Maligní nádorové onemocnění je doprovázeno změnou genetické výbavy organismu. Taková změna může být vrozená nebo získaná kdykoliv v průběhu života. Genetické změny se již podařilo popsat i u některých druhů vícečetných malignit (VM). Mohou mít familiární výskyt. Příkladem získaných změn jsou genetické mutace vzniklé v souvislosti s aplikací protinádorové chemoa radioterapie po zjištění primárního zhoubného nádoru (ZN). Riziko rozvoje primárního nebo následného ZN je determinováno interakcí expozice a vnímavosti organismu. Schopnost organismu úspěšně se vyhnout karcinogenezi v důsledku expozice je částečně závislá na vrozeném stavu genů zapojených do eliminace a detoxikace karcinogenů a do reparačních odpovědí. K riziku se připojuje genetický polymorfismus. Je možné, že genetický polymorfismus může hrát větší roli u sekundárních než u primárních malignit, například v souvislosti s aplikací protinádorové chemoa radioterapie (8).
- Pacienti se ZN hlavy a krku mají vysoké riziko rozvoje následných malignit tzv. horního aerodigestivního traktu. Důležitou roli v individuální genetické vnímavosti hraje mutace p53 tumor supresorového genu. Gallo a kol. (2) zjistili u tří pacientů s VM v periferní krvi i v nádorové tkáni zárodečné mutace p53. Japonští autoři (10) našli asociaci mezi VM s participujícím dlaždicobuněčným karcinomem oesophagu nebo oropharyngolaryngu a mutací alely pro aldehyddehydrogenázu – 2 (ALDH2), která je klíčovým enzymem pro eliminaci acetaldehydu generovaného z metabolismu alkoholu. Mutace uvedené alely je prevalentní ve východní Asii. Tento enzym je inaktivní, což vede k excesivní akumulaci acetaldehydu a „kancerizaci“ mnoha polí horního aerodigestivního traktu.
- Vrozené mutace CDKN2A tumor supresorového genu představují zvýšenou vnímavost k rozvoji familiárního kožního maligního melanomu i jiných typů ZN. Šest švédských 113 insArg pozitivních rodin mělo nejméně jednoho člena s mnohočetným primárním melanomem a s jinými malignitami (ZN prsu nebo pankreatu) (1). Mutace p16INK4a (p16M) rozvrátí produkci proteinu, který je nezbytný pro zastavení nekontrolovaného buněčného růstu, čímž přispívá k rozvoji karcinomu. Autoři (9) referují zvýšené riziko rozvoje subsequentního ZN digestivního traktu u mladých příslušníků 23 „melanomových“ rodin s p16M.
- Mnohočetná endokrinní neoplázie (MEN) typu 1 je familiární onemocnění asociované s tumory pituitárními, parathyreoidey a vnitřně sekretorické složky pankreatu. V multicentrické studii (6) bylo panelem genetických testů vyšetřeno asi 100 různých případů melanomu včetně sedmi MEN typu 1 pozitivních rodin. Závěr studie byl, že MEN 1 gen (ztráta heterozygozity – LOH) hraje roli jen u malé podskupiny melanomů.
- Dle údajů Menko a kol. (4, 5) kolem 5 % případů kolorektálních karcinomů vzniká v důsledku přítomnosti autosomálně dominantní genetické predispozice s vysokou pernentrancí. 15 % případů má pozitivní rodinnou anamnézu. Familiární syndrom hereditárního nepolyposního kolorektálního karcinomu (NHPCC) je často charakterizován mikrosatelitovou instabilitou (MSI) a mutací „mismatch repair“ (MMR) genu. Planck a kol. (7) zjistili ve své studii vysokou frekvenci MSI (75 %) u žen s duplicitami ZN endometria a kolorekta, u nichž byl první nádor diagnostikován do 50 let věku a sledována ztráta exprese MMR proteinu, připomínající možnost zárodečné mutace, u 12 z 27 pacientek (44 %).
- Familiární výskyt ZN prsu se zjištěním genetických mutací BRCA 1 a BRCA 2 může být doprovázen vývojem VM: ZN kontralaterálního prsu nebo ovaria. Hartmann a kol. (3) uzavírají svoji studii tím, že profylaktická mastectomie je asociována s podstatnou redukcí incidence subsequentních nádorů prsu žen s vysokým rizikem zjištěným nejen dle podkladů z rodinné anamnézy, ale také znalostí nosičství mutace genu BRCA 1 a BRCA 2.
Literatura
- Borg Å., Sandberg T., Nilsson K., et al.: High frequency of multiple melanomas and breast and pancreas carcinomas in CDKN2A mutation positive melanoma families. Journal of the NCI, Vol. 92, No. 15, August 2, 2000
- Gallo O., Sardi I., Pepe G. et al.: Multiple primary tumors of the upper aerodigestive tract: Is there a role for constitutional mutations in the p53 gene? Int. J. Cancer: 82, 180–186 (1999)
- Hartmann L. C., Sellers T. A., Schaid D. J. et al.: Efficacy of bilateral prophylactic mastectomy in BRCA1 and BRCA2 gene mutation carriers. Journal of the NCI, Vol. 93, No. 21, November 7, 2001
- Menko F. H., Griffioen G., Wijnen J. T. et al.: Genetics of colorectal cancer. I. Non–polyposis and polyposis forms of hereditary colorectal cancer. Ned–Tijdschr–Geneeskd. 143 (23): 1201–6 (1999)
- Menko F. H., Griffioen G., Wijnen J. T. et al.: Genetic of colorectal cancer. II. Hereditary background of sporadic and familial colorectal cancer. Ned– Tijdschr – Geneeskd. 143 (23): 1207–11 (1999)
- Nord B., Platz A., Smoczynski K. et al.: Malignant melanoma in patients with multiple endokrine neoplasia type 1 and involvement of the MEN 1 gene in sporadic melanoma. Int. J. Cancer: 87, 463-467 (2000)
- Planck M., Rambech E., Mö slein G. et al.: High frequency of microsatellite instability and loss of mismatch – repair protein expression in patients with double primary tumors of the endometrium and colorectum. CANCER, May 1, 2002 /Volume 94/ Number 9
- Relling M. V.: Pharmacogenetics and second cancers, AACR Conference on Frontiers in Cancer Prevention Research. October 14 -18, 2002. Boston, MA. Invited Abstracts, 1243-1244
- Schenk M., Severson R. K., Pawlish K. S.: The risk of subsequent primary carcinoma of the pancreas in patients with cutaneous malignant melanoma. Cancer May 1, 1998 /Volume 82/ Number 9.
- Yokoyama A., Watanabe H., Fukuda H. et al.: Multiple cancers associated with esophageal and oropharyngolaryngeal squamous cell carcinoma and the Aldehyde Dehydrogenase – 2 genotype in male japanese drinkers. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention, Vol.11, 895 – 900, September 2002
