Stereotaktická radiochirurgie a radioterapie meningeomů.

Souhrn

Meningeomy tvoří 15-25% primárních intrakraniálních nádorů a jsou nejčastějším benigním intrakraniálním nádorem v dospělosti. Vyskytují se v každém věku, častěji u žen. Incidence meningeomu dosahuje vrcholu v 6. a 7. dekádě života. Meningeomy vycházejí z arachnoidálních buněk mozkových obalů a lnou k tvrdé pleně. Většina meningeomů je benigních a histopatologicky se označují stupněm I. Jejich růst je pomalý a po operaci recidivují v 7-20%. I přes benigní charakter mohou meningeomy nemocného ohrožovat na životě, buď tlakem na okolní struktury nebo vznikem nitrolební hypertenze. Naproti tomu u méně obvyklých atypických meningeomů (stupeň II) a maligních (anaplastických) meningeomů (stupeň III) je po samotném chirurgickém zákroku výskyt recidiv velmi častý, v 5 letech v 41-100%, a to i po kompletní resekci.

Klinická symptomatologie je velmi variabilní a je závislá na velikosti a lokalizaci nádoru. V 5% má meningeom mnohočetný výskyt. Diagnóza meningeomu je téměř ve 100% možná pomocí kontrastního CT vyšetření, takže většinou není třeba doplňovat stereotaktickou biopsii. Vyšetření MR nevykazuje v diagnostice meningeomu vyšší citlivost proti CT, ale poskytuje informace důležité pro léčbu, jako je vztah k cévním strukturám, invaze do venózních splavů a vztah ke kritickým strukturám, zejména na bazi lební.

Léčebné metody zahrnují radikální mikrochirurgickou operaci, subtotální resekční výkony s pooperačním ozářením, zevní frakcionovanou radioterapii, stereotaktickou radiochirurgii, stereotaktickou radioterapii; možností je i pouhá dispenzarizace pacienta bez léčby (malé asymptomatické meningeomy, starší polymorbidní nemocní). Chirurgická excize je základní léčebnou metodou intrakraniálních meningeomů. Indikována je u pacientů se symptomatickým meningeomem, s výrazným kolaterálním edémem, u nádorů na konvexitě a u mladších pacientů. V poslední dekádě došlo k významnému pokroku i v neurochirurgii meningeomů v oblasti baze lební.

Role radioterapie byla dříve zpochybňována, neboť historicky se na meningeom pohlíželo jako na radiorezistentní nádor a starší studie neprokazovaly významnější benefit radioterapie. V současné době převládá názor, že frakcionovanou radioterapií (dávka 50-55 Gy) lze snížit pravděpodobnost recidivy po parciální resekci. V této souvislosti je ovšem upozorňováno na riziko nově vzniklého, zářením indukovaného meningeomu, v literatuře uváděná latence je až 22 let. Adjuvantní radioterapie po radikální resekci benigního meningeomu není indikována.

Atraktivní léčebnou metodou mozkových lézí se v posledních letech stala stereotaktická radiochirurgie (SRS) a stereotaktická radioterapie (SRT). Navzdory pokrokům v neurochirurgických přístupech zůstává nejasnou optimální léčba reziduálního nebo recidivujícího tumoru a léčba pacientů s vysokým rizikem neurologického deficitu po operaci vzhledem k rizikové lokalizaci meningeomu a zpravidla vyššímu věku nemocného. Právě těmto pacientům může být nabídnuta SRS jako minimálně invazivní nebo SRT jako neinvazivní alternativa operace. Nádory lokalizované na bazi lební, zejména v oblasti kaverózního splavu, jsou příkladem, kdy je před chirurgickým zákrokem preferováno stereotaktické ozáření. Pečlivě zvažována je SRS a SRT u meningeomů s intimním vztahem ke zrakové dráze. Při lokalizaci meningeomu na konvexitě pro riziko vzniku postradiačního edému obvykle se dává přednost radikální resekci. U SRS se aplikovaná dávka pohybuje v rozmezí 10-20 Gy, obvykle je doporučováno 12-16 Gy na 80% izodózu při použití lineárního urychlovače - X nože. Pro frakcionovanou SRT X nožem je obvyklá dávka 5x5 Gy nebo 5x6 Gy, event. jsou zvažována jiná frakcionační akcelerovaná schémata. Úspěšnost SRS a SRT je možno zhodnotit s ohledem na přirozený pomalý růst meningeomu až po nejméně pěti letech, první diagnostické známky regrese tumoru se objevují až po 9-12 měsících od léčby zářením; ke stanovení dlouhodobých výsledků je však nutný odstup 10-20 let od provedené léčby. Pacienti jsou v pravidelných intervalech vyšetřováni klinicky a pomocí magnetické rezonance. V dosavadních studiích doba sledování obvykle nepřekračuje 5 let. Úspěšnost léčby se pohybuje kolem 95%.

Co se týká komplikací léčby, SRS a SRT je spojena v podstatě s nulovou akutní morbiditou a mortalitou a s malou pozdní morbiditou, která obvykle není vyšší než 3% a je většinou způsobena kolaterální edémovou reakcí (zejména u meningeomů lokalizovaných na konvexitě). U symptomatického postradiačního edému je indikována antiedematózní léčba kortikoidy. Pokud se postradiační edém vyvine, pak je pozorován nejčastěji mezi 6 až 12 měsícem po radioterapii. Jako další možná komplikace po SRS a SRT bývá uváděna neuropatie trojklanného nervu, hypopituitarizmus a poruchy vizu u selárních a paraselárních lézí.

Charakteristika souboru

Na Klinice radiační onkologie MOÚ v Brně bylo započato s intrakraniální stereotaktickou radiochirurgií (SRS) a radioterapií (SRT) v polovině roku 2004. Do konce roku 2009 bylo ozářeno celkem 121 pacientů, kdy diagnóza meningeomu tvořila třetinu všech indikací (40 pacientů) ke stereotaktické léčbě. Z uvedených 40 pacientů byla k 31. 1. 2010 vyhodnocena toxicita a efektivita léčby u 29 pacientů, kteří byli ozářeni v rozmezí let 2005-2008. Jednalo se o 18 žen (62%) a 11 mužů (38%) s mediánem věku 64 (29-82) let. Karnofského index byl v rozmezí 60-100%, medián 80%. Celkově bylo ozářeno 31 meningeomů (u dvou pacientů byla ozářena dvě ložiska). Histologicky byl zastoupen meningeom gr. I u 6 pacientů (21%), gr. II u 7 pacientů (24%), u zbývajících 16 pacientů (55%) byla diagnóza stanovena na základě klinických a radiologických charakteristik. Radioterapie jako primární léčba byla provedena u 10 pacientů (35%), 19 pacientů (65%) podstoupilo operační výkon a bylo ozařováno pro recidivu nebo reziduum onemocnění. Celkem 3 pacienti (10%) před stereotaktickým ozářením podstoupili v minulosti (v dětství) konvenční radioterapii. U dvou pacientů se jednalo o adjuvantní radioterapii v kombinaci s chemoterapií po exstirpaci low-grade astrocytomu (dávka v rozmezí 56-60 Gy). Jeden pacient měl profylaktickou radioterapii na oblast neurokrania po léčbě pro akutní lymfoblastickou leukémii (dávka 20 Gy) a po absolvování konformní pooperační radioterapie pro meningeom v r. 2001 (dávka 50 Gy), nyní s recidivou. Před léčbou byla z klinických symptomů přítomna zejména dysfunkce hlavových nervů u 11 (38%) pacientů, hemiparéza u 4 (16%) pacientů a exoftalmus u 3 pacientů (10%).

Léčba

12 (41%) pacientů bylo léčeno stereotaktickou radiochirurgií a 17 (59%) pacientů stereotaktickou radioterapií. K oběma technikám ozáření byl používán 6 MeV fotonový svazek lineárního urychlovače (Varian, Clinac 2100C/D) s externím mikrokolimátorem (mMLC) a plánovací systém pro stereotaktickou radioterapii mozku (BrainLab). Pacienti byli individuálně imobilizováni pomocí rámu (invazivně, v lokální anestézii) při stereotaktické radiochirurgii nebo speciální masky (neinvazivně, při stereotaktické radioterapii). V plánovacím systému byla prováděna fúze trojrozměrných obrazů z plánovacího CT a MR vyšetření. Plánovací cílový objem (PTV) zahrnoval oblast makroskopického nádoru s lemem 1,0-3,5 mm. Pokrytí cílového objemu předepsanou dávkou a zatížení kritických orgánů bylo hodnoceno na základě dávkově-objemových histogramů (DVH).

Při stereotaktické radiochirurgii byl objem nádoru v rozmezí 0,6-13,5 cm³, medián 4,4 cm³, průměr 4,8 cm³. Objem pláno¬vacího cílového objemu (PTV) byl v rozmezí 1,2-21,1 cm³, medián 7,0 cm³, průměr 8,5 cm³. Předepsaná dávka aplikovaná na referenční izodóze v jedné frakci byla v rozmezí 12,5-24 Gy, medián 20 Gy. Index konformity dle ICRU dosahoval mediánu 1,5 (0,8-1,9). Medián počtu polí byl 11 (8-15).

Při stereotaktické radioterapii byl objem nádoru v rozmezí 2,5-86,4 cm³ (medián 9,2 cm³, průměr 15,8 cm³). Objem pláno¬vacího cílového objemu (PTV) byl v rozmezí 5,3-110,4 cm³, medián 18,9 cm³, průměr 25,4 cm³. Předepsaná dávka aplikovaná na referenční izodóze byla v rozmezí 2,5-6,0 Gy na frakci, medián 5 Gy. Celková aplikovaná dávka byla mezi 20,0-54,0 Gy, medián 25 Gy a byla rozdělena do 4-18 frakcí, medián 5 frakcí. Nejčastěji se jednalo o frakcionační režim 5x5 Gy. Index konformity dle ICRU dosahoval mediánu 1,5 (0,7-2,3). Medián počtu polí byl 11 (7-19).

Sledování, výsledky

Pacienti byli sledováni klinicky a pomocí zobrazovacích metod (MR/CT). Ke zhodnocení akutní a chronické toxicity byl použit skórovací systém EORTC/RTOG. Nemocní byli sledováni v průběhu ozáření, po jeho ukončení v rozmezí 4-8 týdnů a dále v intervalu 3 a následně 6 měsíců. Během sledování (medián 28 měsíců, rozmezí 4-53 měsíců) bylo onemocnění stabilizováno (NC) u 23 (79%) pacientů, kompletní remise (CR) bylo dosaženo u 1 pacienta (3%), a to 7 měsíců po léčbě. K progresi nádoru (PD) došlo u 3 (11%) pacientů, z nichž u 2 pacientů došlo ke zvětšení ozařovaného ložiska (4 a 26 měsíců po léčbě) a u 1 pacienta bylo ozařované ložisko stacionární, ale bylo diagnostikováno nové ložisko meningeomu (24 měsíců po léčbě). Ve dvou případech (7%) nebylo možno efekt léčby hodnotit.

V době vyhodnocení souboru, tj. k 31.1.2010, žije celkem 24 pacientů, 21 pacientů je sledováno, 5 pacientů zemřelo (3 pacien¬ti bez souvislosti se základním onemocněním, 1 pacient v rámci progrese onemocnění zemřel 6 měsíců od ukončení léčby a u 1 pacienta se příčinu nepodařilo zjistit). Kompletní remise trvá u 1 pacienta (33 měsíců), 1 pacient je nyní došetřován pro progredující bolesti hlavy, 1 pacient podstoupil pro progresi nádoru neurochirurgický výkon. U zbývajících 19 pacientů přetrvává stacionární nález onemocnění.

Akutní kožní toxicita dosahovala mírného stupně (gr. I - lokální alopecie, erytém) a byla přítomna u většiny pacientů. Ke zlepšení neurologické symptomatologie došlo u 2/11 pacientů. Postradiační edém se vyskytl u 7 pacientů, u 1 pacienta byl symptomatický a u 6 pacientů asymptomatický, přítomný na MR skenech s postupnou regresí. Symptomatický edém byl u mladé pacientky, s větším objemem tumoru (86,43 cm³). Závažné pozdní komplikace radioterapie jsme nepozorovali.

Závěr

Stereotaktická radiochirurgie (SRS) a stereotaktická radioterapie (SRT) je relativně nová léčebná metoda meningeomů a proto je logické, že ke stanovení incidence recidivy a délky přežití je potřebné dlouhé poléčebné sledování. V současné době je SRS a SRT pokládána za metodu účinnou a bezpečnou, s nízkým rizikem komplikací.

Podpořeno výzkumným záměrem MZ0MOU2005

Literatura:

1. Shafron DH, Friedman WA, Buatti JM, et al: Linac radiosurgery for benign meningiomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999;43: 321-327.
   
2. Glaholm J, Bloom HJG, Crow JH: The role of radiotherapy in the management of intracranial meningiomas: The Royal Marsden Hospital experience with 186 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990; 18: 755-761.
   
3. DiBiase SJ, Kwok Y, Yovino S, et al: Factors predicting local tumor control after gamma knife stereotactic radiosurgery for benign intracranial meningiomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 60:1515-1519.
   
4. Larson DA, Flickinger JC, Loeffler JS: The radiobiology of radiosurgery. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 25: 557-561.
   
5. Tishler RB, Loeffler JS, Lunsford LD: Tolerance of cranial nerves of the cavernous sinus to radiosurgery. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 27: 215-221.
   
6. Linskey ME, Flickinger JC, Lunsford LD: Cranial nerve length predicts the risk of delayed facial and trigeminal neuropathies after acoustic tumor stereotactic radiosurgery. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 25: 227-233.
   
7. Šlampa P, Petera J: Radiační onkologie, Galén 2007, s. 413-425.
   
8. Liščák R a kol.: Radiochirurgie gamanožem. Principy a neurochirurgické aplikace, Grada 2009, s. 77-92.