Nádory ORL oblasti – jsou alternativy standardní chemoradioterapie?

   Nádory hlavy a krku tvoří nehomogenní skupinu nádorů, u nichž se v různé míře uplatňují léčebné modality. Rozhodování o léčebném postupu je vždy multidisciplinární. 30 % - 40 % nemocných v iniciálních stádiích onemocnění je léčeno jednou modalitou, chirurgicky nebo radioterapií. Obě modality jsou stejně účinné. Ostatních cca 60 % nemocných je léčeno různou kombinací modalit – chirurgického výkonu, radioterapie a chemoterapie. Samostatná chemoterapie je prostředkem paliativní terapie pokročilých onemocnění.

   Potenciace efektu ozařování cestou chemoterapie byla zavedena koncem 80. let a postupně se stala léčebným standardem. V průběhu 20 let byly zkoušeny různé režimy chemoradiace, iniciálně mitomycin C, dále cisplatina, fluorované pyrimidiny, kombinace obou, ifosfamid, taxany a carboplatina jako varianta cisplatiny. Metaanalýza 63 randomizovaných studií (n=10 741) již před více než 10 lety prokázala u pacientů s karcinomem dutiny ústní, orofaryngu, hypofaryngu a laryngu léčených konkomitantní chemoradioterapií signifikantní zlepšení pětiletého přežívání o 8 % (p<0,0001)⁽¹⁾. Limitujícím faktorem chemoradioterapie vždy byla a zřejmě i bude výrazná toxicita, postihující převážně oblast mukokutánní a dřeňovou. Proto se v posledním desetiletí řešila intenzivně otázka náhrady chemoterapie biologickou léčbou. Ve prospěch náhrady bylo několik předpokladů:

• Iniciálně převládala důvěra v minimum nežádoucích efektů biologické terapie nebo alespoň málo závažné nežádoucí efekty, navíc ne zcela jasně ovlivněné zářením (na rozdíl od chemoterapie).

• Modulátory EGFR byly jedny z prvních dostupných prostředků biologické terapie. Nádory ORL oblasti s masivní a pravidelnou overexpresí EGFR představovaly vhodný target.

    Dobře popsaný mechanismus protinádorového efektu blokátoru EGFR dával teoretickou možnost vzájemné potenciace s efektem záření, dokonce selektivně v nádorové buňce.

   Významným krokem v této oblasti byla dokončená randomizovaná studie autorů Bonnera, Giralta, Harariho a dalších⁽²⁾, v níž byla konvenční samostatná radioterapie lokálně pokročilého onemocnění srovnávána se stejnou radioterapií potencovanou týdenními aplikacemi cetuximabu, monoklonální protilátky cílené proti EGFR. Medián přežití i celkové dvou a tříleté přežívání prokázaly jednoznačnou přednost kombinace s biologickou léčbou (medián přežívání 28 vs. 54 měsíců, dvouleté přežívání 55 % vs. 62 %, tříleté OS 44 % vs. 57 %). Tato často citovaná a do určité míry kontroverzní studie zdánlivě prokazující přínos potenciace cetuximabem byla předmětem četných úvah o tom, zda z ní lze derivovat jakýkoliv standard terapie. V první řadě ale potenciace cetuximabem nebyla srovnána se standardem adekvátním datu publikace, tzn. s radioterapií potencovanou cisplatinou. Dále je stále považována za kontroverzní v otázce, jak významného zvýšení účinnosti bylo cetuximabem při radioterapii vlastně dosaženo. Oponující komentář⁽³⁾ upozorňuje na omezení příznivého efektu cetuximabu pouze na podskupinu nádorů orofaryngu a absenci efektu na incidenci vzdálených metastáz (17 % vers. 16 % po 2 letech). Navíc rozdíl v přežívání (tříletém) je 10 %, zatímco při srovnání radioterapie samostatné a chemoradioterapie s cisplatinou se dosahuje rozdílu 20 %. Zdánlivě pak přidání cetuximabu k ozařování může přinášet menší efekt než přidání chemoterapie.
    Až o 5 let později studie fáze II „TREMPLIN"⁽⁴⁾ srovnává efekty chemoradioterapie s cisplatinou a radioterapie potencované cetuximabem u nádorů laryngu a nádorů hypofaryngu potenciálně vyžadujících laryngektomii v rámci orgán záchovného programu samostatné chemo(bio)radioterapie. V žádném ze sledovaných parametrů efektu se nedosahuje významný rozdíl, celkové přežívání 85 % vers. 86 %. Naproti tomu v parametru compliance a tolerance terapie je významný rozdíl ve prospěch cetuximabu.

   Podobně pojatá studie NCT01086826⁽⁵⁾ zahrnuje pokročilé nádory ORL oblasti bez omezení na laryngofarynx zatím poskytuje pouze nálezy toxicity, v nichž není žádný signifikantní rozdíl. Výsledky v parametrech účinnosti budou k dispozici v následujících letech.
    A také podobně studie RTOG 0522⁽⁶⁾ randomizující nemocné k radioterapii s potenciací cisplatinou nebo cisplatinou a cetuximabem neprokazuje žádné signifikantní zvýšení účinnosti ani v parametru doby do progrese ani v přežívání. Naproti tomu přidání cetuximabu signifikantně zvyšuje riziko akutní toxicity. Přínos dalšího modulátoru EGFR - panitumumabu byl ověřován v recentně publikované studii CONCERT- 1⁽⁷⁾, která srovnává chemoradioterapii samotnou a chemoradioterapii s přidáním panitumumabu.
V parametrech účinnosti není patrný jakýkoliv signifikantní rozdíl, v parametru toxicity je patrné signifikantně vyšší riziko akutní toxicity. Studie je negativní.
    Ve stejném designu byla vedena a recentně publikována studie ověřující přínos přidání erlotinibu k chemoradiaci s cisplatinou⁽⁸⁾. Studie je též negativní.
    Do současnosti se nepodařilo zařazením biologické terapie v jakémkoliv schématu zvýšit účinnost standardní chemoradioterapie. Platinové režimy zřejmě ještě určitou dobu standardem zůstanou.

   Otázka k řešení je, do jaké míry ještě je přínosné usilovat o zvýšení účinnosti standardní chemoradiace zařazováním dalších prostředků biologické terapie. Zvláště pokud se nedaří ovlivňovat ani parametr „lokální kontroly" resp. doby do lokální progrese/relapsu. Je tedy oprávněné se zabývat možnostmi zvýšení lokoregionálního efektu chemoradiace. Předmětem dalších studií jsou modifikace režimů fotonového ozáření s cílem navýšit biologicky efektivní dávku záření v terénu limitovaném toxicitou, tzn. varianty hyperfrakcionace a konkomitantního boostu.
    V současné době se i v ČR otevírá možnost aplikace ozařování těžkými částicemi resp. protony. Sofistikované metody aplikace a fyzikální i biologické vlastnosti protonového ozařování umožňují biologicky efektivní dávku zvýšit a aplikovat selektivně. Nové techniky ozařování pravděpodobně dají alternativu ke stále dalším a kontroverzním pokusům najít u nádorů ORL oblasti přínos biologické léčby.

Reference

1. Pignon JP, Bourhis J, Domenge C, et al. Chemotherapy added to locoregional treatment for head and neck squamous-cell carcinoma: three meta-analyses of updated individual data. MACH-NC Collaborative Group. Meta-Analysis of Chemotherapy on Head and Neck Cancer. Lancet 2000; 355: 949-55
2. Bonner J.A., Harari P.M., Giralt J., Azarnia N. et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamous cell carcinoma of the head and neck. N. Engl. J. Med. 2006; 354:567-78
3. Burtness B., Goldwasser M.A., Flood W., Mattar B. et al. Phase III randomized trial of cisplatin plus placebo compared with cisplatin plus cetuximab in metastatic/recurrent head and neck cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group study. J. Clin. Oncol. 2005, 23:8646-54
4. Lefebvre J., Pointreau F., Rolland M., Alfonsi A. et al. Sequential chemoradiotehrapy (SCRT) for larynx preservativ (LP): Results of the randomized phase II TREMPLIN study. J. Clin. Oncol. 2011; 29, suppl. Abst. 5501
5. Ghi M.G., Paccagnella A., Ferrari D., Foa P. et al. Cetuximab/radiotherapy (CET+RT) versus concomitant chemoradiotherapy (cCHT+RT) with or without induction docetaxel/cisplatin/5-fluorouracil (TPF) in locally advanced head and neck squamous cell carcinoma (LASCCHN): Preliminary results on toxicity of a randomized, 2x2 factorial, phase II-III study (NCT01086826). J. Clin. Oncol. 2012; 30 (suppl; abstr 5513)
6. Ang K.K., Zhang Q., Rosenthal D.I., Nguyen-Tan P. et al. A randomized phase III trial (RTOG 0522) of concurrent accelerated radiation plus cisplatin with or without cetuximab for stage III-IV head and neck squamous cell carcinomas (HNC). J. Clin. Oncol 2011; 29 (suppl; abstr 5500)
7. Giralt J., Fortin A., Mesia R., Minn H. et al. A phase II, randomized trial (CONCERT-1) of chemoradiotherapy (CRT) with or without panitumumab (pmab) in patients (pts) with unresected, locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (LASCCHN). J. Clin. Oncol. 2012; 30 (suppl; abstr 5502)
8. Martins R., Parvathaneni U., Sharma A.K., Raez L.E. Randomized phase II trial of cisplatin and radiotherapy with or without erlotinib in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck (SCCHN). J. Clin. Oncol. 2012; 30 (suppl; abstr 5503)