O nádorech hlavy a krku

Do nádorů hlavy a krku v oblasti ORL patří nádory horního dýchacího traktu, polykacích cest, slinných žláz, dále nádory, vyrůstající z kůže, cév, nervů a dalších tkání. Vznik převážné většiny nádorů hlavy a krku souvisí s kouřením. Nejčastěji se tyto nádory vyskytují u kuřáků a alkoholiků , s nedostatečnou hygienou dutiny ústní a s celou řadou přidružených chorob. Všechny tyto faktory přispívají ke špatné prognóze onemocnění. Přestože je většina těchto nádorů poměrně dobře klinicky vyšetřitelná, velká část nemocných přichází k lékaři až v pokročilých stádiích onemocnění. Při hledání optimálního standardního způsobu léčby je třeba úzká spolupráce otolaryngologa-chirurga s odborníkem na záření a chemoterapii.

Epidemiologie.

Nádory oblasti hlavy a krku představují v zemích Evropské unie u mužů čtvrté nejčastější nádory. Výskyt je charakterizován stoupajícím množstvím od severu směrem ke Středozemnímu moři. Nejnižší hodnoty jsou ve Švédsku a Anglii (9 – 10 na 100.000 obyvatel). Nejvyšší výskyt byl zaznamenán ve Francii, kde jsou nádory oblasti hlavy a krku stejně časté jako nádory plic (přibližně 50/100.000 obyvatel).

Výskyt nádorů oblasti hlavy a krku u žen je výrazně nižší než u mužů ( 3,1 na 100.000 obyvatel). Také geografické rozložení je rozdílné, vyšší hodnoty výskytu jsou ve Francii, Švýcarsku, Skotsku a Dánsku, nízké ve Španělsku, Itálii, Finsku a některých zemích východní Evropy (2 na 100.000 a méně). Na jižní Moravě byl v roce 1997 zaznamenán výskyt nádorů oblasti hlavy a krku v hodnotách 2,6% pro muže a 0,7% pro ženy.

Výskyt nových nádorů oblasti hlavy a krku se na světě uvádí 363.000 ročně, počet úmrtí v důsledku těchto nádorů je 200.000 za rok.

Anatomie a funkce

Pojem nádory hlavy a krku se používá zejména pro nádory polykacího a dýchacího ústrojí, postihující rty, dutinu ústní, nos, vedlejší nosní dutiny, hltan, hrtan, slinné žlázy a místní lymfatickou tkáň, dále se v této oblasti setkáváme s kožními nádory, nádory v oblasti ucha, očnice a s nádory štítné žlázy.
Pro značnou rozdílnost místa vzniku jsou způsob místního nádorového růstu, vzdálené šíření a tím i příznaky značně odlišné. Pro optimální hodnocení, diagnózu i léčbu je velmi důležité místo vzniku nádoru.

Dutina ústní představuje rty, bukání sliznici, přední 2/3 jazyka, spodinu ústní, tvrdé patro, horní a dolní dáseň.

Hltan (farynx) je trubice v rozsahu od spodiny lební to úrovně 6 krčního obratle. Dělí se na orofarynx, nasofarynx (epifarynx) a laryngofarynx (hypofarnyx). Oblast orofaryngu zahrnuje oblast krčních mandlí (tonsil), spodiny jazyka, měkkého patra a zadní stěny hltanu. Oblast epifaryngu představuje horní část hltanu, která komunikuje s nosní dutinou. Oblast hypofaryngu je spodní částí hltanu, nachází se zde piriformní siny a postkrikoidní oblast. V sousedství a v návaznosti na hltan se nachází hrtan (larynx), jehož funkce je spojena nejen s dýcháním, ale i s tvorbou hlasu. Kostra hrtanu je tvořena několika chrupavkami. Hrtan se skládá ze 3 anatomických oblastí: supraglotické, glotické a suglotické. Supraglotická oblast (vchodová část hrtanu) se nachází nad hlasivkami a obsahuje příklopku hrtanovou (epiglotis), aryepiglotické řasy, arytenoidní řasy a nepravé hlasové vazy. Část glotická představuje pravé hlasové vazy, mezi nimiž je hlasová štěrbina. Část sublotická se nachází pod hlasivkami a volně navazuje na průdušnici (tracheu).

Etiologie

Vznik karcinomů v oblasti hlavy a krku může být vyprovokován nejrůznějšími příčinami, nejvíce zde působí vlivy zevního prostředí. Převážná většina se vyskytuje u kuřáků cigaret (v tabákovém kouři je uváděno více než 40 karcinogenů). Časnější výskyt je prokázán při současném nadužívání tabáku a alkoholu. Alkoholu se zde přisuzuje role kokarcinogenu, to jest látky, která sama o sobě nemá schopnost vyvolat nádorový růst, avšak v přítomnosti látky která je schopna nádorový růst vyvolat, avšak v přítomnosti karcinogenů, dokonce i velmi slabého, vyvolává a podporuje vznik zhoubného novotvaru. Konzumace alkoholických nápojů navíc snižuje obranyschopnost organismu před karcinogenními látkami. Relativní riziko pro vznik karcinomu je u těžkých pijáků 2 až 6 x vyšší, při abusu tabáku je vyšší 5 až 25x. Karcinogenní účinek byl prokázán také u marihuany. Při vzniku nádorů hlavy a krku hrají roli i některé typy virů, zvláště HPV (lidský papilomavirus) ve vztahu k nádorům orofaryngu, který je v poslední době v centru pozornosti, dále genetická predispozice, karcinogenní látky v zaměstnání (nikl, chrom, olovo, azbest, fluor, arzén, uhlovodíky v sazích, dehtu a průmyslových olejích) a expozice na radiační záření. Dále zde může sehrát roli i nízká hygiena dutiny ústní a špatná výživa. Výskyt se zvyšuje se stoupajícím věkem, nádory v této oblasti jsou typické pro osoby starší 50 let. Nádory nosohltanu ve srovnání s ostatními nádory hlavy a krku mají odlišné příčiny i věk výskytu.

Příznaky

Klinické příznaky onemocnění jsou různé. Klinické rozdíly mezi jednotlivými nádory nelze vysvětlit pouze jejich anatomickou lokalizací ale i biologickými rozdíly. Postižena může být v různých stupních řeč, polykání, čich, dýchání a jiné významné funkce, důležité pro kvalitu života a přežití.

Na nádorové onemocnění dále nespecificky ukazují i některé celkové příznaky, jako je např. úbytek tělesné váhy anebo zvýšená teplota.

Tab. Příznaky nádorů hlavy a krku (dle Smílka a spol)

Diagnóza

Nemocní s nádory oblasti hlavy a krku vyžadují přístup týmu, který se skládá z mnoha lékařských odborností, většinou se skládá z otorinolaryngologů – chirurgů hlavy a krku, odborníků na záření, klinických onkologů, odborníků na zobrazovací diagnostiku a patologů. Někdy je nutná i účast čelistního chirurga, plastického chirurga, neurochirurga anebo oftalmologa.
Základem stanovení diagnózy je historie onemocnění, zaměřená na místní a celkové příznaky a rizikové faktory. Poté následuje klinické vyšetření. Řada nádorů je dobře přístupná vyšetření zrakem, pohmatem a přímými nebo nepřímými endoskopickými metodami. Ze všech zjištěných novotvarů je doporučeno vzít vzorek na histologické vyšetření. Mezi vyšetření vedoucí ke stanovení diagnózy a místního rozsahu onemocnění patří:

• zobrazovací metody: rentgenový snímek, počítačová tomografie nebo zobrazení magnetickou rezonancí. Tato vyšetření přináší zásadní informace o hloubce a rozsahu nádorového postižení a o spádových lymfatických uzlinách.
• sonografie krku umožní posoudit vztah rozsáhlého nádoru ke krční tepně a posoudit metastatické postižení krčních uzlin ( cca u 50% pacientů s maligním nádorem hlavy a krku mohou nehmatné uzliny obsahovat metastázy)..
• Zobrazení krčních tepen pomocí kontrastní látky.
• Vyšetření tělních dutin dýchacích a polykacích cest zrakem v celkové narkóze umožňuje upřesnění diagnózy vícečetných nádorů
• Vyšetření vzorku nádorů pomocí mikroskopu (histologické vyšetření).
• V rámci ověřování vzdálených metastáz se provádí rentgenový snímek hrudníku, případně počítačová tomografie hrudníku, sonografie břicha nebo scintigrafie skeletu.

Stadia onemocnění a vztah k volbě léčby

Stadium onemocnění je nejdůležitějším faktorem pro předpověď přežití nemocného. Základem je klasifikace TNM (nádor – uzlina - metastázy) vyvinutá AJCC (American Point Committee on Cancer).

Stadium I a II onemocnění definuje relativně malý nádor bez postižení uzlin.
Stadium III a IV představuje velký nádor, který se šíří do okolí a oblastních lymfatických uzlin.

Místně pokročilé nádory jsou velkým problémem, neboť vyléčit se podaří jen malé procento nemocných. Asi 30% nádorů recidivuje místně a 25% vzdáleně. Pacienti s neoperabilním nádorem mají velmi špatnou prognózu a většina z nich umírá do 18 měsíců od stanovení diagnózy.

Tab. Pětileté přežití nemocných s nádory ORL oblasti dle stadií.

Léčba

Jakmile byla ověřena diagnóza histologicky a určen rozsah nádoru, výběr správné léčby pro daný nádor odvisí na mnoha faktorech, včetně jeho umístění, tělesného stavu nemocného, jeho současných zdravotních problémů, zvážení možných vedlejších projevů plánované léčby a konečně i na přání nemocného.Léčebné možnosti jsou uvedeny na další tabulce.

(Paliativní léčba: zmírňující ale neodstraňující příčiny choroby nebo bolesti)

Chirurgické odstranění nádoru má u většiny nádorů v oblasti hlavy a krku prvořadý význam. Asi u 40% nemocných vystačíme se samotnou operací nebo radioterapií s léčebných záměrem. U zbylých 60% nemocných je třeba použít léčbu kombinovanou – kombinují se vzájemně chirurgie, radioterapie a chemoterapie, v některých případech lze využít i tzv biologické terapie. Podání pomocné léčby (radioterapie, chemoterapie nebo chemoradioterapie) může být ve vztahu k hlavní léčebné modalitě neoadjuvantní (tj. předcházející), konkomitantní (tj. současné), či adjuvantní (tj. následné). Oblast hlavy a krku je většinou dobře přístupná pro radioterapii, která se může pro zvýšení účinku kombinovat s chemoterapií. V některých případech, v závislosti na lokalizaci nádorů hlavy a krku, bývá nutno provést dočasnou či trvalou tracheotomii ( tj. vyústění dýchací trubice v oblasti krku), která zajistí dýchání. Tracheostomie se provádí jako součást onkologické léčby anebo u neoperabilních onemocnění, kde nádor významně zužuje dýchací cesty. Před (chemo) radioterapií se přistupuje k provedení perkutánní endoskopické gastrostomii (PEG), zajišťující výživu nemocného během léčby. Úbytek tělesné váhy u onkologických pacientů bývá způsoben nejen základním onemocněním, ale i v důsledku samotné terapie (pooperační období, chemoterapie spojená s nevolností, zvracením a průjmy, radioterapie spojená s bolestivým a ztíženým polykáním v důsledku poškození sliznic polykacích cest).

Záchovný protokol
(autor kapitoly: as MUDr. Pavel.Smilek)

Současná medicína klade stále více důraz na kvalitu života nemocných, proto se zavádí tzv. záchovný protokol. Cílem tohoto léčebného postupu je ušetření orgánu a tím i jeho funkce. Uplatnění záchovného protokolu je indikováno u nemocných s místně pokročilým nádorem, který by ještě bylo možné operovat. Chirurgická léčba je zcela vynechána nebo alespoň prováděna v minimálním rozsahu. Toto šetření orgánů nesmí být na úkor délky přežití nemocných.
Záchovný protokol nelze použít u všech nemocných s karcinomem hlavy a krku, pouze ve velmi pečlivě vybraných případech. Použití záchovného protokolu je indikováno zvláště u laryngofaryngeálních nádorů (zachování hrtanu) a u karcinomu předních 2/3 i kořene jazyka (zachování jazyka). Při uplatnění záchovného protokolu u laryngeálního a hypofaryngeálního nádoru je šetřen hrtan. Nemocnému zůstává zachována funkce řeči, dýchání i polykání. Záchovný protokol je zvlášť výhodný, je-li nádor převážně v hypofaryngu – při chirurgické léčbě by bylo nutné obětovat i funkčně normální hrtan. K dalším výhodám patří i možnost použití chirurgické léčby v případě recidivy onemocnění a pozitivní vliv na psychologii nemocných.
K nevýhodám záchovného protokolu patří zvýšená toxicita, vedlejší účinky léčby se sčítají a to bez prodloužení života. Řada nemocných s karcinomy hlavy a krku také mají závažné přidružené choroby, které neumožňují podání konkomitantní chemoradioterapie. Je nutno také zvážit, že chirurgická léčba má sice jasně negativní vliv na kvalitu života, ale je schopna kontrolovat nemoc až do nadklíčku ve velké většině případů spolehlivěji.
Použití záchovného protokolu má svá omezení. Pravděpodobnost, že budeme nuceni obětovat funkci orgánu při snaze o dosažení lokální kontroly nad nádorem vzrůstá se zvětšujícím se objemem nádoru. Při nárůstu toxicity léčby u nemocných s laryngofaryngeálním karcinomem stoupá podíl nemocných vyžadujících trvale vyživovací sondu. Při rozhodování o způsobu léčby by měla být zvolena léčba, která nabízí nejlepší dobu celkového přežití a také nejlepší možnou kvalitu života (zachování orgánu a jeho funkce). Pro rozhodování o zařazení nemocných do záchovného protokolu nebyla dosud nalezena spolehlivá kriteria. Z klinického hlediska nejsou považováni za vhodné kandidáty pro záchovný protokol nemocní s příliš pokročilým nádorem (např. průnik nádoru chrupavkou). V budoucnu budou zřejmě při indikaci záchovného protokolu hrát významnou roli biologické markery. Při rozhodování o zařazení do záchovného protokolu je třeba také respektovat přání samotného nemocného. Po léčbě v rámci záchovného protokolu je nutná kvalitní rehabilitační péče o polykání, výživu, řeč a eliminace kouření.

Chirurgická léčba.

Chirurgická léčba je základem léčby nejméně dvou třetin případů všech nádorů oblasti hlavy a krku. Účinnost této léčby klesá s pokročilostí onemocnění. Chirurgická léčba umožňuje odstranit primární nádor, radikálně ošetřit spádový lymfatický systém a zrekonstruovat operovanou krajinu. Chirurgickou léčbu považujeme za léčbu poskytují nejvyšší procento uzdravení za předpokladu, že jsme schopni odstranit celý nádor s dostatečně širokým bezpečnostním okrajem při zachování funkčně důležitých, nádorovým procesem nepostižených tkání. Předpokladem splnění tohoto požadavku jen vysoká chirurgická zkušenost operatéra a ošetřujícího personálu. Aby byla možnost nádor bezpečně odstranit, je nutno použít takový přístup, kdy jsou dobře patné hranice nádoru, je zabezpečena kontrola krvácení a šetřeny důležité okolní struktury současně s dobrým estetickým účinkem. Kromě primárního nádorového ložiska se současně odstraňuje i spádová lymfatická oblast, pokud je u pacienta prokázáno regionální metastatické postižení, anebo pokud existuje předpoklad výskytu subklinických ( tj. klinicky nezjištěných) metastáz. Při nepříznivém kosmetickém efektu onkologických operací je třeba rekonstrukce operované krajiny pomocí plastické chirurgie.
S bouřlivým rozvojem techniky souvisí zavedení některých metod, jako jsou moderní zobrazovací metody, kvalitní mikroskopická technika nebo počítačem navigované operace . Došlo také k pokroku v jiných medicínských oborech, například v anestesiologii, což umožňuje provádět mnohahodinové operace s minimálními nežádoucími účinky. Další možnosti zlepšení chirurgické léčby jsou na rozdíl od konzervativní onkologické léčby téměř vyčerpány, chirurgická léčba se tak dostává k hranicím možností a zdá se, že již příliš nepřispěje ke zlepšení statistiky přežití nemocných.
K nejvíce diskutovaným otázkám v chirurgické léčbě solidních nádorů hlavy a krku patří radikalita chirurgických postupů versus kvalita života, otázka rekonstrukce pooperačních defektů, volba správného přístupu a otázka ošetření oblastních metastáz.
Určitým trendem je opouštění rozsáhlých výkonů ve prospěch funkčně a kosmeticky příznivějšího řešení (šetření orgánů) zajištěného radioterapií a/nebo chemoterapií.

Chirurgická léčba karcinomu nosu a vedlejších dutin nosních.
Cílem chirurgické léčby vedlejších nosních dutin je odstranit nádor, zajistit drenáž postižené dutiny do dutiny nosní a při výrazném funkčním či kosmetickém defektu i zrekonstruovat operovanou krajinu. Odstranění krčních uzlin je vzhledem k poměrně malému riziku rozsevu do uzlin (přibližně 20 % všech případů karcinomů vedlejších nosních dutin) doporučováno jen u pacientů s pozitivními uzlinami. Pro nádory vyššího stadia je doporučeno následné ozáření. Pro nádory, které nejsou chirurgicky řešitelné lze použit kombinaci chemoterapie a záření.

Chirurgická léčba karcinomu dutiny ústní Léčba je daná rozsahem nádoru , jeho lokalizací a postižením uzlin. Řešení je ve většině případů chirurgické. Chemoterapie je reservována pro místně pokročilé, neoperabilní, metastazující nebo recidivující onemocnění.

Chirurgická léčba nádorů orofaryngu.
Orofarynx představuje bazi jazyka, tonzily, měkké patro a zadní část faryngální stěny. 15 až 75% nemocných má postižené regionální uzliny. Léčba je chirurgická s následným zářením.

Chirurgická léčba karcinomu hrtanu.
Karcinom hrtanu patří prognosticky k příznivějším lokalizacím rakoviny hlavy a krku. Je to dáno skutečností, že většina nádorů hrtanu zůstává v časných stadiích omezena v prostorách ohraničených vazivovými membránami hrtanu a rakovina hlasivek navíc metastazuje poměrně málo často. Tato skutečnost umožňuje u méně pokročilých forem karcinomu hrtanu částečné odstranění hrtanu s dobrými funkčními výsledky – nemocní jsou většinou schopni adaptace na nové anatomické poměry a mohou dýchat, polykat a mluvit. Částečné výkony na hrtanu nejsou indikovány u celkově oslabených nemocných se špatnou plicní funkcí. Kvalita života těchto nemocných může být uspokojivější po úplném odstranění hrtanu než po funkčně neúspěšné částečné resekci hrtanu, komplikované možností vdechnutím jídla nebo slin.
Rakovina vchodové části hrtanu. Hlavním principem je radikální odstranění nádorem postižené části hrtanu, přičemž je odstraněna horní polovina štítné chrupavky spolu s přilehlými měkkými tkáněmi. Je zachována pohyblivost hlasivek (hlas) a zabezpečena možnost hlasivkového uzávěru při polykání jako ochrana proti aspiraci. V různě dlouhém pooperačním období může být přechodně snížená kvalita života právě pro zaskakování potravy do dýchacích cest. Již u malých supraglotických nádorů je vysoké riziko uzlinových metastáz, proto je i u klinicky negativního nálezu na krku indikována selektivní odstranění uzlin a/nebo pooperační radioterapie. Při zjištění postižení uzlin je indikováno chirurgické odstranění uzlin a pooperační radioterapie.
Rakovina hlasivek. Částečné odstranění hrtanu je indikováno pro T1 – T2 nádory hlasivky. Nádory větší než 2 cm jsou většinou indikovány k úplnému odstranění hrtanu. Úplné odstranění hrtanu umožňuje léčbu pokročilejších nádorů. Odstraněním celého orgánu je většinou splněna podmínka dostatečné chirurgické radikality, ovšem, za cenu obětování funkce hrtanu. Výsledkem operace je trvalé oddělení dýchacích a polykacích cest, pacient dýchá přímo průdušnicí vyústěnou v hrdelní jamce a dolní část hltanu přechází volně v místě spodního hltanového svěrače v jícen. Ochrannou funkci hrtanu lze částečně nahradit různými typy filtrů, například tzv. HME filtr částečně filtruje prachové látky a zároveň zvlhčuje vdechovaný vzduch do průdušnice. Hlas lze rehabilitovat pomocí jícnového hlasu, event. hlasové protézy, při neúspěchu lze použít elektrolarynx. Jícnový hlas spočívá v nabírání vzduchu o dostatečném objemu do jícnu a jeho zpětném vypuzování přes hltan a dutinu ústní. V místě přechodu hltanu v jícen dochází k rozkmitání sliznice a podslizniční vrstvy, při kterém vzniká vlastní jícnový hlas. Tímto způsobem komunikuje v praxi asi 20-30% pacientů po totálním odstraněním hrtanu. Při tvorbě hlasu pomocí tzv hlasové protézy se nasává z dýchacích cest umělým spojením průdušnice s jícNem, které je opatřeno jednocestným ventilem. V tomto případě se naučí hovořit asi 80% pacientů.
Rakovina sublotis. Rakovina hrtanu v dolní části je poměrně vzácná, onemocnění bývá dlouho bez příznaků a většinou bývá diagnostikováno až v pokročilém stadiu. Základní léčebnou metodou rakoviny této lokalizace je kombinace úplného odstranění hrtanu s následnou radioterapií. Prognosticky patří subglotická lokalizace karcinomu hrtanu k nejméně příznivým.

Chirurgická léčba karcinomu slinných žláz.
Léčba karcinomů slinných žláz je radikálně chirurgická. V oblasti podčelistní slinné žlázy se odstraní nádor spolu se žlázou a dolní čelistí, je-li postižena. Je indikována i odstranění lymfatických uzlin. U rakoviny příušní slinné žlázy je prováděno úplné odstranění nádoru, eventuelně s přilehlou čelistí. Vzhledem k obavě z šíření nádoru podél nervů je indikováno odstranění lícního nervu s možností jeho náhrady periferním nervem v jedné operační době. Při postižení spádových lymfatických uzlin se provádí chirurgické odstranění lymfatických uzlin. U nádorů příušní slinné žlázy s vyšším stupněm malignity je indikována chirurgická léčba lymfatických uzlin i v případě negativního klinického nálezu na uzlinách.

Chirurgická léčba karcinomu ucha.
Prognóza rakoviny ucha je lepší u formy povrchní než u hluboce vrůstající formy. Chirurgická léčba spočívá v klínové excizi nebo totální amputaci boltce s odstraněním spádových lymfatických uzlin, jsou-li postiženy. Amputovaný boltec je možné nahradit plastikou nebo protézou. Je-li rakovinou postižen zevní zvukovod (bez postižení kosti), je nutné zvukovod resekovat samostatně anebo i s boltcem. Není-li jistota ohledně šíření do středouší, má se revidovat i dutina středoušní. Jsou-li klinicky prokazatelné metastázy, provádí se současně chirurgická léčba spádových lymfatických uzlin.

Radioterapie

Radioterapie nádorů oblasti hlavy a krku je značně komplexní a vyžaduje specielní, vysoce kvalifikovaný tým. Anatomické a další klinické poměry indikují použití záření jako první léčebný postup nebo jako adjuvantní po chirurgii v kombinaci s chemoterapií.
Léčba zářením je účinnou v léčbě onemocnění s místním šířením. Pro časná stadia jsou výsledky srovnatelné s výsledky dosahovanými chirurgií. Pro určité nádorové lokalizace, jako je například hrtan, je radioterapii u malých nádorů dávána přednost před chirurgií, vzhledem k možnosti zachování funkce orgánu.
Standardní léčbou pokročilých operovatelných nádorů oblasti hlavy a krku je operace a postoperační radioterapie.Pokud by nádor pro svou velikost nebyl operabilní, je vhodné použít úvodní chemoterapii, případně radioterapii a po zmenšení nádoru přikročit k operaci. Nejvýraznějšího ústupu nádoru je dosahováno při současném použití obou léčebných metod, tj. radioterapie a chemoterapie, hovoříme o současné chemoradioterapii.
V případech nádorů střední velikosti, je radioterapie použita jako adjuvantní, to značí, po chirurgickém výkonu s cílem zvýšení místní kontroly. Pokud je interval mezi chirurgií a radioterapií větší než 6 týdnů, dramaticky vzrůstá počet recidiv.
Významné je pooperační ozáření u nemocných s vysokým rizikem místní recidivy.

V posledních letech došlo k vývoji zajímavé nové terapeutické možnosti, kterou lze uvést v některých indikacích i jako možnou alternativu chirurgie. Současná chemoradioterapie byla původně vyvinuta jako postup pro neoperabilní nemocné, nakonec je zvažována i u operovatelných nádorů jako jedna z možností definitivní léčby, která je srovnatelná s postupem chirurgickým. Velkou předností tohoto postupu je zachování orgánu a výrazný přínos pro místní kontrolu a celkové přežití. Je používána stále více a v mnoha ústavech se stává přístupem základním. Rozhodnutí, zda léčbu zahájit chirurgií s následnou radio/chemoterapií nebo použít pouze chemoterapii s možností záchranné chirurgie však stále zůstává předmětem otevřené diskuze. Je nutno zvážit mnoho faktorů jako záměr pro zachování orgánu, operabilitu, a v neposlední řadě i přání nemocného. Zvažování obou přístupů zůstane zřejmě ještě dlouho na zkušenostech chirurga a radioterapeuta.

Chemoterapie.

Historicky byla role chemoterapie v léčbě nádorů ORL oblasti vždy jen okrajová, omezená na paliativní podání u pacientů se vzdálenými metastázami a/nebo recidivujícím onemocněním. Přestože použití cytostatik nepřinášelo pozitivní výsledky ve smyslu prodloužení přežití, mohlo být dosaženo určité úlevy od příznaků, což však muselo být zváženo ve vztahu ke zvýšené toxicitě. Vzhledem ke špatným výsledkům, které se získaly pouhou místní terapií u pacientů s místně pokročilým onemocněním, se objevily snahy uvést systémovou terapii i do základní léčby těchto nemocných. Cytostatika dnes mají místo v následujících situacích:

• jako úvod při léčbě místně pokročilých nádorů
• jako součást chemoradioterapie
• v paliativní léčbě pokročilých nádorů.

Pro léčbu cytostatiky je důležitá analýza celkového stavu nemocného, stav výživy, místo výskytu nádoru a jeho rozsah, postižení oblastních uzlin a další faktory. V indikaci recidivujícího či metastatického onemocnění bylo vyzkoušeno velké množství cytostatik (bleomycin, metotrexat, 5-fluorouracil, mitomycin C, cisplatina a karboplatina, v posledních letech pak taxany a gemcitabin, ifosfamid, hydroxyurea a vinorelbin). Při použití cytostatik u pokročilého onemocnění bylo prokázáno 15 - 30% objektivních remisí krátkého trvání (3 - 5 měsíců). Možný přínos chemoterapie zde spočívá spíše ve zmírnění symptomů, způsobených tlakem rostoucího nádoru.
Kombinační režimy jsou doporučovány u mladších pacientů v dobrém stavu. Klasickou kombinací je 5-fluorouracil + cisplatina/karboplatina, která v řadě studií vedla ke 32 - 39% remisí. Dnes používané kombinace paclitaxel + cisplatina anebo FU/cisplatina/paclitaxel (docetaxel) přináší podstatně vyšší procenta remisí. Co se týše úvodní chemoterapie, její nejvýznamnější použití spočívá v současné době v zachování orgánu u pacientů s pokročilým, ale operovatelným onemocněním.

Biologická terapie.

Významným krokem je zavádění biologické terapie, která se v léčbě recidivujících a metastatických nádorů stává již realitou. Jednou z nevýhod tradiční terapie je nedostatek selektivity a toxicita. Z toho důvodu se v onkologii stávají atraktivními inhibitory signální soustavy, které se specificky vážou na preferenční nádorové cíle a je s nimi spojena výrazně nižší toxicita. Otevírá se tak nová kapitola v léčbě nádorů ORL oblasti.
Receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR) je považován za významný cíl protinádorové léčby vzhledem ke svému vlivu na buněčnou proliferaci, diferenciaci a metastazování nádorových buněk.
První práce, které sledovali možnosti využití inhibitorů EGFR, přinesly zajímavé výsledky v léčbě recidivujícího, resp. metastatického onemocnění. Přínos se očekává ve zlepšení léčebného účinku u nemocných s vysokou pravděpodobností onkologické recidivy a ve snížení toxicity, která je spojena s cytostatiky. V léčbě pokročilých nádorů byly zahájeny studie s řadou monoklonálních protilátek.

Nádory nosohltanu.

Ve srovnání s ostatními nádory hlavy a krku mají nádory nosohltanu řadu odlišných vlastností. Vyskytuje se především v oblasti jižní Číny a jihovýchodní Asie. V Evropě se jedná o nádor relativně řídkého výskytu. Vyskytuje se spíše v mladších věkových skupinách. Byla prokázána přímá souvislost s infekcí virem Ebstein-Barrové. Mezi faktory prostředí byl prokázán vliv nitrosaminů při konzumaci sušených solených ryb v jihovýchodní Asii a severní Africe.
Časná stadia nádorů nosohltanu bývají bez příznaků, nebo zůstávají skryta pod příznaky zaměnitelnými s infekcí horních cest dýchacích. Často se diagnóza nádorů nosohltanu stanoví až v pokročilém stadiu choroby při metastatickém postižení krčních lymfatických uzlin. Jiným prvním příznakem může být i chronický zánět středouší s pocitem zalehnutí ucha, způsobený růstem nádorů v nosohltanu.
Diagnosticky se nádor nosohltanu ověřuje nepřímou epifaryngoskopií (vyšetřením nosohltanu pomocí zvětšovací optiky) s odběrem tkáně k mikroskopickému vyšetření. Počítačová tomografie zjistí rozsah kostního postižení, zatím co magnetická rezonance zobrazí spíše měkké části nádoru, uzlin a cév.Nejčastěji je nádor nosohltanu diagnostikován v postranní části nosohltanu. Další vyšetření: otoskopie, audiogram, vyšetření hlavových nervů. Pro ověření vzdálených metastáz jsou vhodné: snímek plic, monografie břicha, scintigrafie kostí.
Léčba spočívá v radioterapii a chirurgickém odstranění krčních uzlin. Chemoterapie je indikována v kombinaci s radioterapií u pokročilých nádorových stadií.

Současný stav diagnostiky a léčby nádorů hlavy a krku.

Výskyt a mortalita

La Vecchia a spol. uveřejnili v červnovém čísle Annals of Oncology nejnovější údaje o nádorové mortalitě v Evropě. V letech od 1990 – 94 do 2000-2004 došlo v zemích EU k poklesu mortality karcinomu dutiny ústní a laryngu o ~10%, z 6,6 na 6,0/100.000 ve všech věkových skupinách a 14,4 na 13/100.000 pro věk 35 – 64 roků. V tom stejném období ale došlo v období 2000-2004 ke zvýšení mortality u žen na 1,2/100.000 pro všechny věkové skupiny a 2,1/100.000 pro věk 35- – 64. Hlavním rizikovým faktorem zůstává kouření a alkohol, které jsou odpovědné za ~80% všech případů. Rozdílné hodnoty pro muže a ženy jsou vysvětlovány různými praktikami kouření. Zatím co u mužů v posledních letech procento kuřáků výrazně klesá, naopak u žen se v některých zemích zvyšuje. Nejvyšší mortalita je v centrální a východní Evropě, konkretně v České republice, Chorvatsku, Polsku a Rusku. Hodnoty mortality v letech 2000-2004 byly v těchto zemích mezi 6 – 10/100.000 souhrně pro všechny muže a 12 až 18/100.000 pro muže věkové skupiny 35 – 64 roků. Hodnoty mortality pro karcinomy dutiny ústní byly nejvyšší v Maďarsku, v r 2000 byly 21,1/100.000 pro všechny věkové skupiny a pro věk 35 – 64 55,.3/100.000. Vysoké hodnoty byly zjištěny také na Slovensku - 16,9/100.000.

Na kongresu ASCO 2010 Brenner a spol. prezentovali údaje o prodlouženém přežití pacientů s nádory hlavy a krku. Zatím co v letech 1992-96 bylo 5-leté relativní přežití těchto nádorů 54,7%, v letech 2002-06 již dosahuje 65,7ˇ%. Zlepšení bylo pozorováno zvláště u nádorů dutiny ústní, jazyka, tonzil a nosohltanu. Za tyto změny jsou odpovědny jednak zlepšení léčebných možností a jednak u nádorů tonzil.výskyt HPV.

Lidský papilomavirus (HPV)

Podezření na vztah mezi orofaryngeálním karcinomem s HPV existovalo již několik let. Nové poznatky o HPV, které byly prezentovány v roce 2009 vzbudily velkou pozornost. Začala se psát nová kapitola o nádorech hlavy a krku.

Lidský papilomavirus se u lidí vyskytuje běžně. Je spojen například s vývojem karcinomu cervixu, konečníku, vaginy a dalších karcinomů. Překvapivé bylo zjištění, že je také příčinou podskupiny karcinomu hlavy a krku, zvláště těch vyrůstajících s jazykové nebo patrové tonzily.

Epidemiologické studie dokládají, že u mladších osob ve věku od 20 do 44 let dochází k nárůstu výskytu karcinomu orofaryngu o 2,1% v oblasti kořene jazyka a 3,9% v oblasti patrových mandlí, zatím co výskyt karcinomu v jiných oblastech ORL klesá (Shiboski). Současné studie Gillisonové prokazují, že nádory ORL oblasti spojené s výskytem HPV představují rozdílnou entitu tohoto onemocnění s rozdílnou patogenezí a klinickými rysy.

Etiologie. Z výsledků epidemiologických studií lze vyvodit, že nárůst výskytu orofaryngeálního karcinomu (OPC) souvisí se změnou sexuálních praktik. Pssyriová uvádí následující rizikové faktory:

• Sexuální praktiky jako orální sex, orálně-anální kontakt.
• Vyšší počet sexuálních partnerů.
• Anamnesa HPV pozitivního anogenitálního karcinomu.
• Pro muže, jejichž ženy mají v anamnéze karcinom in situ nebo invazivní karcinom čípku děložního.
• Muži infikovaní HIV.

HPV pozitivní nádory mají zřejmě, na rozdíl od HPV negativních, rozdílnou genetickou charakteristiku a mechanismus patogeneze. Lidský papilomavirus je DNA virus, který způsobuje onkogenní transformaci hostitelské buňky.

Prognóza. Průkaz HPV pozitivity má závažný dopad pro kliniku. V řadě prací byla dokumentována pro HPV pozitivní pacienty lepší prognóza:

• HPV pozitivní nádory odpovídají lépe na radio a chemoterapii,
• tito pacienti přichází většinou v dobrém celkovém stavu, bez závažných komorbidit a časnějším stadiu onemocnění,
• u pacientů HPV pozitivních bylo prokázáno poloviční riziko úmrtí ve srovnání s pacienty HPV negativními.

Lepší výsledky, zvýšenou chemo a radiosensitivitu jsou vysvětlovány molekulární heterogenitou HPV posititivní skupiny, nepřítomnosti kancerizace, přítomnosti wild-type 53 a intaktnímu apoptotickému mechanismu. Stav HPV je hodnocen jako nezávislý prognostický faktor pro celkové přežití a bezpříznakový interval pro pacienty s karcinomem orofaryngu.

Klinika. Během posledních 20 let se výrazně změnil profil nemocných s OPC. V minulosti byl diagnostikován převážně u starších osob, kuřáků a alkoholiků, nízkého socioekonomického stavu. Jejich onemocnění bylo typicky HPV negativní. V současné době je demografie odlišná. S nádory orofaryngu se prezentují osoby mladší, dobrého stavu,. vzdělaní, nekuřáci a abstinenti U všech karcinomů orofaryngu má být podezříváno spojení s HPV.

Léčebné strategie HPV pozitivních karcinomů hlavy a krku. Vzhledem k lepším výsledkům přežití HPV pozitivních OPC při použití standardní chemoradioterapie s cisplatinou je účelné zvážit vývoj méně intenzivního režimu, který by snížil akutní i pozdní toxicitu, při zachování stejných léčebných výsledků. Nabízí se řešení nahradit cisplatinu biologickou léčbou (cetuximabem) pro výrazně odlišnou a méně závažnou toxicitu. Klinické studie, které stratifikují léčbu dle stavu HPV na více nebo méně intenzivní jsou v počátečním stadiu. U nás se touto problematikou zabývá ORL klinika v Praze - Motole (doc Klozar a dr Rotnáglová).

Další léčebné strategie cílené na HPV, které jsou zatím ve stadiu výzkumu je použití profylaktické nebo léčebné vakcíny.

Biologická léčba

Během posledních dvou let byly předloženy další důkazy o účinnosti a účelnosti biologické léčby pro vybrané případy nádorů hlavy a krku. Je nyní otázkou, je biologická léčba možnou alternativou nebo novým léčebným standardem.? Může biologická léčba nahradit v léčbě nádorů hlavy a krku chemoterapii?

5-leté výsledky studie Bonnera a spol prokázaly že přidání cetuximabu k radioterapii v léčbě místně pokročilých nádorů hlavy a krku prokazatelně prodloužilo přežití, místní kontrolu onemocnění a zvýšilo procento remisí.

Výsledky studie EXTREME prokázaly u pacientů s recidivujícím/metastatickým karcinomem hlavy a krku po přidání cetuximabu ke standardní chemoterapii v první linii prodloužení přežití. Medián celkového přežití byl prodloužen z 7,4 měsíce na 10,1 měsíců, zdvojnásobeno bylo procento remisí z 20% na 36%. Na základě těchto výsledků, ESMO (European Society of Medical Oncology) uvedlo ve svém doporučení v r 2009 kombinaci cetuximab + platinová chemoterapie pro léčbu první linie recid. metastazujících nádorů hlavy a krku. Merlano (ASCO 2010) uvádí analýzu ze 4 evropských zemí a konstatuje, že konečně po mnoha letech dochází ke zlepšení léčebných výsledků léčby první linie těchto nádorů, když cetuximab + platinová chemoterapie nahrazují použití pouze cisplatiny. Došlo ke zvýšení použití kombinace platinové chemoterapie + cetuximab z 27,.5% na 56%. Nahrazuje použití dřívějšího standardu, tj.pouze platinovou chemoterapii.

Současnou situaci charakterizuje doporučení Evropské konference o onkologii nádorů hlavy a krku z března 2010 v Aténách, přednesené J.L.Lefebrem:

• Jako nový standard v léčbě místně pokročilých nádorů se doporučuje kombinace radioterapie a biologické léčby (cetuximab).
• Jako nový standard první linie rec.met. karcinomů hlavy a krku s doporučuje platinová chemoterapie + cetuximab.

Nyní se řeší otázka, jak optimálně integrovat všechny léčebné modality, t.j radioterapii, chemoterapii a bioterapii: konkomitantně, alternativně nebo sekvenčně.

Prognóza nádorů oblasti hlava krk

Lokalizace primárního nádoru ovlivňuje časný vznik příznaků a tím včasnou diagnózu, což ovlivňuje prognózu a tedy i možnost radikálního chirurgického řešení. Prognóza je horší vzestupným gradientem směrem od rtů přes dutinu ústní do hltanu. Významnější pro prognózu je však rozsah primárního nádoru v době stanovení diagnózy. Např. malý nádor v oblasti, hlasivek a rtů má 5-leté přežití až u 80% nemocných. Pokročilé nádory však mají prognózu velmi špatnou, 5-leté přežití u nich nepřesahuje 10 – 15%. Druhotné nádory jsou popisovány v oblasti hlavy a krku asi v 40% u nemocných léčených pro první karcinom, kteří nepřestali kouřit. K místním recidivám dochází až v 66% a většina recidiv se objevuje do 2 let od začátku léčby. Vzdálené metastázy nejsou časté a vznikají většinou pozdě. Prognóza je ještě zhoršována častými přidruženými chorobami.

Prevence

Nejdůležitějším doporučením pro prevenci nádorů oblasti hlavy a krku je především vyhnout se kouření a nestřídmé konzumace alkoholu. U nemocných s premaligními lézemi a nemocných již dříve léčených pro nádory oblasti hlavy a krku byla intenzivně studována chemoprevence. Nejnadějnější v prevenci orálních malignit se ukázaly být retinoidy. Isotretinoin je účinný v léčbě přednádorových stavů, je ale značně toxický a účinek velmi rychle mizí po vysazení přípravku.

Dispenzarizace.

I po ukončení léčby zhoubného onemocnění je nutno pacienta nadále sledovat (dispenzarizace). Intervaly mezi lékařskými kontrolami se postupem času prodlužují v závislosti na klesajícím riziku recidivy zhoubného onemocnění.

Tab. Schéma pravidelných kontroly

Další podrobnější informace lze nalézt v následujících publikacích.

• La Vecchia C, Bosetti C, Lucchini F, et al. Cancer mortality in Europe. 200-2004 and an overview of trends since 1975. Ann Oncology 21: 6;1323-61, June 2010.
• Brenner H, Chalasani SB, Pulte D, et al. Changes in survival in heasd and neck cancers in the late twentieth adn early twenty-first centuries. A period analysis. ASCO 20 Abst e12011
• Ang KK, Harris J, Wheeler MS, et al. Human Papillomavirus and Survival of Patients with Oropharyngeal Cancer.. N Engl J Med 363:; 24-35 July 1, 2010.
• Gillison ML. HPV and prognosis for patiens with oropharynx cancer. Eur J Cancer 2009; 45 (Suppl 1): 38-385
• Psyrri A, Gouveris P, Vermorken JB. Human papillomavirus-related head and neck tumors: clinical and research implications. Curr Opinion Oncol 2009; 344: 1125-1131
• Klozar J, Zábrodský M, Kodet R. et al. Humánní papilomy v etiologii karcinomu ústní dutiny a orofarynx. Orolaryng. Foniatr 2007; 56: 73-81
• Ang KK. This house believes that bioradiation can replace chemoradiation in head and neck cancer. ECCO 15 -. ESMO 34, Berlin 2009
• Bonner JA, Harari PM, Gorale J, et al. Radiotherapy plus cetuximab for locoregionally advanced head and neck cancer. 5-year survival data from a phase 3 randomised trial and relation between cetuximab-induced rash and survival. Lancet Oncol 2010; 11: 21-8
• Vermorken JB, Mesia R, Rivera F, et al. Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer..N Engl J Med 2008; 359: 1116-27
• Mechl Z, Lovasová Z. Aktuální postavení cetuximabu v léčbě nádorů hlavy a krku. Farmakoterapie 2010; 6 (2): 113-240