Nové možnosti klinického výzkumu v České republice - PROJEKT METODA

Úvod

Hodnocení kvality a výsledků zdravotní péče v reálné klinické praxi není v podmínkách českého zdravotnictví běžné. Hlavním důvodem je nedostupnost dostatečně objemných a reprezentativních dat. Situaci neřeší ani „klasický" klinický výzkum, realizace protokolů klinických studií je při sledování reálné klinické praxe problematická. Projekt METODA - „Management metastatického kostního postižení u pokročilých solidních tumorů: Hodnocení kvality/kontrola kvality v reálné klinické praxi" je neintervenční epidemiologická multicentrická studie, která je zaměřena na monitoring postupů léčby v běžné klinické praxi a nabízí možnost sledovat dodržování standardních léčebných postupů u onkologických pacientů s kostními metastázami.

Projekt METODA je zaměřen na sledování léčby pokročilých tumorů komplikovaných kostními metastázami, za základní cíl si klade sledovat dobu od diagnózy kostních metastáz po první podání bisfosfonátu. Projekt si klade za cíl iniciovat v ČR zatím zcela nový způsob získávání dat v reálné klinické praxi. Sběr dat bude probíhat ze dvou nezávislých zdrojů. Jednak za použití rozsahem minimálních elektronických formulářů pro záznamy o pacientech v centrech a dále výstupy z nemocničních informačních systémů (k-dávky). Vzhledem ke skutečnosti, že kosti jsou častým místem metastáz pokročilých solidních tumorů, byl management péče o takto postižené pacienty zvolen jako nejvhodnější model. Zavedením standardů monitoringu může v konečném důsledku zlepšit management onkologické péče a přispět k tvorbě metodických standardů, zejména v oblasti sběru a zpracování dat v běžné klinické praxi.

Bisfosfonáty jsou standardem léčebné strategie v případech, kdy se u pacientů vyskytují kostní metastázy. Zamezují tvorbě nových kostních metastáz a rozšiřování stávajících kostních metastáz. Klíčovým efektem bisfosfonátu je potlačení specifických buněk kostní tkáně tzv. osteoklastů, které jsou aktivovány nádorovými buňkami ke kostní destrukci. Potlačením aktivity osteoklastů dojde k zamezení destrukce kostní tkáně. V praxi se nejčastěji používá osm zástupců bisfosfonátu. Některé jsou indikovány v léčbě hyperkalcemie a osteolytických kostních nádorů či metastáz. Pacientkám s karcinomem prsu se doporučuje podávat i.v. dusíkaté bisfosfonáty, pacientům s ostatními formami solidních tumorů se doporučuje podávat kyselinu zolendronou. Pro maximální účinnost léčby bisfosfonáty je doporučeno zahájit léčbu ihned po diagnostikování kostních metastáz, dokonce i když jsou pacienti dosud asymptomatičtí. Výhodou tohoto modelu pro záměry projektu METODA je existence klinických doporučení a standardů pro léčbu bisfosfonáty.

Cíle projektu

Primárním cílem projektu METODA je zjistit na základě reálných klinických dat, jaký má vliv dodržování guidelines na incidenci kostních příhod (SRE). Je všeobecně známo, že kostní komplikace mohou mít negativní dopad na kvalitu života pacientů. Kostní metastázy se vyskytují v průměru u 65-76% pacientů s karcinomem prostaty nebo prsu a v průměru u 30-40% pacientů s karcinomem plic. Výskyt kostních metastáz představuje riziko dalších komplikací jako je patologická fraktura, komprese míchy a jiné. Je tedy evidentní, že zkrácení doby od diagnózy kostních metastáz do podání bisfosfonátů má jednoznačný vliv na účinnost léčby. Z těchto důvodů je také cílem projektu METODA analýza léčby SRE, frekvenční analýza rozvoje SRE, analýza opoždění nástupu SRE v závislosti na včasnosti užití bisfosfonátů a v neposlední řadě analýza výsledků terapeutického použití bisfosfonátů v prevenci SRE u pacientů s kostními metastázami v běžné klinické praxi. Proces terapeutického použití bisfosfonátů je při analýze měřen jako stupeň shody mezi danými standardy a realizovanými terapeutickými kroky. Dodržování guidelines je tak možné měřit jako včasné započetí terapie, sledování správné léčebné volby, správnou konsekvenci terapeutických kroků a zdůvodnění všech terapeutických rozhodnutí. Jednotlivá SRE jsou zaznamenaná v záznamech pacientů a je tím umožněna stratifikace dle závažnosti a typu SRE a také sledování časových souvislostí.

Obrázek 1. Schéma sběru dat prostřednictvím záznamů pacientů a k-dávek z nemocničních informačních systémů.

Populace pacientů

Projekt je plánován pro retrospektivní i prospektivní část. Do projektu budou na participujících zdravotnických zařízeních konsekutivně zařazeni všichni pacienti diagnostikováni s pokročilým tumorem jakéhokoli původu s kostní metastatickou diseminací. Pacienti budou konsekutivně zařazováni bez jiných zařazovacích kritérií a priorit terapeutického přístupu v několika komplexních onkologických centrech (KOC). Do prospektivní části všichni konsekutivní pacienti se solidním tumorem, u kterých byly kostní metastázy diagnostikovány po 1.1.2009.

Sběr a management dat

Pro účely projektu budou použity dva hlavní typy zdrojů dat. V první řadě se jedná o záznamy pacientů (CRF) zahrnující data zadaná zúčastněnými lékaři nebo datovými managery. K nejdůležitějším patří informace o pacientově anamnéze a informace o terapeutických krocích a jejich zdůvodnění, včetně dat o přežívání. Sběr dat v centrech probíhá prostřednictvím parametrizovaných elektronických webových formulářů s centrálním uložením dat ve statistickém centru. Data jsou pravidelně validována a validační reporty budou přístupné pro všechny participující centra. Vstup dat do databáze probíhá pomocí webových formulářů a je zabezpečen komunikací prostřednictvím 128 bitové šifry. Veškeré postupy sběru dat jsou plně kompatibilní s mezinárodními standardy. Elektronické formuláře jsou přístupné pouze autorizovaným osobám zadáním jejich jedinečného identifikačního jména (loginu) a autorizačního hesla při vstupu do systému. Bezpečnost a právní aspekty sběru dat jsou zajištěny ve shodě s požadavky stávající legislativy a požadavky zapojených zdravotnicích zařízení.

Ve druhé řadě se jedná o agregované výstupy z databáze výkazů péče pro zdravotní pojišťovny v podobě plně parametrických záznamů o terapii, metodikách a léčbě. Tyto informace jsou lékaři rutinně zaznamenávány v databázích pro zdravotní pojišťovny. U každého pacienta, kterého řešitel projektu identifikuje vnitřním identifikátorem informačního systému provede správce informačního systému export všech dokladů (všech typů dokladů) za období, kdy je sledování pacienta prováděno. Export bude proveden v textovém formátu dle rozhraní typu k-dávky. Přehledné schéma sběru dat je uvedeno na obrázku 1.

Oba zdroje dat mohou být sloučeny na základě identifikace pacienta a následně kontrolovány dalšími diagnostickými a terapeutickými proměnnými. Fúze obou zdrojů dat je velice cenným krokem, který umožní sledovat strategii léčby a její zdůvodnění ze záznamů pacienta za podpory dat z nemocničních informačních systémů. Nemocniční výstupy nemohou obsahovat žádné zdůvodnění jednotlivých kroků a postrádají také relevantní diagnostické parametry uvnitř svých databází. Data budou vždy zpracována jednosměrnou analýzou, není plánováno žádné srovnávací zhodnocení kontrastujících terapeutických strategií.

Institut biostatistiky a analýz Masarykovy univerzity Brno (IB A) je plně odpovědný za veškeré technologické zázemí projektu (softwarové i hardwarové) a za provoz databáze a průběžnou kontrolu obsahu databáze. Osobní data shromažďovaná v projektu jsou iniciály pacienta, datum narození a pohlaví. S ohledem na rozsah populace a přístup k ostatním identifikacím je možno data považovat za nespecifické a jednotlivé osoby za neidentifikovatelné. Každý pacient vstupuje do projektu se svým unikátním ID, podle tohoto ID není možná jakákoli identifikace pacienta. Unikátní ID každého pacienta je známo pouze zainteresovanému lékaři či akreditovanému zdravotnímu pracovníku.

Závěr

Projekt METODA si jako hlavní cíl klade nalezení rozdílu mezi „evidence based medicine" a skutečnou klinickou praxí u pacientů s metastatickým onemocněním kostí. Za pomoci implementovaného jednoduchého elektronického systému sběru dat o léčených pacientech a agregovaných exportů nemocničních informačních systémů bude analyzováno dodržování guidelines léčby se zaměřením na kontrolu kvality dle současných terapeutických postupů. Veškeré metodické výsledky budou publikovány ve formě přístupné všem onkologickým centrům a zdravotnickým zařízením v České republice.

Literatura:

1. Aapro M., et al. (2007). Guidance on the use of bisphosphonates in solid tumours: recommendations of an international expert panel. Annals of Oncology, 19(3), 420-432.
   
2. Bundred N., et al. (2008). Effective Inhibition of Aromatase Inhibitor-associated Bone Loss by Zoledronic Acid in Postmenopausal Women With Early Breast Cancer Receiving Adjuvant Letrozole ZO-FAST Study Results. Cancer, 112(5), 1001-1010.
   
3. Brufsky A., et al. (2007). Zoledronic Acid Inhibits Adjuvant Letrozole-Induced Bone Loss in Postmenopausal Women With Early Breast Cancer. Journal of Clinical Oncology, 31, 456-476.
   
4. Coleman R. (2005). Predictive Value of Bone Resorption and Formation Markers in Cancer Patients With Bone Metastases Receiving the Bisphosphonate Zoledronic Acid. Journal of Clinical Oncology. 29, 278-292.
   
5. Hirsh V, et al. (2008). Zoledronic Acid and Survival in Patients with Metastatic Bone Disease from Lung Cancer and Elevated Markers of Osteoclast Activity. Journal of Thoracic Oncology, 45, 298-306.
   
6. Lipton A., et al. (2007). Zoledronic Acid and Survival in Breast Cancer Patients with Bone Metastases and Elevated Markers of Osteoclast Activity. Oncologist.
   
7. Mystakidou K., et al. (2005). Randomized, Open Label, Prospective Study on the Effect of Zoledronic Acid on the Prevention of bone Metastases in Patients with Recurrent Solid Tumors that Did Not Present with Bone Metastases at Baseline. Medical Oncology, 39, 436-444.
   
8. Santini D., et al. (2003). Zoledronic Acid Induces Significant and Long-Lasting Modifications of Circulating Angiogenic Factors in Cancer Patients. Clinical Cancer Research, 121, 721-729.
   
9. Weitzman R., et al. (2007). Critical review: Updated recommendations for the prevention, diagnosis, and treatment of osteonecrosis of the jaw in cancer patients-May 2006. Oncology Hematology.

Poděkování: Projekt METODA je řešen s podporou výzkumného grantu firmy Novartis s.r.o. a je zařazen jako pilotní projekt programu CZ-ONCO(Q) zaměřeného na zlepšení hodnocení výsledků a kontroly kvality onkologické péče v ČR.