Solidní nádory dětského věku

Každý rok je v ČR diagnostikováno více než 55 000 nových případů zhoubných onemocnění. Nádorová onemocnění u dětí však představují z tohoto množství méně než 1 % a na 1 dítě se zhoubným nádorem připadá 150 podobně nemocných dospělých. V rozvinutých zemích, včetně České republiky, jsou však nádory 2. nejčastější příčinu úmrtí u dětí za úrazy, a tím vlastně nejčastější příčinou úmrtí u dětí mezi nemocemi (graf č. 1). Ve věkové kategorii 0 - 20 let postihne zhoubný nádor každého 333. člověka. Incidence dětských nádorových onemocnění stoupala počátkem druhé poloviny minulého století přibližně o 1% za rok, ale od konce 80. let již není vzestup incidence patrný.

Pokrok v léčbě nádorových onemocnění u dětí

Pokrok dosažený v léčbě nádorových onemocnění u dětí je velmi dramatický a patří k největším úspěchům medicíny vůbec. S nedávným dokončením projektu lidského geonomu a obrovským pokrokem v molekulární a buněčné biologii mají dnes lékaři k disposici další, dosud nevídané množství informací a technologií, které velmi pravděpodobně naprosto změní naše chápání řady onemocnění, včetně nádorových, a dramaticky také zlepší naše možnosti jejich diagnostiky, léčby, ale i prevence. Tyto technologické pokroky kladou velké nároky na všechny, kteří se dnes o nádorem nemocné děti starají, protože kromě tradiční, klinické dětské hematologie a onkologie, musí mít také odpovídající znalosti z tzv. „ nové biologie“ ve vztahu k dětské onkologii.

Diagnóza zhoubného nádoru dítěte a rodina

Diagnosa zhoubného nádoru znamená i dnes, v době vysoké kurability, bezprostřední ohrožení života nemocného dítěte. V jednotlivých konkrétních případech není dosud možné spolehlivě předvídat celkový výsledek. Protože zhoubné nádory jsou u dětí onemocnění relativně vzácná, má s nimi většina lékařů a dalších zdravotnických pracovníků jen minimum zkušeností. Na druhou stranu, za podmínky adekvátní diagnostiky a léčby lze dnes úspěšně vracet do života více než 80% dětí nemocných zhoubným nádorem(graf č.3). Onemocnění zhoubným nádorem znamená také obrovský zásah do života celé rodiny a okolí dítěte, zpravidla naprostou změnu dosavadního žebříčku hodnot. Některé matky našich pacientů přicházejí o práci, část rodin nevydrží obrovskou zátěž, kterou s sebou vlastní onemocnění i nezbytná léčba přináší a rozpadá se. I pro mnoho úspěšně léčených dětí zůstává onkologická péče negativní vzpomínkou a psychickou zátěží, kterou si nesou celý další život. Velikým problémem a jakousi odvrácenou tváří dětské onkologie jsou pozdní následky vlastního onemocnění i proběhlé onkologické léčby ať už v oblasti somatické či psychické. Tyto stavy vyžadují trvalou pozornost jak ze strany dětských onkologů, tak i dalších lékařů. Díky zlepšujícím se výsledků léčby zhoubných nádorů u dětí je dnes každý tisící mladý dospělý v rozvinutých zemích úspěšně léčeným pediatricko onkologickým pacientem, který si však s sebou nese různě veliké a různě vyjádřené handicapy, související s jeho onemocněním a nezbytnou léčbou zhoubného novotvaru.

Historie oboru Dětská onkologie

Přestože podle archeologických nálezů nádorovými onemocněními trpěly děti již ve starém Egyptě a progredující zduření na krku u dětí popisuje i Hippokrates, je dětská onkologie oborem relativně mladým. Dětská onkologie se vymezila oproti onkologii dospělých a pediatrii až v 60. tých letech 20. století na základě významných rozdílů v incidenci, etiologii, biologii a léčbě nádorů u dětí a dospělých. Je nepopiratelnou zásluhou především pana profesora Kouteckého pro oblast solidních nádorů a pana profesora Hrodka pro oblast leukémií, že vývoj oboru nebyl v tehdejším v Československu zpožděn, a že jako první začali u nás tehdy nevyléčitelně nemocným dětem vracet naději.

Rozdíly mezi dětskou onkologií a onkologií dospělých

Dětská onkologie se od onkologie dospělých významně odlišuje:

1. Zásadně se liší zastoupení jednotlivých typů nádorů u dětí a v dospělosti (viz grafy č 2 a 3). Tzv. solidní (pevné) nádory představují více než 2/3 nádorových onemocnění, tekuté nádory (leukémie) zbývající 1/3. Histogeneticky se u dětí jedná především o nádory z neuroektodermu a mezodermu.
   Epiteliální nádory, převažující u dospělých, jsou u dětí výjimkou.
   
   
   
   
   
   
2. Zcela odlišná je také biologie a etiologie nádorových onemocnění u dětí.
   1. Biologicky jde u dětí o velmi „agresivní“, rychle rostoucí nádory, s vysokým podílem růstové frakce. Například doba, za kterou dojde ke zdvojnásobení počtu nádorových buněk (tzv. „doubling time“) dětských Burkittových lymfomů, či některých akutních leukemií je pouhých 12 – 72h. Dětské nádory daleko dříve metastazují a pacienta velmi časně bezprostředně ohrožují na životě. Na druhou stranu díky těmto vlastnostem jsou nádory u dětí daleko více chemosenzitivní a radiosenzitivní, než nádory, které se typicky vyskytují v dospělosti (např. karcinom prsu či kolorekta).
   2. Etiologie naprosté většiny nádorových onemocnění u dětí zůstává nejasná a nepříznivé vlivy vnějšího prostředí hrají jen minoritní anebo nepřímou úlohu, na rozdíl od řady karcinomů dospělého věku. Těžko lze například kojence s neuroblastomem obviňovat, že si za svůj zhoubný nádor může nezřízeným pitím mateřského mléka v prvních měsících života, ale jistě lze nacházet etiologické souvislosti u dlouholetých kuřáků trpících karcinomem plic, či u stravovacích návyků pacientů s karcinomem kolorekta. Faktory dědičnosti u dětí v Evropě či Severní Americe hrají významnější roli jen pro 5 – 10% nádorem nemocných dětí.
3. Nesmírně důležitým faktorem ovlivňujícím terapeutický postup je nejen vlastní nádor jako takový, ale především nemocné dítě samotné. Nemocné dítě je složitě se vyvíjející a rostoucí organismus; nikoli malý dospělý. Tento fakt významně limituje radikalitu některých vyšetřovacích a léčebných metod (například použití radioterapie u nádorů CNS, radikalitu chirurgie apod.).
4. Další odlišností jsou organizace péče a léčebné výsledky. Za podmínky léčby v řádném pediatricko onkologickém centruje u dětských zhoubných nádorů dosahováno kolem 80% přežití bez známek onemocnění 5 let od diagnosy. (graf č. 3)
   
   
   Data Kliniky dětské onkologie FN Brno, celkové přežití, N= 950

Centralizace péče o dětské pacienty se zhoubným nádorem

Relativní vzácnost dětských nádorových onemocnění a zároveň velmi dobré výsledky léčby vedly v dětské onkologii již v 70.-tých letech k požadavkům na adekvátní centralizaci a následně i k organizačním opatřením, které jsou především v tzv. solidní onkologii dospělých spíše zřídkavé, nebo v počátcích. Rovnováha mezi dostatečnou koncentrací pacientů a zdravotnických sil i prostředků na straně jedné a odpovídající dostupností tohoto druhu vysoce specializované péče se v řadě zemí hledala a dodnes hledá obtížně. Kromě faktorů objektivních jako je adekvátní počet pacientů, vybavenost centra, zkušenost a kvalifikace personálu, zajištění dostupnosti péče, hrají všude na světě nemalou roli i faktory subjektivní. V rozvinutých zemích Evropy a Severní Ameriky se však z důvodů odborných i ekonomických považuje za optimální existence jednoho pediatricko onkologického centra poskytujícího komplexní péči v plném rozsahu pro oblast se 4 – 5 miliony obyvatel. V řadě rozvinutých zemí mají tato velká centra návaznost na menší regionální pracoviště a efektivně pracují na základě principu sdílené péče (shared care). V podmínkách České republiky jsou proto solidní nádory u dětí a adolescentů centralizovány na 2 pracoviště, a to Kliniku dětské hematologie a onkologie FN Motol a Kliniku dětské onkologie FN Brno.

Diagnostika

Iniciální příznaky dětských nádorových onemocnění jsou nespecifické, velmi snadno zaměnitelné s mnohem častěji se vyskytujícími onemocněními, a v počátečních fázích onemocnění se s takto nemocných dítětem může setkat kdokoli. Časnost adekvátní diagnosy a následně léčby významně ovlivňuje další osud nemocného, proto je nutno na nádorová onemocnění pomýšlet v rámci diferenciálně diagnostických úvah u všech nejasných, nespecifických stavů, nebo stavů, které neodpovídají obvyklým způsobem na obvyklou terapii.

Precisní a detailní diagnostika dětských nádorů neměla před nástupem efektivní chemoterapie (v 70. a počátkem 80. tých let) žádný praktický význam, a nebyla proto mnohdy ani vyžadována klinickými lékaři. To se zásadně změnilo s příchodem radioterapie a především efektivní chemoterapie. Některé děti na léčbu odpověděly lépe, jiné méně dobře. Zpočátku byly hledány korelace příznivé či nepříznivé odpovědi na léčbu pouze na základě klinických a histopatologických nálezů (například anaplasie u Wilmsova nádoru), dnes je pro adekvátní léčbu dětských malignit naprosto nezbytná molekulární úroveň diagnostiky.

Léčba a léčebné cíle

Znalost molekulární biologie nádoru má dnes zcela konkrétní terapeutický dopad pro většinu onkologicky nemocných dětí. Každé nádorem nemocné dítě by mělo být léčeno s ohledem na individuálně stanovenou míru rizika nepříznivého průběhu onemocnění, které kromě klasické histologie a rozsahu onemocnění (klinické stadium) bude maximálně zohledňovat biologické vlastnosti onemocnění určené za pomoci různých molekulárně biologických metod. (tzv. risk adapted therapy).

Cílem je:

1. zvýšit intenzitu terapie či hledat zcela nové terapeutické postupy u dětí s nepříznivými formami onemocnění, u kterých lze z intenzifikace léčby odůvodněně očekávat prospěch pro pacienta
2. snížit intenzitu terapie při zachování stávajících velmi dobrých léčebných výsledků pro pacienty nízkého rizika s příznivými formami onemocnění
3. zavčas rozeznat děti, u kterých ani dnes neumíme dosahovat déletrvajících remisí onemocnění a těmto dětem nabídnout časnou, efektivní, ale také ekonomicky přijatelnou léčbu paliativní.

Podmínkou pro možnost podání cílené, účinné léčby je také možnost adekvátního vyšetření i bioptického vzorku. To je nejlépe zajištěno ve 2 zmíněných centrech (Praha, Brno) která jsou připravena bioptický vzorek zpracovat v návaznosti na další plánovanou léčbu.

Poměrně striktní vymezení dětské onkologie oproti onkologii dospělých, které započalo v šedesátých a sedmdesátých letech ve světě i v ČR, mělo svůj nesporný význam a umožnilo již výše zmiňovaný obrovský rozvoj dětské onkologie a vyléčení pro vysoké procento nádorem nemocných dětí. V posledních letech je však tato relativně přísná hranice znovu diskutována. Především s ohledem na problematickou skupinu adolescentů a mladých dospělých s dětskými typy nádorů. Organizace péče i pojišťovenské systémy v řadě zemí, včetně ČR, je mnohdy nastavena na systém 0 – 18 a 18 – nekonečno. V řadě konkrétních případů tento systém striktního oddělení onkologie pod 18 a nad 18 let nevyhovuje.

Je velmi dobře dokumentováno, že adolescenti i mladí dospělí se sarkomy vysokého stupně malignity, akutní lymfoblastickou leukémií, nonhodgkinskými lymfomy vysokého stupně malignity, či embryonálními nádory CNS profitují z léčby podle pediatrických protokolů, potažmo v pediatrických centrech. Například řada současných protokolů mezinárodních kooperativních skupin v Evropě i Severní Americe posunuje věkovou hranici pro zařazení do protokolů pro ALL či Ewingův sarkom nad 30 let.

Na druhou stranu se i u dětí vyskytují nádory, kde je třeba se poučit z postupů používaných v onkologii dospělých. Příkladem mohou být maligní melanomy, gynekologické karcinomy, eventuelně germinální nádory u adolescentů. Například biologická povaha germinálního nádoru 15 letého chlapce je mnohem bližší biologické povaze germinálního nádoru 22 letého muže, než biologické povaze stejně se jmenujícího nádoru u batolete.

Základním principem by měl být prospěch pro pacienta, tj. měl by být léčen tam, kde mu může být poskytnuta nejlepší dostupná péče.

V řadě konkrétních situací není v současné dětské onkologii optimální diagnosticko terapeutický postup jednoznačně determinován. Je však velmi dobře dokumentováno, že prospektivní, randomizované klinické studie prováděné ve specializovaných centrech přinášejí v dětské onkologii zlepšování léčebných výsledků téměř o 1% za 1 rok. Aktivní účast českých pediatricko onkologických pracovišť ve velkých prospektivních mezinárodních studiích je dokladem pevného místa české dětské onkologie v evropských i světových pediatricko onkologických strukturách.

Dnes již naprosto není možné starat se o děti s nádorovými onemocněními bez pevné návaznosti na takovéto mezinárodní struktury, bez úplných přístupových práv k veškerému know- how, podle kterého se děti léčí v zemích Evropské unie či Severní Americe. Naprosto nestačí mít jen „ nějak získané“ protokoly. Je nezbytné mít zpětné a taky okamžité informace o tom, jak systém funguje a jak se vylepšuje, abychom mohli našim dětem poskytovat nejlepší možnou péči v reálném čase. Obě centra pro léčbu solidních nádorů u dětí v České republice tuto potřebnou návaznost na velké evropské a severoamerické struktury, i okamžitou zpětnou vazbu mají v plném rozsahu zajištěnu.

Role rodiny v péči o nádorem nemocné dítě

Další oblastí, která zaznamenala výrazný vývoj v posledních letech je vliv rodičů na rozhodování o způsobech léčby a celkově větší roli rodiny v péči o nádorem nemocné dítě. Rodiče jsou dnes se svým nemocným dítětem v nemocnici prakticky trvale. Tento fakt je nutno hodnotit jednoznačně pozitivně, a to i navzdory tomu, že k rodičům otevřenější systém péče klade na ošetřující personál daleko větší nároky, a i přesto, že existují výjimečné situace, kdy přítomnost a vliv rodiče nemusí být vždy pro dítě přínosem (např. rodiče Svědkové Jehovovi odmítající transfuse i v případě akutního ohrožení života dítěte, členové rodiny podléhající vlivu léčitelů apod.).

Závěr

Nádorová onemocnění u dětí jsou různorodou skupinou diagnos se specifickou věkovou vazbou. Přestože pro lékaře a další zdravotnické pracovníky, kteří se dětskou onkologií nezabývají v pediatricko onkologických centrech, je kontakt s onkologicky nemocným dítěte relativně vzácný, jde vždy o kontakt nesmírně důležitý, vzhledem k výše popsaným specifikům dětských nádorových onemocnění. Všeobecná povědomost a znalost diferenciální diagnostiky těchto stavů, spolu s časným odesláním dítěte s podezřením na nádorové onemocnění na specializované pediatricko onkologické centrum, se mohou stát jedním z významných pilířů mostu, po kterém mohou nádorem nemocné děti bezpečně přejít.

Literatura:

1. Koutecký J. et al: Dětská onkologie pro praxi, Triton, Praha, 2002,
2. Pizzo PA, Poplach DG, Principles and Praktice of Pediatric Oncology, Fourth Edition, Lippincot, Philadelphia, 2002
3. www.childrensoncologygroup.org