Efektivita genetického testování BRCA1/2 v různých rizikových skupinách a problematika dlouhodobého preventivního sledování na MOÚ

Vyšetřování suspektní dědičné predispozice k nádorovým onemocněním prsu a ovaria, která může být zodpovědná až za 10% těchto onemocnění, se již dnes stalo rutinní záležitostí. Genetické poradenství je pro rizikové rodiny dostupné v celé republice, genetické testování je prováděno ve specializovaných laboratořích.
Přehled počtů kompletních analýz genů BRCA1 a BRCA2 genů u probandů a prediktivních testů u zdravých příbuzných do nynější doby provedených v molekulárně genetické laboratoři OEGN v MOU je v následující tabulce:



Dle rizikovosti rodinné anamnézy je možné odhadnout, jaká je pravděpodobnost záchytu patogenní mutace v genech BRCA1/2 u testovaného pacienta. V následujícím grafu je uvedena záchytnost mutací podle jednotlivých typů rodinné anamnézy a u sporadických bilaterálních i unilaterálních nádorů a dále u nádorů prsu u muže. Celková záchytnost mutací u testovaných pacientů všech rizikových kategorií je 30 %.



Vysvětlení kategorií:
3xBr/Ov Ca: rodiny s výskytem nejméně tří případů ca prsu nebo ovaria (duplicita nádoru brána jako dva případy)-213
2xBr/Ov Ca: rodiny se dvěma nádory prsu nebo ovária-258
Bilat Br pod 50: sporadický bilaterální ca prsu, první dg. pod 50 let-14
Bilat Ov pod 50: sporadický bilaterální ca ovária dg. pod 50 let-7
Duplicita Br+Ov: sporadický duplicitní výskyt ca prsu i ovaria v jakémkoliv věku-12
Br Ca pod 40: sporadický unilaterální nádor prsu dg. pod 40 let-66
Ov Ca pod 40: sporadický unilaterální nádor ovária dg. pod 40 let-10
Br Muži famil.: nádor prsu u muže s positivní RA-3
Br Muži sporad: sporadický nádor prsu u muže-7 případů

Z uvedeného grafu vyplývá, že většina duplicitních sporadických nádorů prsu a ovária diagnostikovaných v jakémkoliv věku
(11 z 12 testovaných) je dědičných. Kromě toho je významný i nález mutací u žen se sporadickým bilaterálním nádorem prsu (4 z 14 testovaných) nebo bilaterálním nádorem ovaria (3 ze 7 testovaných), které se vyskytly do věku 50 let. U mladých žen s unilaterálním ca prsu do 40 let jsme potvrdili mutaci u 9 % vyšetřovaných (6 ze 66 testovaných). Testování u mužů s nádorem prsu je vysoce efektivní i v případě negativní rodinné anamnézy (33 %), při positivní RA je efektivita 50 %.

Na základě těchto výsledků bylo do preventivní rizikové ambulance MOU zařazeno k dlouhodobému pravidelnému sledování do nynější doby 296 osob. V následující tabulce je přehled sledovaných:

Preventivní sledování v rizikové ambulanci MOÚ pro riziko ca prsu/ovaria
Počty sledovaných
Zdraví – nosiči mutace 62
Zdraví – netestovaní, rizikoví 139
Pacienti – nosiči mutace 47
Pacienti – negativně testovaní, rizikoví 29

Kromě preventivních kontrol, které se řídí obecným doporučením publikace v Klinické onkologii 1/2003, je ženám vysvětlován význam preventivních operací. V tabulce je přehled provedených profylaktických mastektomií u žen sledovaných v rizikové ambulanci a profylaktických adnexectomií u žen indikovaných k této operaci (věk 35-40 let po ukončení plánovaných gravidit).
Profylaktické operace u žen sledovaných v MOU v rizikové ambulanci
Profylaktická mastektomie Pacientky 14
Zdravé nosičky 3
Profylaktické adnexectomie Pacientky 25
Zdravé nosičky 4

Zkušeností je, že některé nosičky patogenní mutace velmi váhají s profylaktickou adnexectomií (odmítá 14 pacientek a 6 zdravých nosiček ve věku nad 40 let). Profylaktická mastektomie je z našich zkušeností řešení pro vysoce motivované ženy, které mají silnou negativní zkušenost s onemocněním karcinomem prsu u nejblizší příbuzné.

Ze světových údajů však vyplývá, že u těchto vysoce rizikových žen je profylaktická adnexectomie nesmírně důležitá a záchyt nádoru ovaria v časném stadiu i přes půlroční preventivní kontroly TVUZ málo pravděpodobný – v holandské studii ze skupiny 187 nosiček mutace mělo 97 profylaktickou operaci (u 3 z nich byl positivní nález ca ovaria v resekovaném preparátu), ve zbývající skupině sledovaných byl při follow-up záchyt 5 žen s ovariálním ca, všechny ve stadiu III. a IV. Dále se ukazuje, že vzhledem k tomu, že nosičky BRCA1/2 mutace mají mnohem více densní parenchym, agresivita růstu nádoru je vyšší a sensitivita MMG je nizší, pouhá MMG ročně a UZ prsů po roce vedou často k záchytu nádoru prsu již ve stadiu s positivními lymfatickými uzlinami (35 % případů s posit. uzlinami, 26 % interv. ca, 63 % sensitivita). Při použití MR ročně se zvýší sensitivita na 93 %, frekvence intervalového ca se sníží na 2 % a positivita uzlin na 16 %. Ze 43 tumorů 42 ve studii bylo nepalpovatelných (JCO 2001, 19, 924). Profylaktická mastektomie může snížit riziko ca prsu o 90-100 %, užívání Tamoxifenu profylakticky o 40 %, bilaterální adnexectomie o 50 %, adnexectomie společně s Tamoxifenem o 70 %.
Preventivní koloskopie je doporučována od 45 let. Ze 72 testovaných ve věku nad 45 let v naší ambulanci pouze 27 podstupuje koloskopie.
Psychosociální problematika testování je řešena v rámci IGA grantu. Dotazníky týkající se psychického stavu před a po testování, sociální podpory, kvality preventivní péče, profylaktických operací, kvality života a změn životního stylu jsou nyní vyplňovány pacientkami a bude možné z nich poznat vliv testování na různé oblasti kvality života, vhodnost větší psychologické podpory, akceptace profylaktických operací a úrovně preventivní péče v různých zařízeních. Z dosavadních údajů vyplývá, že pouze 27 žen ze sledovaných v naší ambulanci vyhledaly pomoc psychologa v rámci MOU.
Z dotazníku pro diagnostikování deprese CES-D vyplývá, že před testováním asi 51 % žen je bez známek deprese, 27 % žen s mírnými příznaky deprese, 14 % uvádí střední depresi a 8 % výraznou. Tento fakt by mohl přispět k diagnostikování suspektních depresí ještě před začátkem testování a doporučit psychologickou konzultaci rizikovým ženám před odhalením výsledků. Z uvedené studie by mělo vyplynout, jak péči psychologa zahrnout do rutinní preventivní péče.

Závěr:

• Genetické testování je vhodné indikovat ve všech výše uvedených rizikových skupinách
• Preventivní sledování pomocí MMG a UZ prsů je dle zahraničních studií nedostatečné, zapojení novějších diagnostických metod, tj. magnetické resonance pro časnou dg. ca prsu je nezbytné
• Profylaktické mastektomie jsou nejúčinnějším preventivním opatřením snižujícím riziko ca prsu až o 100 %
• Profylaktické adnexectomie jsou jediným preventivním řešením ca ovaria u nosiček mutace, je nutné opakované poučení žen a pokud odmítají zákrok, je vhodné podepsání negativního reverzu s podpisem pacientky, lékaře a event. i svědka – sestry.
• Koloskopická vyšetření jsou přijímána jen u 37 % nosičů mutace ve věku nad 45 let. Opakované poučení o jejich vhodnosti je nutné, v případě odmítání negativní reverz.
• Psychosociální problematika je důležitou součástí preventivní péče, až 8 % pacientek v době před testováním uvádí výraznou depresi. Hodnocení psychického stavu je vhodné před počátkem testování.

Podporováno grantem IGA Mzd ČR NR-8022-3