.00-1.41) a 26% u osob, které užívaly barvy na vlasy 12 a vícekrát za rok (OR=1.26, 95% CI: 1.00-1.60). Riziko lymfomu bylo signifikantně zvýšeno u osob, které si začaly barvit vlasy před rokem 1980 (OR=1.37, 95% CI: 1.09 - 1.72), a u osob, které užívaly barvy na vlasy pouze před rokem 1980 (OR= 1.62, 95% CI: 1.10-2.40). Používání barev na vlasy je asociováno s mírně zvýšeným rizikem vývoje lymfomů, částečně mezi ženami a osobami, které je užívaly před rokem 1980. (V letech 1978-1982 byly přeformulovány oxidativní barvy s vyloučením ingrediencí s karcinogenními účinky. Barvy na vlasy obsahují metabolity anilínu, které mohou indukovat chromozomální aberace. Po barvení vlasů byly referovány poruchy DNA v lymfocytech, po aplikaci těchto barev na kůži byly zjišťovány jejich metabolity v moči.)
• 
  
  
• Užívání statinů a riziko lymfoidních neoplasmat.
  
  Statiny se používají k léčbě dyslipidémií, mohou mít antikarcinogenní vlastnosti. Studie obsahovala 2362 případů B- a T-cell lymfomů a 2206 kontrol z 6 evropských zemí. Statiny mohou mít potenciálně vážné vedlejší účinky jako jaterní dysfunkce a rhabdomyolýzu. OR při pravidelném užívání statinů bylo 0.61 (95% CI: 0.45-0.84), u všech větších subtypů lymfomů se ukazuje podobně snížené riziko, též i ve všech centrech. Délka časového úseku užívání statinů nebyla associována se zvýšenou redukcí rizika lymfomu. Užívání ostatních hypolipidémik, jako fibrátů, nemodifikuje signifikantně riziko lymfomů. Užívání statinů bylo asociováno s významnou redukcí rizika lymfomu. Tyto výsledky dávají určitou jistotu v souvislosti se zvyšujícím se počtem pacientů pravidelně užívajících statiny, které jsou předepisovány například pacientům s kardiovaskulárními nemocemi. Často jsou užívány zároveň s nesteroidními protizánětlivými léky, například aspirinem, o němž je známo, že má protektivní účinky před některými typy karcinomů.

Závěr:

Mezinárodní multicentrická studie EPILYMPH přispěla k upřesnění etiologie lymfoidních neoplasmat. Zatím byla prezentována pouze část výsledků, další výsledky a závěry budou ještě následně publikovány.

Literatura:

1. Casey R., Brennan P., Becker N. et al.: Influence of familial cancer history on lymphoid neoplasms risk validated in the large European case-control study epilymph, European Journal of Cancer 42 (2006) 2570-2576
   
2. Sanjosé S., Benavente Y., Nieters A. et al.: Association between personal use of hair dyes and lymphoid neoplasms in Europe, Am J Epidemiol 2006,164:47-55
   
3. Besson H., Brennan P., Becker N. et al.: Tobacco smoking, alcohol drinking and non-Hodgkin’s lymphoma: A European multicenter case-control study (Epilymph), Int. J. Cancer: 119,901-908(2006)
   
4. Besson H., Brennan P., Becker N. et al.: Tobacco smoking, alcohol drinking and Hodgkin’s lymphoma: A European multicenter case-control study (Epilymph), British Journal of Cancer (2006) 95, 378-384
   
5. Nieters A., Kallinowski B., Brennam P. et al.: Hepatitis C and risk of lymphoma: Results of the European multicenter case-control study Epilymph. Gastroenterology 2006
   
6. Fortuny J., Sanjosé S., Becker N. et al.: Statin use and risk of lymphoid neoplasms: Results from the European case-control study Epilymph, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006, 15(5), May 2006