Databáze tuzemských onkologických konferenčních abstrakt

Konference: 2012 XXXVI. Brněnské onkologické dny a XXVI. Konference pro sestry a laboranty

Kategorie:

Téma: 13. Nádory plic a průdušek

Možnosti nákladné pneumoonkologické léčby pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) v první linii dle morfologické a molekulárně genetické diagnostiky v České republice.

Číslo abstraktu: 107

Autoři: Skřičková Jana; Bortlíček Zbyněk; Hejduk Karel; Pešek Miloš; Zatloukal (1955-2012) Petr; Kolek Vítězslav; Salajka František; Koubková Leona; Tomíšková Marcela; Grygárková Yvona; Havel Libor; Hrnčiarik Michal; Zemanová Milada; Sixtová Dimka; Roubec Jaromír; Čoupková Helena; Košatová Kateřina

   Úvod

   Současná diagnostika nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) se nemůže opírat pouze o určení, že se jedná o NSCLC bez bližší specifikace. Nutná je přesná morfologická klasifikace NSCLC a zařazení do jednotlivých podtypů (adenokarcinom, velkobuněčný karcinom, spinocelulární karcinom…) a nutné je i genetické testování. V případě přesného stanovení morfologické a molekulárně genetické diagnózy je možno podat nemocným s NSCLC ihned po stanovení diagnózy preparáty, jejichž účinnost při splnění určitých kritérií dává předpoklad delšího přežití [1]. Jedná se o léky ze skupiny cytostatik i o léky biologicky cílené léčby. V našem sdělení se budeme soustředit na preparáty, které mají v České republice stanovenou úhradu pro léčbu v první linii NSCLC. Jsou to bevacizumab, pemetrexed a gefitinib.

   Bevacizumab (Avastin) je preparát, který byl jako první v České republice registrován pro léčbu nemocných s NSCLC v 1. linii dle morfologické diagnózy. Jedná se o zástupce biologicky cílené léčby, monoklonální protilátku, která blokuje receptor vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR). V klinických studiích byla prokázána účinnost bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií u nemocných s pokročilým nedlaždicobuněčným NSCLC již v první linii v kombinaci s konvenční chemoterapií. V České republice je tento preparát k dispozici pro léčbu NSCLC od 1.3.2010 a to pro nemocné s adenokarcinomem [2].

   Pemetrexed (Alimta) patří mezi cytostatika. Jedná se o antifolát působící najednou na více enzymatických cílů („multitargeted antifolate“), který inhibuje syntézu jak purinů tak pyrimidinů. Pemetrexed demonstroval svoji účinnost v monoterapii u pokročilého NSCLC, a to jak v léčbě první, tak druhé linie. Přípravek Alimta (pemetrexed) je od roku 2008 v České republice registrován a kategorizován pro podávání v centrech pro léčbu 2. linie NSCLC a v kombinaci s platinovým derivátem pro léčbu neresekabilního maligního pleurálního mezoteliomu bez předchozí chemoterapie. Od 1. 10. 2010 je pemetrexed (Alimta) v ČR registrován a kategorizován i pro 1. linii léčby a to pro nemocné s adenokarcinomem a velkobuněčným karcinomem [3].

   Gefitinib (Iressa) je další možností biologicky cílené léčby pro léčbu nemocných s NSCLC v 1. linii. Jedná se inhibitor tyrozinkinázy EGFR (receptoru epidermálního růstového faktoru). V České republice je od konce února 2011 stanovena úhrada pro léčbu v l. linii. Před podáním je nutný průkaz přítomnosti mutace genu pro EGFR. Pro toto molekulárně genetické vyšetření se využívá DNA získaná z nádorových buněk. Celá řada klinických studií ukazuje jasně, že jenom menšina nemalobuněčných karcinomů plic vykazuje přítomnost aktivační mutace EGFR. Zastoupení této mutace se liší mezi jednotlivými nádorovými subtypy. Nejčastější je u adenokarcinomu, ale v menším procentu případů se vyskytuje i u spinocelulárního a velkobuněčného karcinomu. Zásadním problémem při vyšetřování aktivačních mutací je velmi malé množství nádorové tkáně. Proto je velmi potřebné stanovit jednotný a přesný sled jednotlivých diagnostických kroků tak, aby se nákladná léčba dostala k indikovaným nemocným s NSCLC [4].

   V 1 linii léčby NSCLC byla dle doporučení České onkologické společnosti zahrnuta i léčba erlotinibem (Tarcevou) u nemocných, kteří z objektivních důvodů nemohli podstoupit léčbu konvenční chemoterapií. Pro tuto indikaci však není dosud stanovena úhrada. Erlotinib je také inhibitor tyrozinkinázy EGFR [5].

   Soubor nemocných

   V pneumoonkologických centrech bylo v 1. linii léčby NSCLC výše uvedenými preparáty od roku 2005 léčeno 589 nemocných, od kterých jsou k dispozici potřebné údaje v registru TULUNG. Do tohoto počtu je zahrnuta i léčba erlotinibem. Pro analýzu byli vybráni ti nemocní, kteří splňují následující podmínky: Mají uvedenu léčbu pemetrexedem, bevacizumabem, gefitinibem či erlotinibem v 1. linii léčby a mají korektně vyplněny tyto parametry: Pohlaví, datum narození, kouření, histologický a/nebo cytologický typ primárního nádoru, PS v době zahájení léčby, datum zahájení léčby.

   Výsledky

   Nejčetněji nasazeným preparátem v I. linii do 31. 12. 2011 je erlotinib, celkem u 329 pacientů. V roce 2011 byl ale indikován do 1. linie pouze u 58 nemocných. Druhým nejčetněji nasazeným preparátem je pemetrexed, celkem u 180 pacientů. Celkem 53 pacientů má záznam o léčbě bevacizumabem v I. linii, z nichž 44 pacientů má záznam o léčbě v kombinaci s chemoterapií (nejčastěji jsou to karboplatina + paklitaxel – 21 pacientů a cisplatina + gemcitabin – 8 pacientů). Kumulativní počty léčených jsou dobře znázorněny na následujícím obrázku (Obrázek č. 1).

   Obrázek č. 1 Kumulativní počty pacientů dle data zahájení

  

   Tabulka číslo 1 velmi dobře znázorňuje zastoupení mužů a žen. Nejčastěji používaným preparátem u žen je pemetrexed a u mužů bevacizumab.

Pohlaví

Ženy

Muži

Erlotinib

154 (46,8%)

175 (53,2%)

Pemetrexed

95 (52,8%)

85 (47,2%)

Bevacizumab

15 (28,3%)

38 (71,7%)

Gefitinib

14 (51,9%)

13 (48,1%)

   Tabulka č. 1

  

   Pokud se týká věku, tak nejstarší nemocní byli ti, kterým byl podáván erlotinib a nejmladší ti, kterým byl podáván bevacizumab (tab. č. 2).

 

Erlotinib

Pemetrexed

Bevacizumab

Gefitinib

Počet

329

180

53

27

Průměr

71 let

62 let

58 let

67 let

Medián

73 let

63 let

58 let

69 let

Min – Max

28 – 90 let

26 – 86 let

32 – 79 let

48 – 88 let

   Tabulka č. 2

  

   Morfologická diagnóza nemocných léčených jednotlivými preparáty je patrná z tabulky číslo 3. U nemocných léčených pemetrexedem (88,9 %), bevacizumabem (90,6 %) a gefitinibem (81,5 %) převládal adenokarcinom. U nemocných léčených erlotinibem byl zastoupen pouze u 57,8% pacientů.

Histologický typ

Erlotinib

Pemetrexed

Bevacizumab

Gefitinib

Adenokarcinom+BAC

190 (57,8%)

160 (88,9%)

48 (90,6%)

22 (81,5 %)

Epidermoidní

97 (29,5 %)

5 (2,8%)

0 (0 %)

2 (7,4%)

Nespecifikovaný NSCLC

38 (11,5 %)

9 (5,0 %)

1 (5,7%)

2 (7,4%)

Velkobuněčný

3 (0,9%)

5 (2,8%)

2 (3,8%)

0 (0 %)

Adenosquamózní

1 (0,3%)

1 (0,6%)

0 (0 %)

1 (3,7%)

   Tabulka č. 3

  

   U všech 27 nemocných, kteří byli léčeni gefitinibem byla prokázána aktivační mutace EGFR. Ta ale byla prokázána i u 3,3 % nemocných léčených erlotinibem a u 3,9 % léčených pemetrexedem (tab. č. 4).

 

Mutace prokázána

Mutace neprokázána

Neprovedeno (výsledek neuveden)

Erlotinib

27 (100 %)

41 (12,5 %)

277 (84,2%)

Pemetrexed

7 (3,9%)

70 (38,9%)

103 (57,2%)

Bevacizumab

0 (0 %)

7 (13,2%)

46 (86,8%)

Gefitinib

27 (100 %)

0 (0 %)

0 (0 %)

   Tabulka č. 4

  

   Nejlepší stav výkonnosti byl u nemocných léčených bevacizumabem. (tab. č. 5)

PS v době zahájení léčby

PS 0

PS 1

PS 2

PS 3

Erlotinib

20 (6,1%)

115 (35,0 %)

184 (55,9%)

10 (3,0 %)

Pemetrexed

35 (19,4%)

136 (75,6%)

9 (5,0 %)

0 (0 %)

Bevacizumab

27 (50,9%)

25 (47,2 %)

1 (1,9%)

0 (0 %)

Gefitinib

6 (22,2%)

19 (70,4%)

2 (7,4%)

0 (0 %)

   Tabulka č. 5

  

   V tabulce č. 6 je znázorněn kuřácký návyk. Mezi nemocnými léčenými gefitinibem převládali nekuřáci a bývalí kuřáci. Nejvíce kuřáků bylo mezi pacienty, kteří dostávali pemetrexed a bevacizumab.

Kouření

Kuřák

Bývalý kuřák

Nekuřák

Erlotinib

104 (31,6%)

119 (36,2%)

106 (32,2%)

Pemetrexed

75 (41,7%)

46 (25,6%)

59 (32,8%)

Bevacizumab

22 (41,5 %)

12 (22,6%)

19 (35,8%)

Gefitinib

4 (14,8%)

10 (37,0 %)

13 (48,1%)

   Tabulka č. 6

  

   Závěr

   Na stručném shrnutí léčby NSCLC v 1. linii preparáty, jejichž podání je vázáno na přesnou morfologickou a genetickou diagnostiku, lze demonstrovat úskalí této nákladné léčby. V podstatě bez problémů je v první linii zahajován léčba pemetrexedem, protože stačí přesná morfologická diagnóza a lék patří mezi „centrové léky“, tedy hrazené mimo paušál. Složitější je situace u bavacizumabu, protože i když je stanovena přesná diagnóza adenokarcinomu, léčbu je hrazena z paušálu pracoviště, což činí podání méně dostupným. Limitujícím v případě gefitinibu je i při dostupnosti molekulárně genetických vyšetření především zisk kvalitního bioptického vzorku a nízká frekvence mutací u bílé rasy. Aby nedocházelo ke zbytečným časovým prodlevám před zahájením léčby, je zapotřebí součinnost pneumologů ambulantní specialistů, pneumologů-bronchologů, pneumologů – pneumoonkologů s patology a molekulárními genetiky.

   Literatura:

1.  Sculier J Pand Moro-Sibilot D. First-and second-line therapy for advanced nonsmall cell lung cancer, Eur Respir J 2009; 33:915-930

2.  Manegold C, von Pawel J, Zatloukal P et al. Randomized, double-blind multicentre Phase III study of bevacizumab in combination with cisplatin and gemcitabine in chemotherapy-naïve patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC): BO17704. J. Clin. Oncol. 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. 25(18S) (2007) (Abstract LBA7514).

3.  Scagliotti G. V. Park K. Patil S. Rolski J. Goksel T. Martins R. Gans S. J. M. Visseren-Grul C. Peterson. Survival without toxicity for cisplatin plus pemetrexed versus cisplatin plus gemcitabine in chemonaive patients with advanced non-small cell lung cancer: A risk-benefit analysis of a large phase III study. European Journal of Cancer. 45(13), (pp 2298-2303), 2009.

4.  Mok T, Wu YL, Thongprasert S, et al. Phase III, randomised, open/label, first-line study of gefitinib vs carboplatin/paclitaxel in clinically selected patients with advanced non-small-slee lung cancer (IPASS). Ann Oncol 2008; 19, suppl. 8, LBA2.

5.  Skřičková J, Pešek M, Zatloukal P, Kolek V, Koubková L, Salajka F, Štícha M, Tomíšková M, Kadlec B. Erlotinib in patients with advanced Non-Small-Cell Lung Cancer (NSCLC): Results on 973 patients from Tarceva Register of Czech Republic. Journal of Thoracic Oncology 2010; 5, suppl. 1: S88-S89

Poděkování

Poděkování patří všem patologům a molekulárním genetikům pneumoonkologicých center, bez jejichž práce by nebyla nemocným přístupná léčba vázaná na přesnou morfologickou a molekulárně – genetickou diagnózu.

Datum přednesení příspěvku: 19. 4. 2012