Anastrozol v adjuvantní léčbě karcinomu prsu

Autoři: Doc. MUDr. Jan Novotný, Ph.D.; prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc.

Klin Onkol 2003; 16(3): 157-158.

Na základě rozhodnutí vydaného Státním ústavem pro kontrolu léčiv dne 8. ledna 2003 dochází ke změně registrace přípravku Arimidex (anastrozol). Jeho indikace byla – zvětšení absolutního rozdílu v času do progrese ve skupině pacientek s ER+ na 2,6% ve prospěch anastrozolu rozšířena na léčbu časného stádia karcinomu prsu u postmenopauzálních žen. Kategorizace zdravotními pojišťovnami však dosud neproběhla. Tato změna v registraci byla reakcí na publikaci výsledků studie ATAC, která prokázala aktivitu tohoto preparátu v adjuvantní léčbě postmenopauzálních žen s karcinomem prsu.
Design studie byl velmi jednoduchý. Postmenopauzální pacientky s karcinomem prsu iniciálního stádia byly randomizovány k pětiletému užívání tamoxifenu (T), anastrozolu (A) nebo obou léků (A+T) současně (obr. 1.). Pozitivní estrogenní receptory mělo 84% pacientek, 8% pacientek mělo receptory negativní, 8% neznámé (z nich přibližně 2/3 jsou nemocné s ER+). U 34% žen bylo zaznamenáno uzlinové postižení. Primárními cíli studie bylo vyhodnotit dobu do vzniku recidivy a nežádoucí účinky léčby, sekundárními cíli bylo zhodnotit celkové přežití nemocných, incidenci kontralaterálního karcinomu prsu a dobu do vzniku vzdálených metastáz. S mediánem doby sledování pacientek 33,3 měsíce bylo zjištěno1), že anastrozol zvyšuje 3 letý interval bez známek onemocnění o 2% (A vs T, 89,4% vs 87,4%). Výsledky kombinace A+T nejsou významně jiné než výsledky monoterapie tamoxifenem (poměr rizik 1,08; p=0,8). Současně byla popsána statisticky významná redukce vzniku kontralaterálního karcinomu prsu ve skupině léčené A (A vs T, 14 vs 33 karcinomů, p=0,007). Tamoxifen způsoboval významně vyšší incidenci endometriálního karcinomu (A vs T, 0,1% vs 0,5% osob, p=0,02), tromboembolických příhod (A vs T, 2,1% vs 3,5%, p=0,0006) a vazomotorických symptomů (A vs T, 34,3% vs 39,7%, p<0,0001). Naopak pacientky léčené anastrozolem trpěly větším množstvím zlomenin (A vs T, 5,9% vs 3,7%, p<0,0001) a muskuloskeletálními příznaky (A vs T, 27,8% vs 21,3%, p<0,0001). Nové vyhodnocení studie ATAC s mediánem sledování 48 měsíců bylo publikováno loni na Sympóziu o karcinomu prsu v San Antoniu2). Základní změnou výsledků bylo:
– zvětšení absolutního rozdílu v době do vzniku sledované události na 2,4% (A vs T, 86,9% vs 84,5%) ve prospěch anastrozolu u všech žen bez ohledu na stav ER v nádoru (obr. 2.)

– snížení statistické významnosti redukce vzniku kontralaterálního karcinomu prsu ve skupině léčené anastrozolem (A vs T, 25 vs 40, p=0,062) s přetrváváním trendu ve prospěch A. Rozdíl ve skupině pacientek s pozitivními receptory (A vs T, 20 vs 35, p=0,042) zůstává statisticky signifikantní.

Jak posuzovat výše uvedené výsledky studie v kontextu běžné klinické praxe? Stanovisko Americké společnosti klinické onkologie (ASCO) bylo publikováno loni na jaře3). V článku panel odborníků ASCO upozorňuje na velice slibné výsledky studie ATAC, které však stále nepovažuje za zralá k tomu, aby změnila současnou klinickou praxi. A pomineme-li toto stanovisko, musíme vyřešit odpověď na otázku, kterým ženám tedy adjuvantní anastrozol nabídnout. Všem postmenopauzálním s hormonálně dependentními nádory? Odpověď je poměrně jednoduchá: Nikoliv. Podskupinovou analýzou totiž bylo zjištěno, že anastrozolem není dosaženo lepších výsledků než tamoxifenem ve skupinách žen léčených chemoterapií, s postižením mízních uzlin a u žen s negativitou hormonálních receptorů (obr. 3.).
A jak by se mohl výsledek studie ATAC promítnout do klinické praxe v České republice v případě kategorizace anastrozolu v této indikaci? Vyjděme z dostupných dat Národního onkologického registru za rok 2000. V roce 2000 bylo v ČR nově diagnostikováno 4871 invazivních karcinomů prsu. U 757 záznamů není uvedeno stádium, ale předpokládáme-li poměrné zastoupení stádií v této skupině shodné s proporcionálním rozdělením zbývajících záznamů, lze odhadnout, že 478 onemocnění bylo diagnostikovaných ve IV. klinickém stádiu, tedy neindikovaných k adjuvantní léčbě.
K adjuvantní hormonální terapii budou indikovány pouze ženy s pozitivitou hormonálních receptorů(HR) ve stádiu I-III. Přítomnost hormonálních receptorů není systematicky NOR sledována, ale z EBCTCG overview vyplývá4), že polovina premenopauzálních a dvě třetiny postmenopauzálních žen mají nádory HR pozitivní. O anastrozolu tedy můžeme potenciálně uvažovat u 3357 žen.
Ovšem víme-li, že pacientky léčené chemoterapií nemají žádný prospěch z nasazení anastrozolu ve srovnání s tamoxifenem, musíme dále zúžit kandidáty nasazení anastrozolu na ženy chemoterapií neléčené. A protože adjuvantní chemoterapie je indikována u všech žen s postižením axilárních uzlin, nelze tedy za adeptky anastrozolu považovat téměř žádnou ženu klinického stádia II a III. Výjimku by snad mohly tvořit ženy velmi staré, ženy se závažnými komorbiditami a ženy s onemocněním T2N0M0. Diskutujme tedy dále terapii 835 žen I. klinického stádia s HR+ nádory.
Z tohoto souboru bude 283 ženám bez přítomnosti rizikových faktorů nabídnuta pouze dispenzarizace. To bude skupina žen nízkého rizika dle konsensu St. Gallen5).
Proto vlastní skupinu, u které lze předpokládat přednost anastrozolu před tamoxifenem, tvoří 552 žen. V případě, že bychom všem těmto ženám nasadili v roce 2000 anastrozol, lze očekávat, že za 4 roky by vzniklo o 16 recidiv nebo kontralaterálních karcinomů méně. Více než polovina těchto recidiv by byla vzdáleným relapsem, který by po určité době hormonální senzitivity a chemosenzitivity nevyhnutelně vedl ke smrti nemocné.
V tuto chvíli jsme tedy schopni definovat místo anastrozolu v adjuvantní léčbě, ve které má jednoznačnou přednost před tamoxifenem. Léčbou 34 pacientek anastrozolem zabráníme v horizontu 4 let jedné recidivě a při léčbě dvojnásobného množství žen předejdeme jednomu úmrtí. Kromě této vybrané skupiny žen má samozřejmě z anastrozolu take přednost skupina nemocných, které jsou z interních důvodů kontraindikovány k podání tamoxifenu.
V případě adjuvantní aplikace anastrozolu bude samozřejmě čím dál častěji potřeba diskutovat otázku relapsu vzniklého při léčby inhibitorem aromatáz. Jako efektivní se z dosud provedených studií jeví podání tamoxifenu nebo fulvestrantu.

Literatura

Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of ATAC randomised trial. The Lancet 2002, 359, 2131-2139

Buzdar A., The ATAC („Arimidex“, Tamoxifen, Alone or in Combination) trial in postmenopausal women with early breast cancer – updated efficacy results based on a median follow.up of 47 months. Breast Cancer Res Treat. 2003, 295, 77.

Winer E.P., Hudis C., Burstein H.J.: American Society of Clinical Oncology Technology Assessment on the Use of Aromatase Inhibitors as Adjuvant Therapy for Women With Hormone Receptor–Positive Breast Cancer: Status Report 2002 J Clin Oncol 2002, 20, 3317-3327

(Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group). Tamoxifen for early breast cancer (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2002. Oxford: Update Software.