Vyšetřování (dispenzarizace) žen s vysokým rizikem vzniku karcinomu prsu.

Hereditární syndrom zvýšené dědičné dispozice pro vznik karcinomu prsu je spojený s nosičstvím patologických mutací genů. Předpokládá se, že nosičky mutace a ženy s vysokým empirickým rizikem vzniku karcinomu prsu tvoří asi 1-5 % z populace.


Kdo je nositelem vysokého rizika:

1. Nosička mutace genu BRCA-1, BRCA-2, PTEN, p53, CHEK-2.
   
2. Žena se stanoveným empirickým rizikem 20-25 % (stanovuje genetik dle různých modelů – Claus, Tyrer-Cuzick, BOADICEA, BRCAPRO).
   
3. Žena po radioterapii mediastina (hrudníku) pro m. Hodgkin mezi 10. a 30. rokem věku (zatím výrazně pod – vyšetřená skupina žen! – nutné aktivní vyhledávání a zařazení do dispenzarizace).
   
4. Žena s diagnózou triple negativního karcinomu prsu (TNBC).

Zdrojem informací pro stanovení rizika jsou osobní anamnéza (OA), rodinná anamnéza (RA)
a dotazník rizikových faktorů mamografického screeningu ČR.


Osobní anamnéza nemocné ženy bez významné RA:

1. Karcinom prsu do 35 let.
   
2. Karcinom ovaria do 40 let.
   
3. Nádorová duplicita karcinom prsu + karcinom ovaria.
   
4. Oboustranný karcinom prsu, první diagnostikovaný do 50 let věku.
   
5. Oboustranný karcinom ovaria, první diagnostikovaný do 50 let věku.
   
6. Pacientka s triple-negativním karcinomem prsu (TNBC).
   
7. Pacientka s medulárním karcinomem prsu.

Rodinná anamnéza:

1. Dva případy karcinomu prsu a/nebo ovaria v rodině, jeden diagnostikovaný do 50 let.
   
2. Tři a více případů karcinomu prsu a/nebo ovaria v rodině, bez věkového limitu.
   
3. Karcinom prsu u muže, diagnostikovaný v kterémkoliv věku a po vyloučení jiné příčiny (např. Klinefeltrův syndrom).
   
4. Zdraví příbuzní nemocných a/nebo pozitivně testovaných osob (muži i ženy, od 18 let).
   

Nejlépe definovanou skupinou tvoří nosičky mutací genů BRCA-1 a BRCA-2:

1. Riziko vzniku karcinomu prsu je 60-80 % – tedy až 10x vyšší proti ostatní populaci
   (riziko normální populace je asi 8-10 %).
   
2. Riziko je celoživotní od 25 do 85 let věku.
   
3. Proti ostatní populaci ženy onemocní výrazně mladší – více jak 50 % žen před 50. rokem věku.
   
4. Často bilateralita – riziko druhostranného karcinomu prsu je 30-50 % do 5 let.
   
5. Agresivní tumory – rychlý růst (grade 3, „doubling time“ nádoru BRCA-1 je 46 dnů, nádoru BRCA-2 je 52 dnů – Tilanus 2007), triple negative tumory (TNBC).
   
6. “Benigní vzhled“ nádorů a vyšší výskyt vzácných variant nádorů prsu (medulární karcinom běžně do 5 %, v souboru rizikových žen MOU 16 %) – působí nízkou sensitivitu mamografie (MG) a ultrasonografie (UZ).
   
7. Riziko i karcinomu ovaria a méně i jiných nádorů (více BRCA-2 mutace).
   
8. Atypické jsou především nádory BRCA-1. Nádory BRCA-2 více podobné sporadickým nádorům běžné populace.

Dispenzární program pro časný záchyt karcinomu prsu u těchto žen vyžaduje jiná kriteria než ”klasický” mamografický screening u populace žen s nezvýšeným („obecným“) rizikem:

1. Program musí být dlouhodobý – zvýšené riziko je celoživotní (25-85 let), ale běžný mamografický screening je cílen pro věkový interval 45-75 let (nejvyšší výskyt karcinomu prsu u běžné populace).
   
2. Musí mít k dispozici metody, které jsou vhodné pro vyšetření mladých žen (denzní parenchym fertilní žlázy).
   
3. Je nutný krátký interval – doporučuje se méně než 1 rok, nejlépe 6 měsíců (ve většině agresivní, rychle rostoucí nádory - G3, krátký doubling time).

Kontrastní magnetická rezonance prsu se ukazuje jako metoda s nejvyšší sensitivitou pro screening – dispenzarizaci žen s vysokým rizikem karcinomu prsu. V posledních letech publikované studie (Kuhl et al., Leach et al., Warner et al., Kriege et al., Sardanelli et al., Lehman et al.) shodně udávají, že sensitivita mamografie (MG) pro detekci karcinomu prsu klesá u nosiček BRCA mutací až na 25-30 %, sensitivita MR je ale mezi 80-90 %). Meta- analýza zahrnující 3.571 žen a 9. 652 MR vyšetření prsu s detekcí 168 karcinomů prsu udává sensitivitu MG 40 % a MR 86 % (Berg 2009). Shodně je uváděno, že nízkou sensitivitu mamografie nelze jednoduše vysvětlit jen vyšší mamografickou denzitou neredukované mléčné žlázy mladých rizikových žen, ale že jistě existují i jiné, zatím nedefinované vlastnosti rizikového BRCA parenchymu – Warner udává sensitivitu MG i u nízce denzní žlázy 33 % (Warner 2008). Dalším důvodem nízké sensitivity MG a UZ je „benigní“ vzhled tumorů – často homogenní, hladce konturovaná ložiska („pushing margines“) – zde má MR výhodu, že vedle morfologického zobrazení poskytuje i funkční informaci o charakteru sycení ložiska po aplikaci paramagnetické kontrastní látky intravenózně.

Magnetická rezonance má proti mamografii poněkud nižší specificitu, ale je jistě výhodnější vědět o 80-90 % ložisek, i když ne jednoznačně, zda jsou benigní či maligní (lze je sledovat či biopticky verifikovat), než detekovat pouze 25-30 % ložisek a o zbývajících 80-70 % vůbec nevědět.

Na základě těchto studií vydala American Cancer Society v květnu 2007 a EUSOMA v březnu 2010 oficiální doporučení pro každoroční MR prsu jako metody první volby pro sledování (screening) žen s vysokým rizikem karcinomu prsu.

Mamární vyšetřovací algoritmus MOU pro ženy s nejvyšším rizikem vzniku karcinomu prsu je:

1. Ženy s rizikem vzniku karcinomu prsu víc než 20 % nebo s prokázanou mutací BRCA-1/2 genu:
   
   • od 20 do 25 let klinické vyšetření 1x za 12 měsíců.
     
   • od 25 let klinické vyšetření 1x za 6 měsíců (nebo 10 let před výskytem nejčasnějšího nádoru prsu u příbuzné).
     
   • od 25 let vyšetření zobrazovacími metodami (nebo 10 let před výskytem nejčasnějšího nádoru prsu u příbuzné): MR + MG = 1x ročně a UZ = 1x 6 měsíců. (Pozn.: MG pravidelně 1x ročně od 35 let, mladší žena jednu „startovní“ MG k vyloučení mikrokalcifikací).
   
   
2. Ženy po radioterapii mediastina pro m. Hodgkin – od 25 let věku nebo 8 let po radioterapii.
   
3. Ženy s mutací genu p53 – od 20 let věku.

Komplexní péče o nosičky vysokého rizika však v sobě zahrnuje i další vyšetření – u mutací genů BRCA-2, PTEN, p53 a CHEK-2 je zvýšené riziko i jiných malignit – pravidelně se provádí ultrasonografie břicha (1x 6-12 m), gynekologické vyšetření (VUZ, 1x 6-12 m), vyšetření nádorových markerů CA 125, CEA a CA 15.3 (1x rok), hemokult (1x rok), kolposkopie (1x 3 roky), gastroskopie (1x 3 roky), kožní a oční vyšetření (1x rok).

Ženám je též nabízeno provedení rekonstrukčních plastických operací prsou – profylakticky i po terapii karcinomu prsu. Pravidelné mamární kontroly pak probíhají i po profylaktických operacích (obvykle již 1x ročně). Je proto nutné se seznámit se specifickými obrazy náhrad (TRAM, DIEP, implantáty) ve všech zobrazovacích metodách. Je možné použít mamografii, běžnější je ultrasonografie, nejlepší přehlednost a výsledky však i zde poskytuje magnetická rezonance (zobrazení celého prsu včetně base, srovnání obou prsou v jednom obraze).

Je také nabízena možnost psychologické intervence a podpory.

Vždy je také snaha respektovat přání a volbu ženy (např. odmítnutí genetického testování, ale přání být sledována).

Dobře fungující a účinný dispenzární program musí být tedy komplexní a opírat se úzkou spolupráci týmu odborníků: genetik – onkolog – radiodiagnostik – gynekolog – gastroenterolog - plastický chirurg - psycholog.