Hodgkinův lymfom u dětí a dospívajících

Hodgkinův lymfom (HL), dříve často označovaný jako Hodgkinova nemoc, postihuje o něco častěji chlapce než děvčata, typicky děti starší 10 let, a zcela výjimečně děti mladší 5 let.

Etiologie, patogeneze, biologie, staging

Nádorové buňky se u HL nazývají Reedové-Sternbergova a Hodgkinova. Tyto buňky se nacházejí v nádoru v relativně malém počtu, jsou obklopeny daleko výraznější reaktivní infiltrací lymfocytů a histiocytů a mají původ v B lymfocytech germinálního centra lymfatických uzlin, které ztratily schopnost tvořit protilátky a nepodléhají apoptóze.

Klasifikace nemoci do 4 stadií (Ann Arbor klasifikace) je stejná pro děti i pro dospělé.Lokalizovaná stadia postihují 50% dětí. Vyšší stadium znamená postižení více mízních uzlin, šíření pod bránici, postižení parenchymových orgánů. Z orgánů jsou nejčastěji postiženy plíce, játra, slezina a kosti. Pacienti se systémovou nemocí mají horší prognózu než děti s lokalizovanými stadii postižení jedné nebo dvou skupin lymfatických uzlin.

Devadesát procent dětí s HL má tzv. „klasickou“ formu nemoci. Z histologických typů je u dětí nejčastější nodulární skleróza. U 10% dětí je diagnostikována zvláštní forma nemoci, nazývaná HL s predominancí lymfocytů, která má odlišnou biologii od klasické formy HL. Jedná se většinou o onemocnění lokalizované na jednu skupinu uzlin, jehož prognóza je mimořádně dobrá a vyžaduje méně intenzivní léčbu. Optimální léčebné přístupy se stále hledají.

Klinické projevy, diagnostické postupy

Prvním projevem HL je velmi často zvětšující se, tuhá nebolestivá uzlina (nebo paket uzlin) na krku či hrudníku, která nereaguje (nebo jen nevýrazně) na antibiotickou léčbu. Projevem nádorem velmi často postižených mediastinálních uzlin je kašel, námahová dušnost, méně často syndrom horní duté žíly. Takzvané „B“ příznaky, mezi které patří horečky přesahující 38stC, noční pocení, váhový úbytek přesahující 10% hmotnosti za 6 měsíců, nejsou vzácné a jsou projevem pokročilejšího onemocnění.

Klinické vyšetření zvětšených uzlin musí doplnit rentgen hrudníku, v případě podezření na HL je nutné provést CT hrudníku a břicha k určení stadia nemoci. Stejně jako u NHL dává PET vyšetření pacienta před léčbou a v jejím průběhu velmi přesnou informaci o počátečním rozsahu nemoci a reakci na léčbu. Nutným krokem k stanovení diagnózy a zahájení léčby je histologické stanovení diagnózy z biopsie postižených uzlin. Nejsou-li dostupné zvětšené uzliny na povrchu těla, je nutné provést biopsii uzlin z mezihrudí či jiného místa.

Léčba a prognóza

Efekt léčby zářením je u HL znám od počátku dvacátého století. Přesto zásadní zlom v prognóze pacientů s HL byl dosažen až od 60. let se zařazením chemoterapie do léčebných schémat. Prognóza nemoci závisí na rozsahu nemoci (lokalizovaná stadia mají lepší prognózu než diseminovaná nemoc III. a IV. stadia), velikosti nádorových infiltrátů, postižení extralymfatických orgánů, přítomnosti B příznaků a rychlosti léčebné odpovědi.

Nejúčinnější formou léčby je kombinace ozáření mízních uzlin a lymfatických cest dávkou záření 15-30 Gy a bloků chemoterapie, obsahující alkylační cytostatika (cyklofosfamid, prokarbazin), vinkristin/vinblastin, antracyklinová antibiotika a kortikoidy. Méně pokročilá stadia nemoci potřebují méně cyklů chemoterapie (cca 2-4) než stadia pokročilejší (4-6). Pokusy omezit léčbu pouze na ozáření selhávají i u lokalizovaných stadií, protože účinná dávka záření (40-45 Gy) napáchá v rostoucím organismu příliš škody. Pokusy omezit léčbu pouze na chemoterapii bez ozáření jsou rovněž zdrojem nepříznivých pozdních následků, protože k zajištění léčebného efektu je potřeba vysokých kumulativních dávek alkylačních agens (riziko sekundárních nádorů, porucha plodnosti), antracyklinů (poškození srdce) či bleomycinu (porucha plicních funkcí).

Šance na vyléčení pacientů s lokalizovanými nádory se blíží 100%, přežití bez relapsu je více než 90%. K těmto výsledkům stačí většinou pouze dva bloky léčby se zářením (nízké riziko). U pacientů s velmi dobrou odpovědí na léčbu se v kontrolovaných klinických studiích zkoumá možnost záření vynechat. Pacienti s pokročilejší nemocí vyžadují více léčby, mají vyšší riziko pozdních následků, šanci na vyléčení více než 90% a šanci na remisi bez relapsu více než 80% (střední a vysoké riziko). Špatnou prognózu mají ojedinělí pacienti nereagující na počáteční léčbu (non-responder) a děti s časnými relapsy do jednoho roku od diagnózy, zejména, jednalo-li se o nemoc IV. stadia. Zde může dát šanci na vyléčení autologní nebo dokonce alogenní (od dárce) transplantace kostní dřeně. „Běžné“ relapsy se léčí opět chemoterapií a zářením.

Pozdní následky léčby

Vynikající výsledky léčby HL dosažené již v 70. a 80. letech kombinací vysokých dávek záření (40 Gy) a účinnými kombinacemi cytostatik (MOPP, ABVD) byly zpochybněny relativně vysokým výskytem pozdních následků léčby. Záření poškodilo růst a vývoj ozářených tkání. Ozáření krku a hrudníku vedlo k vzniku karcinomů štítné žlázy a u mladých žen i s odstupem desetiletí po léčbě ke karcinomu prsu. Vysoké dávky alkylačních agens byly příčinou vzniku sekundární akutní myeloidní leukémie. U chlapců byly příčinou sterility, u dívek vedly k předčasné menopauze. Antracykliny vedly k významnému poškození myokardu a srdečnímu selhání.

Pediatři jako první zhodnotili riziko pozdních následků u dětí s HL a zareagovali úpravou léčebných postupů. Dávky záření byly sníženy a ozařovací pole zúženo na postižené tkáně nádorem. Kumulativní dávky toxických léků byly sníženy a některé nejrizikovější léky nahrazeny. Většina pozdních následků léčby tak byla eliminována. Jedním z přetrvávajících rizik je porucha spermiogeneze. Proto doporučujeme odběr a kryokonzervaci semene před léčbou tam, kde je to vzhledem k věku pacienta možné. U děvčat provádíme hormonální blokádu pohlavních žláz po dobu intenzivní léčby, která snižuje riziko ireverzibilního poškození a předčasné menopauzy.