Klinické využití 18F-FDG-PET, PET/CT u lymfomů

¹⁸F-FDG-PET, respektive PET/CT zaujímá důležité místo mezi zobrazovacími metodami využívanými v diagnostice Hodgkinova lymfomu (HL) i nehodgkinských lymfomů (NHL). Metoda umožňuje vysoce citlivé tomografické zobrazení funkčních procesů. Detekuje metabolicky aktivní onemocnění díky zvýšené utilizaci glukózy.

Výtěžnost FDG-PET, respektive PET/CT závisí na histologickém subtypu lymfomu a současná doporučení pro využití této metody tedy odrážejí akumulaci FDG v jednotlivých subtypech.

FDG-PET před léčbou

Provedení FDG-PET před terapií je doporučováno u pacientů s rutinně FDG-akumulujícími, potenciálně vyléčitelnými lymfomy (difúzní velkobuněčný B-lymfom /DLBCL/, Hodgkinův lymfom) pro lepší stanovení rozsahu choroby a zlepšení interpretace postterapeutické PET.

Pro nevyléčitelné FDG-akumulující lymfomy, indolentní lymfomy, lymfomy s agresivní histologií (folikulární lymfom a mantle-cell lymfom) a pro většinu lymfomů s variabilní akumulací FDG není PET před léčbou doporučena, pokud není stanovení odpovědi na léčbu hlavním cílem klinické studie, kde se sleduje PFS (progression free survival), OS (overall survival) a EFS (event-free survival). Pokud je však PET vyžadována ke stanovení odpovědi na léčbu, pak je nutné ji před léčbou provést pro posouzení intenzity akumulace FDG u daného typu lymfomu.

V diagnostice maligní infiltrace kostní dřeně má však metoda nízkou senzitivitu - v literatuře je udávána hodnota 43% u NHL a 76% u HL. Důvodem je jednak technická limitace rozlišovací schopností systému (5 mm), a jednak omezený rozsah snímání (běžně se snímá v rozsahu od baze lební po inguiny).

Prognostická hodnota FDG-PET v hodnocení časné odpovědi na léčbu

Přes zavedení nových účinnějších, ale více toxických terapií zůstává léčba relabujícího agresivního lymfomu obtížná. V klinické praxi jsou používány prognostické indikátory k identifikaci pacientů, u kterých je nezbytná intenzifikovaná terapie a pacientů, kteří mohou být léčeni méně toxickou léčbou. Pro dosažení léčebné odpovědi je pravděpodobně důležitější senzitivita tumoru na iniciálně nastavenou chemoterapii (CHT) než rozsah nemoci v době diagnózy.

Konvenční zobrazovací metody nemohou během iniciální léčby spolehlivě odlišit respondéry od non-respondérů, protože anatomické změny se objevují až po několika cyklech CHT; metabolické změny předcházejí změnám anatomickým. Akumulace FDG odpovídá metabolické aktivitě a počtu nádorových buněk. To činí FDGPET senzitivním a časným ukazatelem léčebné odpovědi. V provedených studiích /Spaepen et al., Mikhael et al./ bylo zjištěno, že vyšetření FDG-PET provedené po 2-4 cyklech léčby agresivních NHL je nezávislé na jiných prognostických faktorech a má vysokou prediktivní hodnotu. FDG-PET provedená u HL po 2. cyklu CHT má stejnou správnost jako po 4. cyklu a po ukončení terapie, ale vyšší správnost než CT /Hutchings et al./.

V literatuře je udávána senzitivita FDG-PET pro hodnocení časné odpovědi během iniciální terapie NHL i HL 42-100%, specificita 71-100%, správnost 68-96%, pozitivní prediktivní hodnota 55-100% a negativní prediktivní hodnota 50-100%.

Většina autorů je přesvědčena, že PET provedená během léčby agresivních lymfomů má stejně vysokou (nebo dokonce vyšší) prognostickou hodnotu než PET po ukončení léčby, ale optimální načasování PET je dosud nejasné. Perzistující zvýšená akumulace FDG během léčby je spojena s kratším PFS a pravděpodobně souvisí s přítomností chemorezistentních buněčných klonů. Žádná z provedených studií však dosud neprokázala, že změna léčby na základě léčebné odpovědi stanovené na PET zlepšuje výsledky. Provedení PET k monitorování terapie v jejím průběhu by mělo být vyhrazeno pouze pro klinické studie nebo jako součást prospektivní studie.

FDG-PET ve stanovení reziduální choroby po ukončení léčby

FDG-PET, PET/CT je stále více využívána ke stanovení léčebné odpovědi u pacientů s lymfomy. Včasná identifikace pacientů, kteří nebyli vyléčeni primární léčbou, je velmi důležitá pro rozhodnutí o dalším terapeutickém postupu.

Odpověď na léčbu je obvykle stanovena měřením objemových změn tumoru na CT, přestože redukce objemu je pozdní známkou úspěšné léčby. Navíc, nádorové buňky mohou být nahrazeny nekrotickou a fibrózní tkání, způsobující perzistenci reziduální masy a CT není schopno diferencovat benigní fibrózu od viabilního lymfomu. Ani MR není v tomto případě přínosnější, přestože poskytuje více morfologických informací. Konvenční zobrazovací metody selhávají též v predikci poléčebné prognózy. Funkční zobrazovací metody jsou založeny na odlišných metabolických charakteristikách nádorových buněk a normálních tkání, a poskytují doplňující informace k závěrům konvenčních zobrazovacích metod.

Mnoho studií prokázalo efektivitu FDG-PET v detekci reziduální choroby po ukončení léčby a potvrdilo správnější posouzení remise v porovnání s CT.

FDG-PET je doporučována pro stanovení rozsahu choroby po léčbě /primární, záchranné, vysokodávkované/ u DLBCL a HL, jelikož je pro hodnocení pacienta jako vyléčeného vyžadována kompletní odpověď na léčbu. PET je doporučena rovněž u jiných, nevyléčitelných histologií, pokud byla PET před léčbou pozitivní a pokud je odpověď na léčbu hlavním cílem klinické studie; nicméně její úloha je v těchto případech méně jasná. Pokud je PET provedena pro stanovení odpovědi na léčbu u agresivních NHL, jiných než DLBCL (T-lymfom, lymfom z marginální zóny, MALT lymfom nebo lymfom z malých lymfocytů), pak musí být dokumentováno, že PET byla pozitivní ve všech postižených oblastech v lézích o průměru > nebo rovných 1,5 cm dle CT.

Současná data nejsou dostatečná, aby bylo možné stanovit přesné časové intervaly pro kontrolní PET po léčbě ani doporučit její rutinní provádění v rámci dispenzarizace již po provedeném restagingu.

HL

Reziduální masy po terapii jsou u Hodgkinova lymfomu častým nálezem a u většiny pacientů je úvodní CHT doplněna radioterapií (RT). Meyer et al. zjistil delší PFS (progression-free survival) u pacientů s kombinovanou CH-RT (93%) v průběhu 5 let proti 87% u pacientů s CHT. Tyto výhody však převážila úmrtí v důsledku akutní toxicity léčby nebo pozdní důsledky jako sekundární malignity a kardiovaskulární příhody; 5letý OS (overall survival) byl 94% u skupiny CH-RT a 96% u samotné CHT. Je tedy nutné vybrat pacienty s dobrou prognózou, u kterých může být přídatná RT vynechána a FDG-PET tedy může být v těchto případech nápomocná.

V literatuře jsou uváděny hodnoty senzitivity FDG-PET v postterapeutickém hodnocení 50-100%, specificity 69-100%, správnosti 74-93%, pozitivní prediktivní hodnoty 25-100% a negativní prediktivní hodnoty 81-100%.

Negativní FDG-PET jasně identifikuje pacienty s výbornou prognózou, u kterých jsou relapsy málo časté, velmi zřídka k nim dochází během prvního roku po ukončení terapie a jsou většinou důsledkem přítomnosti minimálního viabilního rezidua, které je v době restagingu velikostí pod detekční schopností PET systému.

Vysoká negativní prediktivní hodnota FDG-PET může zabránit nepřínosné a potenciálně nebezpečné další léčbě (RT, intenzifikovaná CHT). Tato hodnota ale může být nadhodnocena tím, že mnoho pacientů podstupuje RT i po negativní PET. Navíc odráží výbornou prognózu pacientů v nižších stadiích HL. Otázka, zda je možné vynechat RT u nižších stadií HL při negativní PET po úvodní CHT zůstává stále nezodpovězena. Odpovědí snad budou výsledky randomizované klinické studie prováděné National Cancer Research Institude v UK.

Důležitou skutečností je incidence falešně pozitivních PET nálezů - jedna z prací vyhodnotila 1000 PET skenů s prevalencí FDG akumulace jiné než nádorové etiologie ve 21,3% případů /Castelluci et al./. Proto je nezbytné tyto pozitivní PET nálezy potvrdit histologicky nebo jinými zobrazovacími metodami předtím, než je zahájena další terapie.

Agresivní NHL

Nehodgkinské lymfomy představují heterogenní skupinu onemocnění, která se liší klinickým chováním, histopatologií, terapií a prognózou. Přestože se v posledních letech zlepšil PFS i OS, stále dochází u poloviny pacientů k relapsu. Hlavním cílem je tedy identifikovat pacienty s refrakterním onemocněním, kteří mohou profitovat z časné salvage terapie. V literatuře je uváděna pozitivní prediktivní hodnota FDG-PET u NHL 100% a negativní prediktivní hodnota 84%, resp. 82% /Spaepen et al., Mikhael et al./; senzitivita 72% a specificita 100% /Zijlstra et al/. Jedna z prací porovnávala prognostickou hodnotu CT a kombinace PET a CT-nálezů /Juweid et al./. Mezi pacienty hodnocenými jako PR dle CT (IWC kritéria) identifikovala PET dvě podskupiny - jednu s nepříznivou a druhou s příznivou prognózou podle toho, zda byla přítomna reziduální akumulace FDG nebo ne (3letý PFS 33% and 89%). Perzistující akumulace FDG je tedy velmi suspektní z viabilního rezidua a měla by být zvážena další léčba (salvage terapie, transplantace nebo časnější follow-up).

Naproti tomu negativní FDG-PET nemůže vyloučit reziduální chorobu; relapsy po negativní PET se objevují mnohem častěji než u HL. Rozdíl mezi negativní prediktivní hodnotou u HL a NHL odráží jednak heterogenitu NHL populace (většina studií zahrnuje pacienty s folikulárním a mantle-cell lymfomem, u nichž je vyšší pravděpodobnost relapsu bez ohledu na počáteční léčebnou odpověď) a jednak lepší prognózu a efekt přídatné RT u HL, spíše než skutečný rozdíl v diagnostickém přínosu PET.

Indolentní NHL

Indolentní lymfomy vykazují variabilní akumulaci FDG v závislosti na stupni diferenciace, což u low-grade typů komplikuje interpretaci postterapeutických PET skenů. U některých pacientů PET dokonce selhává v průkazu onemocnění, které je zřetelně patrné na konvenčních zobrazovacích metodách. Pokud je PET plánována pro hodnocení léčby indolentních lymfomů, pak je nutné provést vyšetření před léčbou k průkazu akumulace FDG.

Primární lymfom CNS

Úloha FDG-PET v hodnocení léčebné odpovědi u primárních lymfomů CNS je nejasná z důvodu nízké citlivosti při fyziologické akumulaci FDG v mozku.

Prognostická hodnota FDG-PET v restagingu před transplantací

Nejdůležitejším prognostickým faktorem určujícím prognózu pacienta po ASCT je doba trvání remise před progresí choroby a chemosenzitivita tumoru vůči salvage terapii. Protože pouze chemosenzitivní pacienti s relapsem lymfomu mohou profitovat z ablační terapie a ASCT, FDG-PET by mohla být nápomocná k odlišení respondérů od non-respondérů. Několik studií prokázalo, že PET před transplantací má pozitivní prediktivní hodnotu pro časný relaps 86%-100%. Schot et al. zjistili, že PET má lepší prediktivní hodnotu po 3. cyklu indukční CHT než po 2. cyklu. Nicméně dosud není jasné optimální načasování PET tak, aby mohla být použita jako standardní vyšetření pro určení pacientů vhodných pro vysokodávkovanou terapii s ASCT.

Potenciální úskalí FDG-PET

Falešně zvýšená akumulace FDG v reziduální mase je způsobena přechodnými zánětlivými změnami jako reakce na terapii, je častější po RT nebo CH-RT než po CHT samotné. Typická je difúzní, mírně zvýšená akumulace FDG v porovnání s krevním pozadím a s odstupem času se snižuje.

Proto se doporučuje neprovádět PET dříve než 3 týdny po ukončení CHT nebo CH-IT a 8 - 12 týdnů po ukončení RT nebo CH-RT.

Falešně pozitivní léze mimo původně postižené oblasti mohou být na podkladě fyziologické akumulace FDG ve svalech, hnědém tuku, ve střevech, v močovém systému a zejména u mladších pacientů v hyperplastickém thymu. Falešně zvýšená akumulace FDG může být dále přítomna v zánětlivých procesech, v jiných maligních nebo benigních tumorech (např. thyreoidální adenom). Je proto nutná korelace s jinými zobrazovacími metodami a anamnézou.

V těchto případech je s výhodou provedení vyšetření na hybridním PET/CT přístroji, kde je možné okamžité porovnání PET nálezu s anatomickou informací CT. Přínosem v redukci falešně pozitivních nálezů je rovněž možnost porovnání nálezu po léčbě s vyšetřením před léčbou. /Reske, Spaepen et al./. U pacienta s dobrou léčebnou odpovědí je nález nové léze v místě, kde nebylo původní postižení, zřídka na podkladě lymfomu. Stejně tak, pokud všechny léze po léčbě vymizí a jedna léze zůstane nezměněná, pak je velmi suspektní z duplicitní neoplazie.

Falešně negativní nálezy mohou být způsobeny malou velikostí léze, která je na hranici, respektive pod hranicí rozlišovací schopnosti PET kamery (tj. pod 5 mm). Přes vysokou senzitivitu nemůže negativní PET sken vyloučit minimální reziduální chorobu a u některých pacientů dochází k relapsu bez ohledu na negativitu PET po léčbě. Zejména v oblastech se fyziologicky zvýšenou akumulací FDG, např. u MALT lymfomu žaludku nebo střev, mohou být drobná rezidua viabilního nádoru maskována.

Standardizace PET nálezů a integrace PET a CT nálezů

Stále častější používání FDG-PET v diagnostice a poléčebném hodnocení lymfomů vedlo k přepracování hodnotících kritérií a zahrnutí PET kritérií. V rámci mezinárodního projektu IHP (International Harmonization Project) byla provedena standardizace PET nálezů a vytvořena nová kritéria - Integrated International Workshop Criteria (IWC + PET criteria), která kombinují PET a CT nálezy.

Definice pozitivního PET skenu

Vizuální vyhodnocení nálezů je v současné době považováno za adekvátní pro určení pozitivity PET skenu a použití SUV („standardised uptake value“) není nezbytné. Pozitivní sken je definován jako fokální nebo difúzní akumulace FDG vyšší než krevní pozadí v místě, kde není fyziologická. Měly by být vyloučeny možnosti falešně pozitivních nálezů.

Aktivita krevního pozadí v mediastinu je doporučována jako referenční hodnota pro definování PET pozitivity v reziduální mase > nebo rovné 2 cm v největším transversálním rozměru, nezávisle na její lokalizaci. Menší reziduální masy nebo lymfatické uzliny (LU) normální velikosti (tj. < nebo rovné 1x1cm) by měly být považovány za pozitivní, pokud je jejich aktivita vyšší než okolní pozadí. Specifická kritéria pro definování PET pozitivity v játrech, slezině, plicích a v kostní dřeni jsou uvedena dále.

Výjimku představuje mírně a difúzně zvýšená akumulace FDG v místě středně nebo značně velké masy s intenzitou nižší nebo rovnou intenzitě mediastinálního krevního pozadí, dále jaterní nebo slezinná ložiska o velikosti 1,5 cm s akumulací FDG nižší než akumulace okolního parenchymu; difúzně zvýšená akumulace v kostní dřeni v průběhu několika týdnů po terapii.

Interpretace PET skenů po terapii

1. Mírně a difúzně zvýšená akumulace FDG ve středně nebo značně velké reziduální mase (tj. > nebo rovné 2 cm v průměru) bez ohledu na její lokalizaci, s intenzitou akumulace nižší nebo rovnou intenzitě mediastinálního krevního pozadí, by měla být považována za negativní z přítomnosti reziduálního lymfomu. Zatímco difúzní nebo fokální akumulace přesahující intenzitu mediastinálního krevního pozadí by měla být považována za pozitivní. Mírný stupeň akumulace obvykle představuje postterapeutické zánětlivé změny s mírnou infiltrací makrofágů spíše než lymfom a může přetrvávat několik týdnů po ukončení CHT. Z důvodu „partial volume“ efektu by měla být zvýšená akumulace v LU nebo uzlinové mase < 2 cm v průměru (včetně LU normální velikosti na CT), která je vyšší intenzity než okolní pozadí, považována za pozitivní.
   
2. Nově se objevující plicní noduly:
   
   Noduly > nebo rovné 1,5 cm na CT (tj. cca dvojnásobek prostorového rozlišení PET nebo PET/CT systému) u pacientů s nálezem plicního lymfomu před léčbou by měly být považovány za suspektní z lymfomu pouze tehdy, pokud jejich akumulace převýší aktivitu mediastinálního krevního poolu. U nodulů menších než 1,5 cm nelze stupeň akumulace FDG spolehlivě hodnotit z důvodu „partial volume“ efektu, a proto nemůže být reziduální lymfom v těchto lézích vyloučen. Nové plicní noduly u pacientů bez původního plicního postižení a při normalizaci nálezů ve všech známých původních lokalizacích by měly být považovány za negativní bez ohledu na jejich velikost nebo akumulaci FDG, protože typicky představují infekční nebo zánětlivé léze.
   
3. Reziduální jaterní nebo slezinné léze > 1,5 cm na CT by měly být považovány za pozitivní, pokud je jejich akumulace větší nebo rovna akumulaci v játrech nebo ve slezině. Aby byly považovány za negativní, měla by být jejich akumulace nižší než v játrech nebo ve slezině. Perzistující léze < 1,5 cm by měly být považovány za pozitivní, pokud je jejich akumulace vyšší než v játrech nebo ve slezině; za negativní, pokud je jejich akumulace stejná nebo nižší než v játrech nebo ve slezině.
   
4. Difúzně zvýšená akumulace ve slezině, vyšší než v játrech, by měla být považována za infiltraci lymfomem, pokud nebyly pacientovi v nedávné době podávány cytokiny (minimálně 10 dnů po aplikaci).
   
5. Jednoznačně zvýšená (multi)fokální akumulace FDG v kostní dřeni by měla být interpretována jako pozitivní. Difúzně zvýšená akumulace, dokonce vyšší než v játrech, je obvykle na podkladě hyperplazie kostní dřeně po terapii a neměla by být mylně interpretována jako difúzní lymfomová infiltrace. Naproti tomu negativní PET nevylučuje mírné nebo střední postižení kostní dřeně. Biopsie kostní dřeně tedy zůstává standardní metodou pro hodnocení kostní dřeně.

Posuzování léčebné odpovědi při FDG-PET

Kompletní remise (CR):

1. FDG-akumulující lymfomy: u pacientů, kteří před zahájením terapie neměli PET nebo pokud byla PET pozitivní; pak je možné připustit reziduální masu jakékoliv velikosti, pokud je PET negativní.
   
2. Lymfomy s variabilní akumulací FDG/s neznámou akumulací FDG: u pacientů, kteří před zahájením terapie neměli PET nebo pokud byla PET negativní, pak musí všechny LU a uzlinové masy zregredovat na CT do normální velikosti (< nebo rovné 1,5 cm v největším transverzálním rozměru uzlin, které byly před zahájením terapie > 1,5 cm). Postižené LU o velikosti 1,1 až 1,5 cm v jejich dlouhé ose a > 1,0 cm v krátké ose se musí po terapii zmenšit na < nebo rovné 1,0 cm v krátké ose.

Definice pro CR a PR vymezují kategorii CRu (nepotvrzená kompletní remise).

Parciální remise (PR):

1. Typicky FDG-akumulující lymfomy: u pacientů, kteří neměli PET sken před terapií nebo byla PET pozitivní; PET po léčbě by měla být pozitivní alespoň v jedné původně postižené lokalizaci.
   
2. Lymfomy s variabilní /neznámou FDG akumulací: u pacientů, kteří neměli PET sken před léčbou nebo byla PET negativní, musí být použita CT kritéria. U pacientů s folikulárním lymfomem nebo mantle-cell lymfomem je PET indikována pouze v případě, že došlo k regresi jedné nebo maximálně dvou reziduálních mas o více než 50% na CT; u těch, kteří mají více než dvě reziduální masy je nepravděpodobné, že by byla PET negativní a měli by být považováni za parciální respondéry.
   
3. Neměly by být zjištěny nové lokalizace nemoci.

Stabilizované onemocnění (SD):

1. Typicky FDG-akumulující lymfomy: PET by měla být pozitivní v původně postižených lokalizacích bez nových postižených lokalizací na postterapeutickém CT nebo PET.
   
2. Lymfomy s variabilní FDG akumulací/neznámou FDG akumulací: u pacientů, kteří neměli PET sken před léčbou nebo byla PET negativní, nesmí být žádná změna ve velikosti původních lézí na postterapeutickém CT.

Relaps onemocnění (po CR)/ Progrese onemocnění (po PR, SD):

1. Zvýšená akumulace FDG v původně nepostižených lokalizacích by měla být považována za relaps nebo progresi onemocnění pouze tehdy, pokud je ověřena histologicky nebo jinými modalitami.
   
2. Léze by měly být PET pozitivní u typicky FDG-akumulujících lymfomů nebo byla-li léze před léčbou PET pozitivní, pokud ovšem není velikostí pod hranicí detekční schopnosti PET systému (< 1,5 cm v dlouhé ose
   dle CT).

Standardizace CT vyšetření

1. V rámci iniciálního stagingu by mělo být CT provedeno vždy s podáním i.v. kontrastní látky. Není nutné provádět separátní CT s i.v. kontrastem + PET; PET/CT vyšetření by mělo podat dostatečné informace.
   
2. Při vyšetření po léčbě není nutné podávat kontrastní látku i.v., pokud nebyla postižena játra nebo slezina.

¹⁸F-FDG-PET, respektive PET/CT zaujímá důležité místo ve stagingu, ve stanovení odpovědi po ukončení léčby a jako prognostický ukazatel během terapie. Při interpretaci PET skenů musí být brány v úvahu technické limitace (rozlišovací schopnost systému), variabilita akumulace FDG u různých histologických subtypů lymfomů a možnosti falešně negativních a falešně pozitivních nálezů. Snaha o standardizaci PET v klinických studiích a zařazení této metody do všeobecně přijatých hodnotících kritérií by měla vést u pacientů s lymfomy ke zlepšení výsledků.

Literatura:

1. Brepoels L, Stroobants S, Verhoef G. PET and PET/CT for response evaluation in lymphoma: Current practice and developments. Leuk Lymphoma. 2007 Feb;48(2):270-82.
   
2. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME, Gascoyne RD, Specht L, Horning SJ, Coiffier B, Fisher RI, Hagenbeek A,Zucca E, Rosen ST, Stroobants S, Lister TA, Hoppe RT, Dreyling M, Tobinai K, Vose JM, Connors JM, Federico M, Diehl V; The International Harmonization Project on Lymphoma. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol. 2007 Feb 10;25(5):579-86.
   
3. Juweid ME, Stroobants S, Hokstra OS, Mottaghy FM, Dietlein M, Guermazi A, Wiseman GA, Kostakoglu L,
   Scheidhauer K, Buck A,Naumann R, Spaepen K, Hicks RJ, Weber WA, Reske SN, Schwaiger M, Schwartz LH, Zijlstra JM, Siegel BA, Cheson BD; Imaging Subcomittee of International Harmonization Project in Lymphoma. Use of positron emission tomography for response assessment of lymphoma: consensus of the Imaging Subcommittee of International Harmonization Project in Lymphoma. J Clin Oncol. 2007 Feb 10;25(5):571-8.