Nehodgkinské lymfomy u dětí a dospívajících

NHL jsou heterogenní skupinou nádorů, vycházejících většinou z mízních uzlin, které se v dětském věku rychle lokálně šíří a metastázují. Při diagnóze mají dvě třetiny nemocných pokročilá stadia nemoci.

Etiologie a patogeneze,biologie, staging

NHL mají svůj původ v zralých i nezralých B (B-NHL) a T lymfocytech (T-NHL), které se nacházejí v lymfatické tkáni mízních uzlin, brzlíku, střevní stěny. Relativně často jsou nacházeny maligní buňky i v kostní dřeni. Odlišení akutní lymfoblastické leukémie (ALL) a NHL je někdy pouze arbitrážní (NHL jsou definovány nálezem méně než 25% blastů v kostní dřeni, ALL mají blastů více než 25%). Zejména u lymfoblastických lymfomů a leukemií se jedná velmi pravděpodobně o různá stadia stejného onemocnění. Poškození chromozomální výbavy buňky vede ke vzniku strukturálních abnormit a důsledkem je aktivace onkogenů, které nutí buňku k proliferaci a brání programované smrti – apoptóze. Devadesát procent NHL u dětí jsou vysoce maligní nádory charakterizované rychlým nárůstem nádorové masy a často dramatickými klinickými obrazy, které vedou rychle k smrti, není-li ihned zahájena léčba. Velmi intenzivní chemoterapie většinu pacientů vyléčí. U dospělých pacientů s NHL se jedná většinou o nízce nebo středně maligní nádory, které mají méně dramatický klinický obraz a nižší riziko časných smrtí, ale intenzivní chemoterapií se nedaří na rozdíl od dětí tato onemocnění vyléčit.

Stupeň pokročilosti nemoci je vyjádřen mezinárodně uznávanou klasifikací NHL do 4 stadií, přičemž první a druhé stadium charakterizují lokalizovanou nemoc na mízní uzliny, třetí a čtvrté stadium(u dětí častější) systémové onemocnění.

Šedesát procent NHL u dětí je řazeno mezi B-NHL typu Burkittova lymfomu nebo difusního velkobuněčného lymfomu, dvacet pět procent tvoří lymfoblastické lymfomy (převážně vycházející z T lymfocytů, vzácně z prekurzorů B lymfocytů), 10% tvoří velkobuněčný anaplastický lymfom (ALCL), který většinou vychází z T lymfocytů. Typické lymfomy dospělých, jakým je například folikulární lymfom, se u dětí vyskytují výjimečně.

Klinické projevy, diagnostický postup

NHL jsou častěji postiženi chlapci než dívky, dospívající než malé děti. Většina pacientů s NHL přichází se zvětšenou mízní uzlinou v oblasti krku a/nebo hrudníku, méně často s infiltrací tonsil a nosní mandle. Velmi často jsou nádorovou infiltrací postiženy uzliny mezihrudí a brzlík, v případě Burkittova lymfomu mízní uzliny v retroperitoneálním prostoru dutiny břišní s infiltrací střev. Klinické projevy Burkittova lymfomu mohou být velmi dramatické, zejména při postižení břišní dutiny s rychle se zvětšujícím břichem, poruchou průchodnosti střev při jejich infiltraci a selháním funkce ledvin. Lymfoblastický lymfom naopak častěji postihuje uzliny mediastina a projevuje se kašlem, námahovou dušností a někdy i syndromem horní duté žíly při jejím útlaku nádorem (otok obličeje a krku, dušnost). Jedná se ne vzácně o život ohrožující stavy, vyžadující urgentní léčebná opatření. Často jsou tyto vysoce maligní nádory provázeny horečkou. Velkobuněčný anaplastický lymfom má sklon k infiltraci kůže, plic a měkkých tkání.

K stanovení správné diagnózy je nutné histologické, cytologické a imunohistochemické vyšetření nádoru, který získáme nejčastěji biopsií zvětšených uzlin na povrchu těla. Jsou-li postiženy pouze uzliny mezihrudí či v dutině břišní, je nutná vždy operace a odběr vzorku tkáně z dostupných uzlin. Nejsou nutné exstirpace či ozáření postižených uzlin nebo tkání, chemoterapie účinně likviduje i veliké masy nádoru. Nejsnazším zdrojem nádorových buněk může být nádorem infiltrovaná kostní dřeň, proto aspirace kostní dřeně vždy předchází biopsii uzlin. Důležitou informaci o velikosti nádorové masy dává hladina enzymu laktátdehydrogenázy (LDH) v krvi.

Rozsah nemoci vyhodnotíme CT vyšetřením hrudníku a dutiny břišní, rentgen plic je samozřejmostí, stejně jako ultrazvukové vyšetření dutiny břišní. Velkou pomocí v zjištění přesného rozsahu infiltrace orgánů nádorem je pozitronová emisní tomografie (PET, PET-CT), která je u lymfomů rovněž mimořádně úspěšným a cenným vyšetřením hodnotícím efekt léčby a ústup nádoru. Velké uzliny se v řadě případů nevrátí do původní velikosti díky vazivové přestavbě, ale nádorové buňky z nich vymizí. PET tak ušetří pacienta invazivních zákroků.

Léčba

Intenzivní chemoterapií se daří vyléčit 80% dětí s NHL. Šance na vyléčení dětí s relapsem nemoci je podstatně menší. Pokud se vyskytne relaps, pak většinou časně v prvních měsících po skončení chemoterapie. Daní za účinnost léčby je zvýšené riziko vzniku sekundárních zhoubných nádorů, nejčastěji leukemií, jejichž prognóza je špatná.

Volba léčebného schématu závisí na histologickém a imunologickém zařazení nádoru. Děti s Burkittovým lymfomem a difusním velkobuněčným lymfomem, které oba vycházejí z B lymfocytů, jsou léčeny krátkými, pětidenními bloky velmi intenzivní chemoterapie (Obr. 1). Léčba je krátká a trvá 2-6 měsíců v závislosti na stadiu nemoci a typu nádoru. Větší rozsah nádoru, vyšší hladina LDH, primární postižení mediastina jsou indikací k intenzivnější a delší léčbě – více bloků chemoterapie a vyšší dávky některých léků. Klíčovými léky ve schématech jsou veliké dávky metotrexátu, cytosin-arabinosidu, cyklofosfamidu a antracykliny spolu s kortikoidy. Do vytvoření uvedených léčebných postupů byla prognóza dětí s Burkittovým lymfomem velmi špatná, většina dětí umírala časně na progresi nemoci. Velmi intenzivní chemoterapie je spojena s řadou vedlejších účinků. Hlavním problémem je poškození krvetvorných buněk v kostní dřeni, způsobující krátkodobá selhání kostní dřeně, mající za následek pokles bílých krvinek, chudokrevnost a pokles krevních destiček. Jsou nutné transfuze krve a destiček, nedostatek bílých krvinek je příčinou vzniku tak zvané febrilní neutropenie, kdy se za projevů sepse a mnohoorgánového selhání nekontrolovaně šíří bakteriální nebo plísňová infekce, mající původ v bakteriích osidlujících zažívací a dýchací trakt nemocných dětí. Jde o život ohrožující stav, vyžadující neodkladné zahájení nitrožilně podávaných antibiotik. Léčbu je nutné zahájit do jedné maximálně dvou hodin od objevení se horečky přesahující 38,5stC, proto je nutná dobrá spolupráce s rodinami nemocných dětí, které nesmí podcenit první projevy infekce. Dalším velmi nepříjemným důsledkem léčby je poškození sliznic dutiny ústní a polykacích a zažívacích cest zánětem a vředy (mukositida). Projevem je bolest s poruchou příjmu potravy, infekce šířící se ze sliznic do krve, průjmy, zvracení. Léčbou jsou časté výplachy dutiny ústní a léky proti bolesti. Bez kapacích infusí zajišťujících přívod tekutin a živin se většinou neobejdeme. Velké dávky léků poškozují játra a zejména ledviny. Většina vedlejších projevů léčby je přechodných, nikoliv trvalých, nicméně komplikace léčby mohou být příčinou úmrtí pacienta.

Děti s lymfoblastickými lymfomy jsou léčeny stejně jako děti s ALL (Obr. 2). Léčba trvá 1,5-2 roky, komplikace léčby jsou většinou méně dramatické než u Burkittových lymfomů.

Děti s ALCL jsou léčeny postupy obdobnými léčbě B-NHL, i když většina těchto nádorů vychází z T lymfocytů. Riziko relapsu je o něco vyšší než u předchozích dvou typů NHL, celkové přežití se ale neliší.

Nutnou součástí léčby všech lymfomů je preventivní aplikace cytostatik do mozkomíšního moku za účelem zničení nádorových buněk, které pronikly do mozku. Ozáření mozku se provádí výjimečně u T-NHL při nádorové infiltraci CNS.

Perspektivy

Výsledky léčby dětských NHL jsou mimořádně dobré. Její zlepšení není v blízké budoucnosti příliš reálné. Daní za účinnost léčby je vysoký výskyt akutních vedlejších projevů léčby cytostatiky. Cílem klinického výzkumu by proto mělo být snížení intenzity léčby při zachování její účinnosti. Tomu by mohly napomoci monoklonální protilátky, které našly tak účinné uplatnění u dospělých pacientů s NHL.

Informace o stránce

  • Autoři: prof. MUDr. Jan Starý, DrSc. (2. LF UK a FN Motol, Klinika dětské hematologie a onkologie a CLIP a neurologie)
  • Recenzenti: prof. MUDr. Jiří Vorlíček, CSc. (Masarykův onkologický ústav Brno, předseda ČOS ČLS JEP)
  • Datum vytvoření: 14. 11. 2006
  • Datum poslední úpravy: 19. 5. 2014
  • Informace o poslední úpravě:

    Text označen autorem za aktuální k datu 19.5.2014