Role ko-chaperonů HOP a CHIP v regulaci chaperonového systému v nádorové buňce.

   Molekulární chaperony jsou nezbytné pro vytvoření a udržení správné konformace mnoha buněčných proteinů jak za fyziologických tak především stresových podmínek. Během procesu maligní transformace dochází k akumulaci mutovaných nebo nestabilních proteinů, včetně mnoha onkogenů a všechny tyto proteiny vyžadují stabilizaci pomocí chaperonů. Nádorová buňka je tudíž na zvýšené aktivitě chaperonového systému závislá a tato zvýšená aktivita je proto považována za jeden ze základních znaků nádorových buněk. Klíčovou složkou chaperonového systému jsou proteiny Hsp90 a Hsp70, jejichž aktivita však ve velké míře závisí na interakcích s pomocnými proteiny, ko-chaperony. Protein HOP (Hsp70/Hsp90 Organizing Protein) zprostředkovává transfer klientních proteinů z Hsp70 na Hsp90 a podporuje tak činnost Hsp90. Zvýšená exprese ko-chaperonu HOP byla popsána u některých typů nádorů což poukazuje na jeho pro-onkogenní vlastnosti. Naopak ko-chaperon CHIP (C-terminus of Hsc70 Interacting protein) je E3 ubiquitin ligáza, která zprostředkovává degradaci denaturovaných proteinů, včetně různých onkogenů, proteazomem. Oba tyto ko-chaperony se váží k C-koncové doméně Hsp70 a Hsp90 a jejich vazba má kompetitivní charakter. Díky jejich protichůdným vlastnostem předpokládáme, že změněné zastoupení těchto ko-chaperonů může určovat celkovou aktivitu chaperonového systému v nádorové buňce.

   Cílem této studie bylo stanovení exprese genů Hsp90, Hsp70, ko-chaperonů HOP a CHIP a transkripčního faktoru HSF1 u souborů nádorů kolorekta, prsní tkáně a vaječníků. Stanovené hladiny exprese byly následně korelovány s klinicko-patologickými daty. Přestože se hladiny exprese jednotlivých genů chaperonového systému a jejich vzájemné korelace u různých typů nádorů mírně liší, vztah mezi zvýšeným poměrem hladin proteinu HOP ku proteinu CHIP byl vždy spojen s horší prognózou pacientů. Tyto výsledky podporují hypotézu, že ko-chaperony jsou důležitou součástí chaperonového systému a svými interakcemi přispívají k regulaci aktivity Hsp90 a tím pádem i jeho onkogenních vlastností.

Tato práce je podporována granty IGA MZCR NS/9812-4 a RECAMO CZ.1.05/2.1.00/03.0101

The work was supported by the European Regional Development Fund and the State Budget of the Czech Republic (RECAMO, CZ.1.05/2.1.00/03.0101)