ODHAD PROGNÓZY PACIENTŮ NA ZÁKLADĚ ZPŘESNĚNÉ MOLEKULÁRNÍ KLASIFIKACE NÁDORŮ ŽALUDKU

Východiska:

Heterogenita nádorů žaludku má za následek značné rozdíly v přežití pacientů. Klasická histopatologická klasifikace založená na určení tzv. Laurenova podtypu umožňuje určení zvýšené míry agresivity u difuzního typu oproti typu intestinálnímu, avšak toto rozdělení nemá podstatný vliv na klinická rozhodnutí o následném směřování léčby. V souvislosti s uvedením biologické léčby zaměřené na blokaci HER2 receptoru se teprve v nedávné době zavedlo vyšetřování HER2 jako pozitivního prediktoru léčebné odpovědi. Nádory žaludku vykazující HER2 amplifikaci, kterých je přibližně 20%, mají sice a priori horší prognózu, avšak při nasazení léčby trastuzumabem lze u HER2-pozitivních pacientů dosáhnout klinicky významné stabilizace či remise. U zbývajících cca 80% nádorů doposud jiný typ molekulární klasifikace není.

Soubor pacientů a metody:

Vyšetřovali jsme genové amplifikace a somatické mutace u 71 pacientů s klinicky potvrzeným karcinomem žaludku. Celkem byl vyšetřen panel amplifikací 75 genů a somatických mutací 6 genů zahrnující nejčastější (proto)onkogeny a tumor supresorové geny účastnící se procesu vzniku a progrese nádoru. Získané výsledky byly korelovány s klinickými daty pacientů zahrnující stadium, lokalizaci, Laurenův typ a především celkové přežití. Přežití pacientů bylo popsáno Kaplan-Meierovou metodikou, asociační analýza byla založena na Jaccardových koeficientech podobnosti výsledek byl vizualizován na základě Wardova algoritmu. Korelace výskytu amplifikací a mutací s přežitím byla provedena s využitím Coxova modelu proporcionálního rizika.

Výsledky:

Somatické mutace jsme zachytili pouze u 31% nádorů s nejčastěji mutovaným genem TP53. Výskyt somatických mutací nekoreloval s Laurenovým typem a neměl vliv na přežití. Zaznamenali jsme častou amplifikaci chromozomálních úseků 5q, 8q, 10q, 17q a 20q. Ve vztahu k přežití se jako statisticky významné ukázaly amplifikace transmembránových receptorů s tyrozinkinázovou aktivitou PDGFRB, EGFR, HER2 a RET a dále amplifikace genu pro cyklin D1 (CCND1), významný regulátor buněčného cyklu, kdy skupina pacientů vykazující amplifikaci alespoň u některého z uvedených genů měla signifikantně kratší přežití (205 vs 904 dní, p = 0,029).

Závěr:

Na základě našich výsledků lze identifikovat podskupinu pacientů s horší prognózou. Jedná se o pacienty s amplifikací genů, jejichž permanentní aktivace má za následek poruchu kontroly přechodu z G1 do S fáze buněčného cyklu vedoucí k nekontrolovatelnému buněčnému dělení s následnou progresí nádoru.

Práce byla podpořena grantovým projektem IGA MZČR č. NT 13640.