Modrá kniha

19. ZHOUBNÝ NOVOTVAR PROSTATY (C61)

19.1 Léčba lokalizovaného a lokálně pokročilého karcinomu prostaty (cT1-3 N0 M0)

19.1.1 Léčba nízce rizikového (cT1-2a a GS 6 a PSA < 10 μg/l) a středně rizikového (cT2b a/nebo GS 7 a/nebo PSA 10–20 μg/l) karcinomu prostaty

Léčba dle preference informovaného pacienta

1. Radikální prostatektomie (RP)

  • operační přístupy – otevřená, laparoskopická, robotická RP jsou z hlediska onkologické bezpečnosti srovnatelné,
  • nemocní s předpokládanou dlouhou dobou dalšího života (nad 10 let),
  • rozšířená pánevní lymfadenektomie (obligatorně u středně rizikového karcinomu s rizikem postižení uzlin >5% dle
  • nomogramu),
  • v indikovaných případech nervy šetřící operační postupy.

2. Radioterapie s kurativním záměrem viz standard SROBF (www.srobf.cz)

  • teleradioterapie -3D konformní radioterapie nebo IMRT (intensity modulated RT), případně stereotaktická RT (ta má zatím nižší úroveň důkazů -2B),
  • radioterapie s neoadjuvantní, konkomitantní či adjuvantní hormonální supresí (u nemocných s nízkým rizikem není nutná, u pacientů se středním rizikem – krátkodobé režimy),
  • brachyterapie (intersticiální – trvalá nebo dočasná), trvalá intersticiální brachyterapie je od 1. 1. 2014 hrazena z v.z.p. v indikaci LR karcinom prostaty (cT1c nebo T2a, GS6, PSA < 10 ug/l, velikost prostaty < 30 g, IPSS ≤ 12),
  • kombinovaná zevní radioterapie a brachyterapie,
  • protonová terapie – v současné době nejsou k dispozici data na podkladě EBM, která použití této technologie zdůvodňuje.

Léčba je ZP hrazena po schválení vedoucím KOC.

3. Active surveillance (aktivní sledování) a watchful waiting (pečlivé vyčkávání)

  • k aktivnímu sledování a odložené lokální léčbě je vhodný pacient s nádorem cT1-2a, s nízkou hodnotou PSA (≤ 10 μg/l), nízkým GS (GS = 6) a menším rozměrem nádoru (≤ 2 pozitivní vzorky),
  • léčbu zahajujeme při známkách aktivity onemocněni (např. progrese GS v rebiopsii po 4–6 měsících při PSA doubling time < 3 roky, při známkách lokální progrese) nebo dle přání pacienta,
  • významným faktorem při rozhodování o pečlivém sledování je celkový stav pacienta a prognóza onemocnění, watchful waiting na rozdíl od active surveillance neobsahuje doporučení k rebiopsiím, nýbrž jen sledování PSA a klinické vyšetření à 4–6 měsíců. Tato strategie je vhodná pro nemocné s významnými komorbiditami limitujícími celkové přežití.

19.1.2 Léčba vysoce rizikového karcinomu prostaty (cT2c-3 a/nebo GS 8-10 a/nebo PSA > 20 μg/l)

Léčba dle preference informovaného pacienta, vždy zvažována multimodální léčba, u chirurgické léčby vhodná centralizace na high volume centra

  1. Radioterapie s neoadjuvantní, konkomitantní či adjuvantní hormonální supresí, hormonální léčba prolongovaná na 18 měsíců (event. 3 roky),
  2. RP s rozšířenou pánevní lymfadenektomií (pacient musí být informován o vysoké pravděpodobnosti následné multimodální léčby v závislosti na patologickém nálezu a dalším průběhu onemocnění),
  3. Hormonální léčba pacientů nevhodných ke kurativní léčbě jako paliace symptomů u lokálně pokročilého onemocnění (cT3-4) s vyšší hodnotou PSA (≥ 50 μg/l ) a PSA-DT < 12 měsíců. Léčba primárně jako monoterapie – LHRH agonisté/antagonista nebo orchiektomie, tzv. androgen deprivační terapie – ADT.
    • časná,
    • odložená,
    • androgenní suprese v režimu kontinuálním nebo intermitentním.

19.1.3 Adjuvantní a záchranná léčba po RP

Možnosti adjuvantní a záchranné lokoregionální léčby:

  • časná adjuvantní radioterapie (pozitivní chirurgické okraje, pT3, pN1, nenulová hodnota PSA po RP),
  • odložená záchranná radioterapie při vzestupu PSA > 0,2 μg/l (optimálně před dosažením hladiny 0,5 μg/l),
  • v případě pN1 je indikována adjuvantní radioterapie a LHRH agonisté/antagonista.

19.1.4 Obecná doporučení indikace androgendeprivační léčby (ADT) kombinované s radioterapií

  • Neoadjuvantní ADT

T2 Nx M0, GS 8–10
T3–4 Nx M0 GS 6–10
Optimální trvání neoadjuvantní aplikace 6–8 měsíců.

  • Adjuvantní ADT

T1–2 Nx M0, GS > 6 a PSA > 10 μg/l
T3–4 Nx M0
Tx N+ M0
Doporučená doba podávání ADT je 1,5–3 roky.

19.1.5 Selhání lokální léčby

Za selhání lokální léčby je považována hodnota PSA > 0,4–0,5 μg/l po RP, případně i hodnoty nižší při jejich kontinuálním vzestupu a vzestup hladiny PSA o 2 μg/l nad nadir po radioterapii.

Zvažované možnosti léčby:

  • po RP – radioterapie nebo androgenní deprivace dle pravděpodobnosti lokální nebo systémové recidivy,
  • po RT – androgenní deprivace, salvage RP pouze ve vybraných případech.

 

19.2 Léčba metastatického karcinomu prostaty (Tx Nx M1)

19.2.1 Hormonální léčba hormonálně senzitivního metastatického karcinomu prostaty (mHSCP)

Primární androgenní deprivace, (ADT) – monoterapie – LHRH antagonista/agonisté nebo orchiektomie(1)

  • časná nebo odložená,
  • kontinuální nebo intermitentní,
  • chemohormonoterapie (ADT + docetaxel bez prednisonu). Doporučení vychází z NCCN quidelines a prezentovaných studií. Chemoterapie je indikována u pacientů s vysokým rizikem časné progrese definovaným jako přítomnost viscerálních metastáz a/nebo ≥ 4 kostní metastázy (minimálně jedna z těchto metastáz musí být mimo pánev a páteř). Současně je indikována ADT. Je indikováno 6 cyklů chemoterapie docetaxel (bez prednisonu)(1). Tato indikace docetaxelu je v současnosti off-label.

Po selhání ADT (androgen deprivační terapie) nutno zvážit existenci kastračně rezistentní formy onemocnění.


19.3 Léčba kastračně rezistentního karcinomu prostaty (CRPC)

Kastračně rezistentní karcinom prostaty je definován kastračními hladinami testosteronu (< 50 ng/ml nebo 1,7 nmol/l)
a jedním z následujících kritérií:

  • biochemická progrese: tři následné vzestupy PSA (při PSA > 2 ug/l) v odstupu minimálně jednoho týdne; výsledné zvýšení PSA je 2× o 50 % nad nadir.

nebo

  • radiologická progrese: výskyt dvou nebo více nových kostních lézí nebo progrese v měkkých tkáních podle RECIST.

U všech nemocných je indikováno zajištění kastračních hladin LHRH analogy nebo chirurgickou kastrací(1).

Další možnosti léčby závisí na rozsahu onemocnění M0 CRPC a M1 CRPC a přítomnosti symptomů.

K časné klinické detekci M1 CRPC může posloužit doporučení skupiny RADAR. Při PSA nad 2 ng/ml provést scinti skeletu.
Je-li negativní, mělo by být opakováno, když PSA je nad 5 ng/ml a opět při zdvojení PSA při testování PSA po 3 měsících.

Léčba nemetastatického CRPC (M0 CRPC)

  • zajištění ADT (LHRH analoga nebo OE),
  • sledování u nemocných, kde PSA-DT > 10 měsíců,
  • sekundární hormonální manipulace je možností u pacientů s PSA DT < 10 měsíců. Při sekundární hormonální manipulaci mohou být využity antiandrogeny u pacientů, kde byla iniciálně provedena chirurgická či farmakologická kastrace, ketokonazol, kortikoidy, estrogeny,
  • zařazení do klinických studií.

Léčba asymptomatického či mírně symptomatického metastatického onemocnění (mCRPC):

  • abirateron + prednison (1),
  • enzalutamid (1),*
  • prevence SRE (1),
  • sledování (1).

* k 1. 3. 2016 není rozhodnuto o úhradě z prostředků v. z. p.

Léčba symptomatického metastatického onemocnění (mCRPC) ECOG 0-1:

  • chemoterapie docetaxel + prednison ve třítýdenním režimu; doporučováno aplikovat maximálně 10 cyklů. Léčba prokázala prodloužení celkového přežití a paliativní efekt ve srovnání s chemoterapií mitoxantron + prednison (1) – léčba by měla být upřednostněna u pacientů s rychlou progresí onemocnění,
  • Radium-223 u nemocných se symptomatickými kostními metastázami (bez známých viscerálních metastáz) (1).

Léčba symptomatického metastatického onemocnění (mCRPC) ECOG 2-3:

  • estramustin fosfát,
  • symptomatická a podpůrná léčba.

Následná léčba:

Pro pacienty ECOG 0-1 předléčené režimem obsahujícím docetaxel:

  • chemoterapie kabazitaxel + prednison (1),
  • inhibitor androgenní biosyntézy abirateron acetát + prednison (1),
  • inhibitor signalizace androgenních receptorů enzalutamid (ECOG 0-2) (1),
  • Radium-223 u nemocných se symptomatickými kostními metastázami (bez známých viscerálních metastáz) (1).

U uvedených léčebných možností bylo prokázáno prodloužení celkového přežití a paliativní efekt po selhání chemoterapie docetaxel + prednison. V případě kabazitaxelu bylo provedeno srovnání s režimem mitoxantron + prednison, u abirateron acetátu, enzalutamidu a radia-223 bylo srovnání s placebem. PSA flare up při podávání taxanů v prvních 12 týdnech není známkou selhání léčby a důvodem k jejímu ukončení. Rychlá progrese na úvodní hormonální terapii (< 12 měsíců) je spojena s horší prognózou a odpovědí na hormonální léčbu přípravků II. generace, tzv. ARTA (androgen receptor targeted agents – abirateron acetát, enzalutamid) a může být užita k identifikaci pacientů se zvýšeným rizikem primární rezistence na tyto přípravky. Z jiných dříve uváděných možností následné léčby pro pacienty ECOG 1-2 není mitoxantron (v kombinaci mitoxantron + prednison) k dispozici, navíc se tato kombinace ukázala v prospektivní randomizované studii jako méně účinná než kabazitaxel. Vinorelbin v této indikaci nemá úhradu. Použití docetaxelu (docetaxel retreatment) a estramustinu v této indikaci není ověřeno na základě prospektivních dat, je založeno převážně na retrospektivních datech, která jsou v řadě aspektů inkonzistentní (3). Vzhledem k dostupnosti léčebných postupů po selhání docetaxelu, které jsou podpořeny daty z randomizovaných studií (kabazitaxel, abirateron, enzalutamid nebo radium-223), je další používání retreatment docetaxelu a estramustinu v této situaci obhajitelné pouze v případě nedostupnosti nebo vyčerpání jiných léčebných možností.

Pro pacienty ECOG 0-1 předléčené režimem ARTA:

  • docetaxel + prednison,
  • Radium-223 u nemocných se symptomatickými kostními metastázami (bez známých viscerálních metastáz),
  • switch ARTA.

Sekvence léčby po selhání docetaxelu
Abirateron acetát, enzalutamid, kabazitaxel jsou indikovány na základě randomizovaných studií jako standard léčby u mCRPC po selhání docetaxelu (1). Z výsledků prospektivních studií vyplývá, že abirateron acetát a enzalutamid mají být užity v léčbě po selhání chemoterapie s docetaxelem (1), za předpokladu že abirateron acetát, enzalutamid nebyly použity v léčbě před docetaxelem.

Data z nověji publikovaných retrospektivních studií poukazují na možnost využití sekvenčního podávání nových agents (ARTA, kabazitaxel) v léčbě mCRPC po docetaxelu. Žádná ze sekvencí neprokázala jednoznačnou superioritu. Z dostupných údajů se jeví, že nová léčiva v sekvenci vykazují kumulativní benefit pro celkové přežití a trojsekvence je výhodnější než dvojsekvence. Trojsekvence zahrnující kabazitaxel je z pohledu dosažení nejdelšího celkového přežití přínosnější, přičemž byl zaznamenán trend k prodloužení přežití při zařazení kabazitaxelu po docetaxelu. Standardní léčebný postup po selhání kabazitaxelu, abirateronu a enzalutamidu by měl být dále definován na základě nových prospektivních studií.

Literatura:

  1. Sweeney C, Chen YH, Carducci MA, et al. Impact on overall survival (OS) with chemohormonal therapy versus hormonal therapy for hormone-sensitive newly metastatic prostate cancer (mPrCa): An ECOG-led phase III randomized trial. J Clin Oncol. 2014;32(18 suppl): Abstract LBA2.
  2. James, et al, Docetaxel - Abstract 5001; ASCO 2015, Docetaxel and/or zoledronic acid for hormone-naive prostate cancer: First overall survival results from STAMPEDE (NCT00268476).
  3. Tannock, I.F., de Witt, R., Berry, W.R. et al: Docetaxel plus prednisone or Mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. New Engl J Med 2004;351, 1502 -1512.
  4. Heidenreich A, Bastion PJ, Bellmunt J, et al. Guidelines on Prostate Cancer. European Association of Urology 2012. http://www.uroweb.org/gls/pdf/08%20Prostate%20Cancer_LR%20March%2013th%202012.pdf.
  5. Fizazi K, Scher HI, Molina A, et al. Final overall survival (OS) analysis of COU-AA-301, a phase 3 study of abiraterone acetate plus prednisone in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) pretreated with docetaxel. European Multidisciplinary Cancer Congress 2011, abstract 7000.
  6. Ryan CJ, Smith MR, De Bono JS, et al. Interim analysis (IA) results of COU-AA-302, a randomized, phase III study of abiraterone acetate (AA) in chemotherapynaive patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). Presented at ASCO Annual Meeting 2012, Chicago, Illinois. J Clin Oncol 2012; 30 (Suppl): abstr LBA4518.
  7. Berthold DR, Pond GR, Roessner M, et al., TAX-327 investigators. Treatment of hormone-refractory prostate cancer with docetaxel or mitoxantrone: relationships between prostate-specific antigen, pain, and quality of life response and survival in the TAX-327 study. Clinical Cancer Research 2008; 14: 2763–2767.
  8. De Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M, et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet 2010; 376: 1147–1154.
  9. Kantoff PW, Gitano CS, Shore ND, el al. Sipuleucel-T Immunotherapy for Castration-Resistant Prostate Cancor. N Engl J Med 2010 363: 411–422.
  10. Fizazi K, Carducci M, Smith M, et al. Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration- -resistant prostate cancer: a randomised, double-blind study. Lancet 2011; 377: 813–822.
  11. Parker C, Nilsson S, Heinrich D, et al. Alpha Emitter radium-223 and Survival in Metastatic prostate Cancer.N Engl J Med 2013;369:213-23.
  12. Cheetham PJ, Petrylak DP. Alpha Particles as Radiopharmaceuticals in the Treatment of Bone Metastases: Mechanism of Action of Radium-223 Chloride (Alpharadin) and Radiation protection. Oncology (Williston Park) 2012; 26: 330–337, 341.
  13. Harrison M.R., Wong TZ, Armstrong AJ, George DJ: Radium-223 chloride: a potential new treatment for castration-resistant prostate cancer patients with metastatic bone dinase. Cancer Management and Research 2013; 5: 1–14.
  14. Rathkopf DE, Smith MR, de Bono JS et al: Updated Interim Efficacy Analysis and Long-term Safety of Abiraterone Acetate in Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer Patients Without Prior Chemotherapy (COU-AA-302). Eur Urol. 2014 Mar 6. doi: 10.1016/j.eururo.2014.02.056. [Epub ahead of print.]
  15. Scher HI, Fizzazi K, Saad F et al: Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. NEJM 2012;367(13):1187–97.DOI 10.1056/NEJMoa1207506.
  16. C. Parker, S. Nilsson, D. Heinrich et al: Alpha Emitter Radium-223 and Survival in Metastatic Prostate Cancer, N Engl J Med 2013; 369:213-223July 18, 2013DOI: 10.1056/NEJMoa1213755.
  17. Beer TM, Armstrong AJ, Rathkopf DE, et al. Enzalutamide in Metastatic Prostate Cancer before Chemotherapy. N Engl J Med 2014; 371: 424-433.
  18. Angelergues at al: Duration of response to androgen-deprivation therapy (ADT) and efficacy of secondary hormone therapy, docetaxel (D), and cabazitaxel (C) in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). J. Clin Oncol 32, 2014 (suppl 4, abstrakt 282).
  19. James ND, Spears MR, Clarke NW et al: Survival with Newly Diagnosed Metastatic Prostate Cancer in the ‘‘Docetaxel Era’’: Data from 917 Patients in the Control Arm of the STAMPEDE Trial (MRC PR08, CRUK/06/019). Eur Urol 2015; 67: 1028 – 1038 http://dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2014.09.032.
  20. Fitzpatrick JM, Bellmunt J, Fizazi K et al Optimal management of mCRPC: Highlights from a European Expert Consensus Panel. Eur J Cancer 2014; 50: 1617-27 http://dx.doi.org/10.1016/j.ejca.2014.03.010.
  21. Maines F. et al., Sequential use of new agents (NAs) after docetaxel (DOC) first line in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) patients (pts): A pooled-analysis of the published studies, J Clin Oncol 33, 2015 (suppl 7; abstr 258).
  22. Oudards S. et al, Prognostic factors for survival and sequencing of life-extending therapies in metastatic castration resistant prostate cancer (mCRPC) patients (pts), Annals of Oncology (2014) 25 (suppl_4): iv255-iv279. 10.1093/annonc/mdu336.
  23. Oudard S et al. Updated results of the FLAC European database of metastatic castration resistant prostate cancer patients treated with life-extending therapies in post-docetaxel setting. Eur J Cancer 2015; 51 (suppl); abstract 2541.
  24. Mohler JR et al: NCCN Guidelines Version 1.2016 http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/prostate.pdf.
  25. David Crawford, Nelson N. Stone, Evan Y. Yu and the Prostate Cancer Radiographic Assessments for Detection of Advanced Recurrence (RADAR) Group. Challenges and Recommendations for Early Identification of Metastatic Disease in Prostate Cancer. UROLOGY 83: 664e669, 2014.
  26. http://www.linkos.cz/aktualne-odbornikum/seznam-diagnoz-pro-protonovou-lecbu/.