26. ZHOUBNÉ NOVOTVARY LYMFATICKÉ TKÁNĚ (C81-86)

Zde uvedená velmi stručná doporučení jsou výtahem z doporučení „Diagnostické a léčebné postupy u nemocných s maligními lymfomy“, která vypracovala a průběžně aktualizuje Kooperativní lymfomová skupina – nejnovější aktualizovaná verze je k dispozici z června 2018. Je doporučeno orientovat se zejména podle nich. Dostupná jsou v elektronické podobě na www stránkách: www.lymphoma.cz.

Péče o nemocné s lymfomy probíhá na řadě pracovišť, ale ve své komplexnosti je soustředěna do center intenzivní hematologické péče – CIHP (viz tabulka níže). Vzhledem k tomu, že některé postupy a léčebné prostředky jsou dostupné jen v těchto centrech a současně probíhá řada klinických studií z nichž mohou mít nemocní významný prospěch, je doporučeno každého nemocného konzultovat v některém z CIHP. Stručný přehled studií je rovněž uveden na www.lymphoma. cz. U každého nemocného musí být diagnóza stanovena na základě histologického vyšetření reprezentativního vzorku tkáně na specializovaném patologickém pracovišti a je naléhavě doporučeno histologicky ověřit i relaps onemocnění tam, kde je to možné. U každého pacienta je nutné určit klinické stádium (základními metodami jsou CT, CT/PET + trepanobiopsie), další rizikové faktory (zejména LDH, beta2 mikroglobulin, stav zdatnosti pacienta dle WHO a další) a stanovit prognostické riziko. V případě stanovování rozsahu onemocnění se postupuje podle platných mezinárodních doporučení29, která jsou upravena konsensem Kooperativní lymfomové skupiny30.
Vzhledem k tomu, že systém úhrady celé řady léků je poměrně dynamický a některé indikace jsou mimo SPC indikace nebo některé léky zatím nemají stanovenou úhradu, vyjadřuje toto doporučení vždy aktuální stav - nutno ale hlídat aktuální způsob úhrady u každého léku. Tyto léky jsou v textu označeny (*).

26.1 Hodgkinův lymfom – C81

Všichni pacienti mají být léčeni podle léčebných protokolů nebo v klinických studiích (konzultace s CIHP). Do léčby nově vstupuje PET řízená terapie – hodnocení dle Deauville skóre (DS) dle interim PET vyšetření. Za PET negativní se považuje DS 1-3, PET pozitivní pak DS 4+5.

RF – rizikové faktory pro časná, intermediární a pokročilá stádia (dle DHSG – Německá studijní skupina pro Hodgkinův lymfom):

a) masivní mediastinální tumor (MMT) ≥ 1/3 maximálního rozměru hrudníku,
b) extranodální postižení (E),
c) sedimentace erytrocytů ≥ 50/hod. (bez přítomnosti B symptomů), ≥ 30/hod. (pokud přítomen některý z B – symptomů),
d) ≥ 3 skupiny postižených uzlinových oblastí.

26.1.1 Principy léčby 1. linie

Časná stádia: stádium IA, IB, IIA, IIB bez rizikových faktorů
Mladší pacienti (do 60 let): 2x ABVD + radioterapie (RT) involved site (IS) 20 Gy.
Starší pacienti (> 60 let): 2x ABVD + RT IS 20 Gy nebo 2x AVD + RT IS 20 Gy.

Intermediární stádia: stádium IA, IB, IIA s přítomností i jediného rizikového faktoru, stádium IIB s rizikovým faktorem c) a/nebo d).

Mladší pacienti (do 60 let):

  • 2x ABVD à pacienti PET2 pozitivní (DS 4+5)à 2x BEACOPP eskalovaný + RT
  • IS 30 Gy; pacienti PET2 negativní (DS 1-3) à 2x ABVD + RT IS 30 Gy.

Starší pacienti (>60 let): 2x ABVD + 2x AVD + RT IS 30 Gy nebo 4x AVD + RT IS 30 Gy.

Pozn.: indikace protonové radioterapie – dle rozhodnutí radioterapeuta s ohledem na riziko kardiotoxicity, plicní nebo jiné toxicity; v případě žen ve fertilním věku by měla být preferována protonová RT.

Pokročilá stádia (stádium III, IV a stádium IIB s rizikovými faktory a nebo b):

Mladší pacienti (do 50-60 let):

  • 2x BEACOPP eskalovaný à PET2 negativní (DS 1-3) à 2x BEACOPP eskalovaný;
  • PET2 pozitivní (DS 4+5) à 4x BEACOPP eskalovaný.

Alternativně lze použít 2x ABVD → PET2 negativní → 4x AVD; → PET2 pozitivní → 4x BEACOPP eskalovaný

Radioterapie: jen na oblast PET pozitivního rezidua – dávka: 30 Gy.
Starší pacienti (>60 let):

  • 2x ABVD + 4x AVD (vynechání bleomycinu u PET2 neg. pacientů) + RT IS 30Gy
  • na PET pozitivní reziduum; u PET 2 pozitivních pacientů: 4x ABVD + RT IS 30Gy
  • na PET pozitivní reziduum.

26.1.2 Principy léčby relapsů:

Léčba se řídí rozsahem relapsu, předchozí léčbou a dalšími faktory – nutná konzultace s CIHP.

Mladší pacienti (do 65 let):

  • Záchranná chemoterapie (např. DHAP, ICE, GDP, IGEV) → při dosažení CR → vysokodávkovaná léčba (autologní transplantace - ASCT)
  • Při dosažení PR + SD → 2.linie salvage chemoterapie (např. BEGEV, GVD) → autologní transplantace
  • Brentuximab vedotin* je u rizikových pacientů (relaps <12M nebo primárně progredující Hodgkinův lymfom nebo relaps > 12M s extranodálním postižením) indikován po autologní transplantaci v rámci udržovací léčby 1x za 3 týdny – max. 16 cyklů*
  • Při dalších relapsech po ASCT: brentuximab vedotin nebo nivolumab

Starší pacienti (nad 65 let):

  • Záchranná léčba chemoterapií (např. COPP, platinový režim s redukcemi dávek dle stavu- DHAP, ESAP, GDP, GD, gemcitabine, bendamustine**, kortikoidy), event. brentuximab vedotin, event. poté nivolumab** nebo radioterapie

* Brentuximab vedotin: indikován u pacientů s relapsem Hodgkinova lymfomu po autologní transplantaci (v této indikaci má úhradu od 1.2.2019) nebo po nejméně dvou liniích léčby, kde autologní transplantace nebo kombinovaná chemoterapie nepřestavuje léčebnou možnost; existují data i o úspěšném opakování léčby brentuximab vedotinem31 a pozitivním efektu udržovací léčby u rizikových nemocných po autologní transplantaci (v těchto indikacích lék dostupný zatím pouze na individuální schválení dle paragrafu 16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění 48/1997 Sb.)
** Jedná se o off label indikaci, nutno požádat pojišťovnu dle par. 16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění 48/1997 Sb.

26.1.3. Hodgkinův lymfom s lymfocytární predominancí

Léčba Hodgkinova lymfomu s lymfocytární predominancí (LPHL)

26.2 Folikulární lymfomy – C82


Vzhledem k možnosti léčit některé nemocné novými metodami je doporučeno každého nemocného v období diagnózy nebo relapsu konzultovat v CIHP.


26.2.1 Základní diagnostické a prognostické principy

Nutné přesné histologické vyšetření - folikulární lymfom grade 3b je léčen již jako difúzní B-velkobuněčný lymfom. Určení klinických stádií dle Ann-Arbor klasifikace.

Určení rizika dle FLIPI (mezinárodní prognostický index pro folikulární lymfomy)
Rizikové faktory:

  • věk > 60 let,
  • stádium III–IV,
  • LDH > normu,
  • 5 a více postižených oblastí uzlin,
  • hemoglobin < 120 g/l.

Počet rizikových faktorů

  • 0–1 nízké riziko
  • 2 střední riziko
  • 3–5 vysoké riziko

FLIPI 2 index:

  • věk > 60 let,
  • B-2 mikroglobulin > normu,
  • postižení kostní dřeně,
  • masa lymfomu > 6cm,
  • hemoglobin < 120 g/l.

Počet rizikových faktorů

  • 0 nízké riziko
  • 1–2 střední riziko
  • 3–5 vysoké riziko


PRIMA - PI prognostický index

  • nízké riziko: bez postižení kostní dřeně a B-2 mikroglobulin ≤ 3 mg/l,
  • střední riziko: postižení kostní dřeně ale B-2 mikroglobulin ≤ 3 mg/l,
  • vysoké riziko: B-2 mikroglobulin > 3 mg/l.


GELF kritéria pro zahájení léčby imunochemoterapií

  • B – příznaky (teploty neinfekčního původu nebo profuzní noční pocení nebo hubnutí),
  • cytopenie z útlaku kostní dřeně,
  • bulky masa lymfomu > 7cm,
  • symptomatická splenomegalie,
  • postižení 3 a více oblastí uzlin > 3cm,
  • lymfomem indukované výpotky,
  • poškození orgánu nebo systému při útlaku lymfomem.


26.2.2 Léčebný přístup k nově diagnostikovanému onemocnění

U mladších pacientů s nepříznivými prognostickými faktory nebo při dosažení pouze parciální remise po imunochemoterapii je kromě udržovací léčby rituximabem na zvážení pokračování léčby (radioimunoterapie, vysokodávkovaná léčba a autologní transplantace kmenových buněk).

26.2.3 Léčba relapsu nebo léčba při nedosažení odpovědi v 1. linii

V případě relapsu je doporučený nový odběr uzliny a histologická verifikace z důvodu možnosti transformace do agresivnějšího typu lymfomu. Zvážit zařazení pacienta do klinické studie – kontaktovat CIHP. Při výběru léčby je nutné zohlednit stav nemocného, rozsah relapsu, dobu trvání předchozí léčebné odpovědi, věk a cíle a přání pacienta.

Možné přístupy:

  • zopakování úvodní léčby rituximab + chemoterapie (CHOP, bendamustine*, COP),
  • léčba 2. linie – rituximab** + CHOP, FC, FCM, FND, ICE, ESAP, DHAP, chlorambucil a další,
  • bendamustin + obinutuzumab (u rituximab refrakterních nemocných) s následnou udržovací léčbou obinutuzumabem po 2M po dobu 2 let,
  • u mladších nemocných s časným relapsem nebo rozsáhlým postižením zvážit záchrannou terapii (platinový režim) s následnou vysokodávkovanou léčbou a autologní transplantací
  • ibritumomab tiuxetan 90Y,
  • monoterapie rituximabem
  • idelalisib* (u refrakterních nemocných s relapsem po minimálně 2 liniích léčby),
  • u mladších nemocných s relapsem po autologní transplantaci nebo chemorezistentním onemocněním zvážit alogenní transplantaci,
  • radioterapie.

* Podléhá zatím individuálnímu schválení pojišťovnou přes paragraf 16 zákona o veřejném zdravotním pojištění (48/1997 Sb.)
** Ve 2. relapsu podléhá zatím individuálnímu schválení pojišťovnou přes paragraf 16 zákona o veřejném zdravotním pojištění (48/1997 Sb.)

Udržovací léčba: u pacientů s částečnou (PR) nebo kompletní (CR) léčebnou odpovědí na léčbu relapsu je indikována následná udržovací léčba rituximabem (1x po 3 měsících) do progrese onemocnění nebo maximálně po dobu 2 let

26.3 Difúzní nehodgkinův lymfom – C83

Tato skupina zahrnuje biologicky odlišné jednotky, vyžadující specifický přístup:

  • difúzní B-velkobuněčný lymfom (nejčastější typ lymfomu) – DLBCL,
  • lymfom z plášťových buněk (MCL),
  • lymfoblastický lymfom (LBL),
  • Burkittův lymfom (BL),
  • lymfom z malých lymfocytů (SLL),
  • B-lymfomy z buněk marginální zóny typu MALT.

26.3.1 Difúzní B-velkobuněčný lymfom DLBCL – C83.3, C83.4

Zahrnuje tyto podjednotky dle WHO klasifikace:

DLBCL, NOS (jinak nespecifikovaný):

  • DLBCL subtypy podle anatomického místa (primární CNS lymfom, primární kožní DLBCL -leg type, intravaskulární velkobuněčný B lymfom)
  • T/HRLBCL (T-buněčný/bohatý na histiocyty velkobuněčný B lymfom)
  • EBV positivní DLBCL

DLBCL spojený s chronickým zánětem
Primární mediastinální velkobuněčný B lymfom
Intravaskulární velkobuněčný B lymfom
ALK pozitivní velkobuněčný B lymfom
Plasmablastový B lymfom
Primární lymfom s výpotky
Velkobuněčný B lymfom rostoucí v HHV-8 multicentrické Castlemanově nemoci
B-buněčný lymfom neklasifikovaný s intermediárními znaky mezi DLBCL a Burkittovým lymfomem
B buněčný lymfom neklasifikovaný s intermediárními znaky mezi DLBCL a Hodgkinovým lymfomem

Určení rizika dle IPI (mezinárodní prognostický index) nebo aaIPI (věkově upravený mezinárodní prognostický index pro pacienty do 60 let), existují ještě další prognostické indexy (revised IPI, elderly IPI, atd.), ale v praxi se stále nejčastěji uvádí IPI.

26.3.1.1 Principy léčby 1. linie

Zvážit zařazení pacienta do klinických studií – kontaktovat CIHP.
Základem léčby 8 dávek rituximabu a 6-8 cyklů chemoterapie s antracykliny CHOP 21 (nebo jiný podobný režim obsahující antracyklin, např. DA-EPOCH-R, CHOEP )
U mladších nemocných s vyšším rizikem (aaIPI 2-3) je možné zvážit intenzifikaci léčby a konsolidací vysokodávkovanou terapií.

Mladší pacienti (do 65 let - vždy nutno zvážit biologický věk)

  • u pacientů s IPI 0, bez bulk tumoru: 6-8 cyklů rituximabu a 4 cykly CHOP chemoterapie,
  • u ostatních pacientů s nízkým rizikem (aaIPI 0-1): 8 dávek rituximabu a 6 cyklů chemoterapie CHOP 21 nebo jiný podobný režim obsahující antracyklin,
  • u pacientů s vyšším středním a vysokým rizikem (aaIPI 2–3) vždy kontaktovat CIHP ohledně intenzifikace léčby s ASCT; mimo studii je standardem 8 dávek rituximabu + 6 cyklů chemoterapie CHOP 21 nebo jiný podobný režim obsahující antracyklin, (R-CHOEP, DA-EPOCH-R, PACEBO/IVAM nebo R-MegaCHOP - ten je doporučován jen u mladších pacientů do věku 45 let),
  • u pacientů s lokalizovaným onemocněním (st.I,II) možno zvážit: 3xR-CHOP + RT IF,
  • v případě nedosažení CR s přítomností PET pozitivního rezidua zvážit léčbu II. linie s následnou ASCT ± radioterapie,
  • ve vybraných případech s lokální reziduální PET pozitivitou je možná jen RT na oblast reziduam
  • ozáření na iniciální bulk nutno zvážit v případě se spornou PET negativitou a omezenými možnostmi následné léčby event. relapsu.

Starší pacienti (nad 65 let)

  • 8 dávek rituximabu a 6-8 cyklů chemoterapie s antracykliny (např.CHOP21); při zhodnocení klinického stavu, věku; nad 80 let možné podat R-miniCHOP (redukovaná varianta R-CHOP),
  • při kontraindikaci antracyklinů zvážit podání etoposidu (R-CEOP) nebo režim bez antracyklinů (R-COP),
  • u pacientů s lokalizovaným onemocněním (st.I,II) možno zvážit: 3xR-CHOP + RT IF,
  • doplňující radioterapii vždy zvážit v případě iniciálního bulky onemocnění nebo PET pozitivního nebo PET sporného rezidua.

Obecné:

  • V případě vysokého rizika CNS relapsu (CNS IPI 4 a více) je indikováno podání vysokodávkovaného metotrexátu v rámci indukční terapie (2x).

Primární mediastinální B lymfom - léčba 1. linie: 6x DA-EPOCH-R, event.6x R-CHOP + RT v případě PET pozitivního rezidua; zvážit vždy RT v případě PET nejasného rezidua.

Primární CNS lymfom - DLBCL: základem léčby je vysokodávkovaný methotrexát s rituximabem, v kombinaci s cytosin-arabinosidem, event. v kombinace s thiotepou ± radioterapie (protokol MATRIX), event. s prokarbazinem a vincristinem (protokol R-MPV) ± radioterapie. U mladších pacientů možno zvážit konsolidaci autologní transplantací; nutno vždy kontaktovat CIHP.

26.3.1.2 Principy léčby relapsů

Nutno kontaktovat CIHP a zvážit zařazení pacienta do klinických studií.
Základem léčby 2. linie je rituximab* + platinový režim: 3 cykly (DHAP, ESHAP, ICE, GDP a další) + autologní transplantace u chemosenzitivních, mladších pacientů (<60-65 let).
Použití allogenní transplantace krvetvorných buněk je možné u velmi selektované skupiny nemocných.
V léčbě 2. a dalších relapsů je kromě výše uvedených režimů možno zvážit event. R-gemcitabine + dexamethason, R-Bendamustine**,
pixantron**, R-bendamustine** + polatuzumab vedotin **.

* U rituximabu se ve všech případech jedná o off label indikaci, o rituximab nutno požádat pojišťovnu dle par. 16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění 48/1997 Sb. Dle současné dohody (tj. platné v době vydání těchto aktualizovaných doporučení) s VZP u této pojišťovny o rituximab není nutno žádat.


Starší pacienti (nad 65 let - vždy nutno zvážit biologický věk)
U nemocných v dobrém biologickém stavu možno zvážit podání platinového režimu s redukcí dávek, event. režim R-Bendamustine**, gemcitabine + dexamethason +- rituximab*, pixantron**

** Jedná se o off label indikaci, o Bendamustine, pixantron, polatuzumab vedotin nutno požádat pojišťovnu dle par. 16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění 48/1997 Sb. Ohledně žádosti o rituximab – viz výše.

U nemocných ve špatném biologickém stavu: paliativní terapie (gemcitabine, kortikoidy, etoposid, cholrambucil, cyklofosfamid, metronomická terapie).

Použití geneticky modifikovaných T lymfocytů s chimerickým antigenním receptorem (CAR T-cell) zatím není v ČR dostupné.

26.3.2.1 Lymfom z plášťových buněk (MCL) – léčba 1.linie

Pacienti mladší 60-65 let:

pacienta nutno předat do péče CIHP rituximab* + chemoterapie na bázi vysokodávkovaného cytosin-arabinosidu a antracyklinů, event.v kombinaci s cisplatinou (například Nordický protokol, Hyper-CVAD, DHAP, ESAP) s následnou vysokodávkovanou terapií a autologní transplantací krvetvorných buněk + udržovací léčba rituximabem* po 2-3M po dobu 2-3 let při dosažení CR nebo PR (max.12 dávek)

Pacienti starší 60-65 let:

6 cyklů rituximabu* + chemoterapie (R*-CHOP alternující s R*-Ara/C + udržovací léčba rituximabem* po 3M po dobu 3 let nebo do progrese lymfomu, event. kombinace Bendamustine* + rituximab* nebo R*-CHOP alternující s R*-DHAOx u starších, fit nemocných

26.3.2.2. Lymfom z plášťových buněk – relaps onemocnění

Vždy kontaktovat CIHP; u mladších pacientů vždy zvážit možnost záchranné chemoterapie (ESHAP, DHAP) s autologní nebo alogenní transplantací. Z dalších režimů: bendamustin* + rituximab*, R*-BAC, cytosin-arabinosid +- rituximab*; event. FCR. Zvážit klinické studie event. ibrutinib* nebo lenalidomide*. U starších pacientů volíme obdobnou léčbu dle tolerability.

* Podléhá zatím individuálnímu schválení pojišťovnou přes paragraf 16 zákona o veřejném zdravotním pojištění (48/1997 Sb.)
O rituximab je nutné žádat vždy kromě pacientů VZP, kde aktuálně není nutné žádat o schválení úhrady.

26.3.3 Lymfoblastový lymfom

Léčba jako u akutní lymfoblastové leukémie (ALL), pacienta nutno předat do péče CIHP. V případě CD20 pozitivity chemoterapie v kombinaci s rituximabem*.

* Podléhá zatím individuálnímu schválení pojišťovnou přes paragraf 16 zákona o veřejném zdravotním pojištění (48/1997 Sb.).

26.3.4 Burkittův lymfom

Pacienta nutno předat do péče CIHP.
Základem léčby je rituximab* + intenzivní chemoterapie (např. R*- CODOX-M/R*- IVAC,
R*- HyperCVAD , DA – EPOCH - R*, protokol dle GMALL s rituximabem*)

* Podléhá zatím individuálnímu schválení pojišťovnou přes paragraf 16 zákona o veřejném zdravotním pojištění (48/1997 Sb.).

26.3.5 Lymfom z malých lymfocytů (SLL/CLL)

U části pacientů lze v úvodu aplikovat přístup „watch and wait“. Léčba je zahajována v případě klinické indikace (tzv. GELF kritéria, resp. NCI kritéria pro zahájení léčby CLL).

Léčba se jinak shoduje s principy léčby pacientů s chronickou lymfocytární leukémií.

Léčba 1. linie:

Základem léčby je rituximab v kombinaci s cyklofosfamidem a fludarabinem (režim FCR). U starších pacientů (> 60-65 let) a/nebo při nemožnosti podat fludarabin v plných dávkách je možné použít rituximab s jinou chemoterapií (např. R-bendamustine, R-chlorambucil, Obinutuzumab – chlorambucil, Ofatumomab-chlorambucil, RCD, případně R-CHOP, R-COP, R- dexamethason).
U nemocných s mutací/delecí TP53 v úvodu je na zvážení podání ibrutinibu*.

* Podléhá zatím individuálnímu schválení pojišťovnou přes paragraf 16 zákona o veřejném zdravotním pojištění (48/1997 Sb.).

Léčba relapsu:
Základem léčby jsou stejné režimy jako v 1. linii; o optimální volbě rozhoduje stav nemocného, věk, doba do relapsu atd. cytogenetický nález (zejména delece a/nebo mutace TP53 Možno použít například: FCR, FCR lite, Bendamustine*+ rituximab, R-chlorambucil, ibrutinib, rituximab + idelalisib; v dalším relapsu po BCR inhibitorech pak lze zvážit podání venetoclaxu*.

* Podléhá zatím individuálnímu schválení pojišťovnou přes paragraf 16 zákona o veřejném zdravotním pojištění (48/1997 Sb.).

26.3.6 B-lymfomy z buněk marginální zóny typu MALT

Chirurgický zákrok provádět z diagnostické indikace (nikoliv kurativní). Základem je imunochemoterapie (CHOP, COP, bendamustine*) + rituximab*, event. radioterapie IF.
U Helicobacter pylori pozitivního MALT lymfomu žaludku nutná ATB eradikace HP infekce, v časných případech je možné použít jen tuto ATB terapii.

* Podléhá zatím individuálnímu schválení pojišťovnou přes paragraf 16 zákona o veřejném zdravotním pojištění (48/1997 Sb.).

26.3.7 Lymfoplasmocytární lymfom s IgM monoklonální komponentou (Waldenstromova makroglobulinémie)

U asymptomatických nemocných bez přitomnosti velké nádorové masy (bulky postižení, cytopenie) je indikováno sledování (watch and wait).
V případě indikace terapie je většinou režimem volby R-CD (rituximab*, cyklofosfamid, prednison), případně rituximab* s jinou chemoterapií (COP, bendamustin* ev. další). V případě relapsu je možné terapii opakovat případně zvolnit jiný režim. U nemocných s přítomnou somatickou mutací MYD88 265P (90% nemocných) je velmi účinným lékem ibrutinib*, tento však nemá stanovenou úhradu.

* Podléhá zatím individuálnímu schválení pojišťovnou přes paragraf 16 zákona o veřejném zdravotním pojištění (48/1997 Sb.).

26.4 Lymfom ze zralých T/NK buněk C84

  • Mycosis fungoides C84.0.
  • Sézaryho syndrom C84.1.
  • Lymfoepiteloidní lymfom C84.3.
  • T-buněčný lymfom‚ periferní‚ jinde neklasifikovaný C84.4.
  • Jiné lymfomy ze zralých T/NK-buněk C84.5.
  • Anaplastický lymfom z velkých buněk‚ ALK-pozitivní C84.6.
  • Anaplastický lymfom z velkých buněk‚ ALK-negativní C84.7.
  • Kožní T-buněčný lymfom‚ NS C84.8.
  • Lymfom ze zralých T/NK-buněk‚ NS C84.9.

Terapeutické rozhodování by vzhledem k vzácnosti výskytu těchto lymfomů mělo být konzultováno s CIHP disponujícím všemi terapeutickými možnostmi, včetně transplantačních a klinických studií.

26.4.1 Principy léčby systémových periferních T-lymfomů

Vždy nutno zvážit zařazení pacienta do klinické studie – kontaktovat CIHP.

  • chemoterapie s antracyklinem 6x (CHOP, CHOEP nebo CHOP-like režim, event..CHP + brentuximab vedotin*),
  • u mladších pacientů < 60-65 let zvážit zkrácení intervalu na 14 dní (CHOEP 21 nebo CHOEP 14),
  • u mladších pacientů je možné zvážit jako konsolidaci léčby1.linie vysokodávkovanou terapii s autologní transplantací krvetvorných buněk,
  • při selhání léčby (nedosažení kompletní remise nebo relaps onemocnění) vždy zvážit u mladších nemocných
    alogenní transplantaci,
  • v relapsu onemocnění: chemoterapie na bázi platinových derivátů v kombinaci s gemcitabinem či vysokodávkovaným cytarabinem (GDP, ESAP, GiFOX),
  • brentuximab vedotin * - indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním systémovým anaplastickým velkobuněčným lymfomem, zvážit tuto možnost také u CD30+ pacientů s ostatními formami PTCL (2. a další relaps),
  • romidepsin*- u pacientů s relabujícím nebo refrakterním PTCL (2. a další relaps).


*Podléhá zatím individuálnímu schválení pojišťovnou přes paragraf 16 zákona o veřejném zdravotním pojištění (48/1997 Sb.).
** Brentuximab vedotin – indikován u pacientů s relapsem anaplastického CD30+ lymfomu; nově byla prokázána efektivita BV v léčbě 1.linie nemocných s T-NHL v kombinaci s režimem CHP. Lék je k dispozici zatím pouze na individuální schválení dle paragrafu 16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění 48/1997 Sb.

26.4.2 Primární kožní T lymfomy: Mycosis fungoides, Sézary syndrom

26.4.2.1 Principy léčby mycosis fungoides

Léčba se řídí klinickým stádiem dle TNMB klasifikace ISCL/EORTC 2007 a rizikovými faktory.
Cíle léčby jsou úleva od symptomů, redukce nádorového objemu a oddálení progrese onemocnění.
Vzhledem k vzácnosti výskytu by léčba měla být konzultovaná a vedená pracovištěm se zkušenostmi s léčbou (vybraná
dermatologická centra, CIHP).
Systémová protinádorová léčba včetně biologické léčby je poskytována v CIHP.

Poznámky:
Systémová léčba modifikátory imunitní odpovědi může být kombinovaná s léčbou cílenou na kůži nebo se systémovou léčbou (nízkodávkovaným metotrexátem).
Bexaroten je dle SPC indikovaný pro 2. linii léčby po předchozí jedné systémové léčbě.
ECP, extrakorporální fotoferéza, je indikovaná u erytrodermických forem MF, samotná nebo v kombinaci s léčbou cílenou na kůži nebo se systémovou léčbou.
Liposomální doxorubicin v off-label indikaci.
Brentuximab vedotin je aktuálně schválen EMA v léčbě 2. linie u CD30+ primárních kožních lymfomů, lze jej zvážit ve 3. linii léčby u konkrétních nemocných, je dostupný pouze na individuální schválení dle paragrafu 16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění 48/1997 Sb.)
Alemtuzumab je indikovaný hlavně u B2, je dostupný ve specifickém léčebném programu na vybraných pracovištích CIHP.
Polychemoterapie je indikovaná pouze s paliativním cílem péče.

26.4.2.2 Principy léčby Sézaryho syndromu

Léčba by měla probíhat v CIHP, na pracovišti se zkušenostmi s léčbou.
V léčbě je nutné se vyhnout imusupresivním léčivým přípravkům (kortikosteroidy, cyklosporin, atd.), tzv. imunitní systém šetřící přístup.
Podpůrná léčba (pruritu příp. bolesti, primární antimikrobní profylaxe, péče o kůži) je nedílnou součástí léčby.

Poznámky:
ECP, extrakorporální fotoferéza, samotná nebo v kombinaci s léčbou cílenou na kůži nebo se systémovou léčbou.
Systémová léčba modifikátory imunitní odpovědi může být kombinovaná s léčbou cílenou na kůži nebo se systémovou léčbou (nízkodávkovaným metotrexátem, chlorambucilem).
Bexaroten je dle SPC indikovaný pro 2. linii léčby po předchozí jedné systémové léčbě, preskripce je v současné době v ČR vázaná na vybraná dermatologická centra.
Alemtuzumab samostantně nebo v kombinaci s ECP, je dostupný ve specifickém léčebném programu na vybraných pracovištích CIHP.
Polychemoterapie je indikovaná pouze s paliativním cílem péče.


26.5 Non-Hodgkinův lymfom, jiných a neurčených typů (C85), lymfom z T/NK buněk, jiné určené typy (C86)

  • Mimouzlinový NK/T-buněčný lymfom‚ nosní typ C86.0
  • T-buněčný lymfom jater a sleziny C86.1
  • T-buněčný lymfom s enteropatií (střevní) C86.2
  • Podkožní T-buněčný lymfom napodobující panikulitidu C86.3
  • Blastický NK-buněčný lymfom C86.4
  • Angioimunoblastický T-buněčný lymfom C86.5
  • Primární kožní T-buněčné proliferace, CD30-pozitivní C86.6

Terapeutické rozhodování by vzhledem k vzácnosti výskytu těchto lymfomů mělo být konzultováno s CIHP disponujícím všemi léčebnými možnostmi.

Léčba primárních kožních B buněčných lymfomů patří do rukou hematologa, měla by probíhat v CIHP disponujícím všemi léčebnými možnostmi.

26.6 Vybrané informace k cílené léčbě

26.6.1 Rituximab v léčbě maligního lymfomu

Rituximab je indikován pro léčbu folikulárního lymfomu v 1. linii v kombinaci s chemoterapií (CHOP, bendamustine, COP), dále pro léčbu v 1. linii CD20 pozitivního difúzního B-velkobuněčného lymfomu v kombinaci s chemoterapií (R-CHOP, DA- -EPOCH-R nebo jiný antracyklinový režim) nebo v kombinaci s chemoterapií (např. ICE, ESHAP, GDP) v relapsu difúzního B-velkobuněčného lymfomu*. Současně je indikován pro udržovací léčbu relabujícího folikulárního lymfomu, který odpověděl na úvodní léčbu minimálně PR (1x každé 3 měsíce po dobu 2 let) a v rámci udržovací léčby v 1. linii (po 2-3 měsících po dobu 2 let), dále pak k léčbě relapsu folikulárního lymfomu jak v kombinaci s chemoterapií tak v monoterapii (dle
dikce SPC je indikován od 2. relapsu, v 1. relapsu podléhá schválení revizním lékařem). Dále je indikován u nemocných s lymfomem z buněk plášťové zóny* v kombinaci s chemoterapií. U nemocných, kde bylo indukční léčbou dosaženo CR či PR je indikován v rámci udržovací léčby po 3 měsících po dobu 3 let nebo do progrese lymfomu, pokud nastane dříve*. Podání rituximabu v registrovaných indikacích (FL, první linie DLBCL) je možné ve zdravotnických zařízeních se zvláštní smlouvou zahrnujících Centra intenzivní hematologické péče (CIHP) a Komplexní onkologická centra (KOC).
Rituximab dále prokázal v rámci klinických studií prospěch ve smyslu prodloužení doby do progrese či celkového přežití u dalších diagnóz: folikulární lymfom s malou nádorovou masou dle GELF kritérií, lymfom z plášťových buněk (MCL), lymfom z malých lymfocytů (SLL), Burkittův lymfom, MALT lymfomy, další CD20 pozitivní lymfomy (B-NHL, NOS atd.). Podání rituximabu v těchto indikacích je možné pouze v Centrech intenzivní hematologické péče (CIHP) a je ve většině případů nutné schválení dle paragrafu 16 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Tyto indikace jsou v textu označeny *

26.6.2 Ibritumomab tiuxetan s radioaktivním 90Yttriem v léčbě maligního lymfomu

Ibritumomab tiuxetan s radioaktivním 90Yttriem je určen k léčbě folikulárního lymfomu při selhání předchozí léčby chemoterapie s rituximabem (relaps, nedostatečná odpověď na léčbu 1. linie) dospělých pacientů. Podání je v současnosti možné pouze v CIHP. Pro nemocné pojištěné u VZP je podáván pouze ve FN Olomouc (Hematoonkologická klinika) a VFN Praha (1. interní klinika).

26.6.3 Brentuximab vedotin v léčbě maligního lymfomu

Brentuximab vedotin je indikován u pacientů s relabujícím nebo refrakterním CD30+ Hodgkinovým lymfomem (HL) po autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT). V této indikaci má od 1.2.2019 úhradu.
Brentuximab vedotin je indikován i po nejméně dvou předchozích terapiích v případech, kdy ASCT nebo kombinovaná chemoterapie nepředstavuje léčebnou možnost. Brentuximab vedotin je indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním systémovým anaplastickým velkobuněčným lymfomem (sALCL) a dále pro nemocné s CD30 pozitivním relabujícím/refrakterním primárním kožním T-lymfomem (CTCL) po předchozích minimálně 2 liniích systémové terapie.33
Brentuximab vedotin je indikován i u rizikových pacientů (relaps < 12M nebo primárně progredující Hodgkinův lymfom nebo relaps > 12M s extranodálním postižením), a to po autologní transplantaci v rámci udržovací léčby 1x za 3 týdny - max. 16 cyklů. Existují data i o úspěšném opakování léčby brentuximab vedotinem31

V současné době brentuximab vedotin má schválenou úhradu jen v indikaci relapsu po ASCT. V ostatních případech je nutné žádat o schválení ZP podle paragrafu 16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění (48/1997 Sb.).

26.6.4 Ibrutinib v léčbě maligních lymfomů

Ibrutinib je indikován u pacientů s relabujícím nebo refrakterním lymfomem z plášťových buněk a u nemocných v 1.linii CLL/SLL s prokázanou mutací/delecí TP53- a dále u relabujícího/refrakterního onemocnění typu CLL/SLL (zde má úhradu).
Dále je indikován k léčbě dospělých pacientů s Waldenströmovou makroglobulinemií (WM), kteří již podstoupili alespoň jednu předchozí terapii, nebo v první linii u pacientů, u nichž není vhodná chemo-imunoterapie (v této indikaci nemá úhradu). Existují klinická data o jeho účinnosti i u nemocných s jinými typy lyfomů, např.non-GC subtypem DLBCL.V současné době má schválenou úhradu jen u R/R CLL/SLL; ve všech ostatních případech je nutné žádat o schválení ZP podle paragrafu 16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění (48/1997 Sb.).

26.6.5 Idelalisib v léčbě maligních lymfomů

Idelalisib je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s folikulárním lymfomem, který je refrakterní na dvě předchozí linie léčby a u pacientů s relabujícím lymfomem typu SLL/CLL v kombinaci s rituximabem (zde má úhradu)).
V současné době má schválenou úhradu jen u nemocných s R/R CLL/SLL; v ostatních případech je nutné žádat o schválení ZP podle paragrafu 16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění (48/1997 Sb.).

26.6.6 Lenalidomide v léčbě maligních lymfomů

Lenalidomide je indikován v monoterapii k léčbě relapsu dospělých pacientů s lymfomem z plášťových buněk. Existují klinická data o jeho účinnosti i u nemocných s jinými typy lyfomů, v komibnaci s rituximabem v relapsu folikulárního lymfomu, dále např. u non-GC subtypu DLBCL.V současné době nemá schválenou úhradu a v inikovaných případě je nutné žádat o schválení ZP podle paragrafu 16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění (48/1997 Sb.).

26.6.7 Romidepsin v léčbě maligních lymfomů

Romidepsin je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s relabujícím/refrakterním kožním T-lymfomem a periferním T-lymfomem, kteří obdrželi minimálně 1 systémovou terapii. V současné době nemá schválenou úhradu a v indikovaných případě je nutné žádat o schválení ZP podle paragrafu 16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění (48/1997 Sb.).

26.6.8 Bendamustine v léčbě maligních lymfomů

Bendamustine lze zvážit u pacientů s indolentními lymfomy typu folikulárního lymfomu, lymfomu z plášťových buněk, marginální zóny nebo lymfomu typu LPL a CLL/SLL, v kombinaci s rituximabem.
Pouze v první linii u folikulárních lymfomů v kombinaci s rituximabem a v první linii léčby lymfomu typu SLL/CLL se jedná o on-label indikaci. V relapsu onemocnění a u všech ostatních typů indolentních lymfomů se jedná o off label indikace. Dále je indikován v monoterapii nebo v kombinaci s obinuzumabem u skupiny rituximab refrakterních nemocných s folikulárním lymfomem. V současné době u relabujících/rafrakterních pacientů nemá schválenou úhradu a v indikovaných případě je nutné žádat o schválení ZP podle paragrafu 16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění (48/1997 Sb.).

26.6.9 Obinutuzumab v léčbě maligních lymfomů

Obinutuzumab je indikován u pacientů s rituximab refrakterním folikulárním lymfomem, a to v kombinaci s bendamustinem – u pacientů, kde bylo touto léčbou dosaženo CR nebo PR, je indikována následně udržovací léčba obinutuzumabem po 2M po dobu 2 let – v této indikaci má aktuálně úhradu. Současně byla prokázána jeho účinnost v 1.linii léčby FL v kombinaci s chemoterapií (CHOP, bendamustine, COP) s následnou udržovací léčbou po 2M po dobu 2 let. V současné době nemá v 1.linii FL schválenou úhradu pro tuto indikaci a v indikovaných případě je nutné žádat o schválení ZP podle
paragrafu 16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění (48/1997 Sb.).
Obinutuzumab je dále indikován u starších, komorbidních nemocných s lymfomem typu SLL/CLL, kteří mají kontraindikaci podání fludarabinového režimu. Obinutuzumab je zde podáván v kombinaci s chlorambucilem. Tato indikace má schválenou úhradu.


26.6.10 Venetoclax v léčbě maligních lymfomů

Venetoclax je indikován v monoterapii pro léčbu pacientů s CLL/SLL lymfomem s delecí 17p nebo mutací genu TP53 nebo s absencí delece 17p nebo mutace genu TP53 - u dospělých pacientů v min. třetí a vyšší linii paliativní léčby, u kterých došlo k prokazatelnému selhání léčby inhibitorem BCR signalizace (ibrutinib nebo idelalisib), nebo u kterých byla tato léčba ukončena pro intoleranci. Současně byla prokázána i účinnost venetoclaxu s rituximabem ve 2. a další linii léčby CLL/SLL. V současné době nemá schválenou úhradu a v indikovaných případě je nutné žádat o schválení ZP podle
paragrafu 16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění (48/1997 Sb.).

26.6.11 Nivolumab v léčbě maligních lymfomů

Nivolumab je indikován k léčbě relabujícího nebo rezistentního klasického Hodgkinova lymfomu po autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT) a léčbě brentuximab vedotinem nebo po samotné autologní transplantaci i u nemocných BV nepředléčených. V této indikaci má lék úhradu.

26.6.12 Pembrolizumab v léčbě lymfomů

Pembrolizumab je v monoterapii indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním klasickým Hodgkinovým lymfomem (cHL), u nichž selhala autologní transplantace kmenových buněk (ASCT) a brentuximab vedotin (BV), nebo u kterých transplantace není vhodná a BV u nich selhal. Byla prokázána i jeho účinnost u primárního mediastinálního B lymfomu. V žádné z těchto indikací nemá pembrolizumab úhradu a v inikovaných případě je nutné žádat o schválení ZP podle paragrafu 16 Zákona o veřejném zdravotním pojištění (48/1997 Sb.).

26.6.13 Ofatumumab v léčbě lymfomů

Ofatumumab je v kombinaci s chlorambucilem nebo bendamustinem indikován k léčbě dospělých pacientů s CLL – a tedy i SLL bez předchozí léčby, kteří nemohou být léčeni terapií založenou na fludarabinu, dále v kombinaci s fludarabinem a cyklofosfamidem v léčbě relabující CLL/SLL. V žádné z těchto indikací se však ofatumumab neprokazuje vyšší účinnost než jiné anti CD20 protilátky (rituximab, obinutuzumab) a zároveň nemá pro žádnou z těchto indikací úhradu.

26.6.14 Alemtuzumab v léčbě lymfomů

Alemtuzumab je možné použít v léčbě relabujících kožních T lymfomů, jeho význam u CLL/SLL je již omezený. V žádné z těchto indikací není registrován ani nemá úhradu, je možné o něj žádat v rámci specifického programu.

26.7. Sledování nemocných po léčbě lymfomů

Obecná pravidla pro sledování po léčbě
Pacienty po léčbě lymfomu dlouhodobě dispenzarizujeme pro riziko vzniku relapsu/progrese onemocnění a pro monitoraci pozdních následků terapie.

Frekvence kontrol po léčbě závisí na:

  • histologickém subtypu lymfomu - kurabilní /agresivní/ lymfomy vs. nekurabilní /indolentní/ lymfomy
  • typu léčby (primoterapie vs. terapie relapsu/progrese onemocnění)
  • kvalitě dosažené léčebné odpovědi


Klinické a laboratorní kontroly:

  • anamnéza
  • fyzikální vyšetření
  • laboratorní vyšetření (krevní obraz + diferenciální rozpočet leukocytů), u NHL se sleduje hodnota LDH, u HL sedimentace (FW) a hodnota C-reaktivního proteinu.

Možný relaps/progresi monitorujeme pomocí zobrazovacích vyšetření, kde typ a frekvence provádění jsou závislé na typu lymfomu a dosažené léčebné odpovědi. Ve studiích je načasování kontrolních zobrazovacích vyšetření určeno protokolem.
Monitorace relapsu/progrese dominuje u indolentních lymfomů, sledování projevů pozdní toxicity léčby se dostává do popředí u kurabilních agresivních lymfomů.

26.7.1. Kurabilní lymfomy

Nejčastěji HL a DLBCL (pravděpodobnost relapsu v dlouhodobějším časovém horizontu se snižuje)

Klinické a laboratorní kontroly:

  • po dosažení CR 4x ročně á 3 měsíce po dobu prvních 2 let, dále á 6 měsíců do 4. roku, následně 1x ročně dlouhodobě.

Dle lokální praxe pracoviště je na zvážení kontrola nemoci pomocí RTG hrudníku a UZ břicha. Nedoporučuje se provádění PET/CT vyšetření pro možnost falešně pozitivních výsledků PET vyšetření (až 20 %). PET/CT je indikováno především při obtížích nemocného suspektních z relapsu/progrese onemocnění.

26.7.2 Nekurabilní lymfomy

Nejčastěji indolentní lymfomy (FL, SLL, MZL), z agresivnějších zejména MCL (vyšší riziko relapsu a pravděpodobnost relapsu se zvyšuje v čase).

Klinické a laboratorní kontroly:

  • po lokální radioterapii: á 6 měsíců první 2 roky, následně 1x ročně
  • po systémové chemoterapii: á 3-4 měsíce první 2 roky, á 6 měsíců do 5. roku, poté 1x ročně dlouhodobě
  • frekvence kontrol se určuje v závislosti na kvalitě dosažené léčebné odpovědi a dle přítomnosti rizikových faktorů

Zobrazovací vyšetření se provádí ke zhodnocení léčebné odpovědi po ukončení indukční terapie (CT či PET/CT), dále většinou v šestiměsíčních intervalech po dobu 1 roku a po ukončení udržovací léčby (nejčastěji CT vyšetření).
Ve fázi sledování je nemoc dále kontrolována nejčastěji pomocí UZ vyšetření (periferní uzliny, vyšetření břicha) a RTG vyšetření hrudníku dle lokální praxe - většinou 1x za 12 měsíců do 5. roku, poté již jen při suspekci na relaps/progresi lymfomu.

V případě přítomnosti asymptomatické reziduální masy po terapii je provedení zobrazovacích vyšetření po léčbě indikováno v intervalech dle obtíží nemocného, dle uvážení klinika a dle lokální praxe pracoviště, aby byla včas zachycena event. progrese onemocnění. Obecně lze ale říci, že přínos použití zobrazovacích vyšetření je z dlouhodobého časového horizontu sporný. Vyšetření PET/CT se nedoporučuje. Toto vyšetření je indikováno ve výjimečných případech, např. v případě PET avidního rezidua po léčbě ke kontrole aktivity nemoci v čase.

26.8 Léčebné režimy

Níže uvedené cytostatické režimy zahrnují nejčastěji používané režimy v 1.linii a v relapsu onemocnění. Kompletní přehled režimů je uveden na stránkách www.lymphoma.cz v rámci aktuálních doporučení KLS pro léčbu lymfomů. Použití G-CSF se řídí platnými EORTC doporučeními.

26.8.1. Standardní chemoterapie

Obecné poznámky

  • podání chemoterapie a imunoterapie vychází ze standardních doporučení výrobců léků k jejich přípravě, ředění a způsobu aplikace
  • v přehledu léčebných schémat je uvedena pouze dávka léku a způsob aplikace
  • při podání dose-denzních nebo dose-intenzivních režimů je podání G-CSF povinné
  • u ostatních režimů se řídí podání G-CSF v rámci primární profylaxe EORTC doporučeními (doporučováno u režimů s rizikem febrilní neutropenie > 20 %)
  • pegylovaný G-CSF (pegfilgrastim) lze použít k urychlení regenerace u intenzivních nestimulačních režimů – pro stimulaci kmenových buněk nutno podávat filgrastim
  • dávky cytostatik jsou standardně uvedeny v mg/m2

Pozn.: Etoposid, doxorubicin a vinkristin smíchat do jedné infuse, kontinuální podání 96 hod. Dávky jsou uvedeny vždy na jeden
den (tj. celková dávka etoposidu je 200 mg/m2, atd.
Pozn.: Výše uvedenou infusi nutno podávat do centrální kanyly
Pozn.: Cyklofosfamid v hodinové infusi
Pozn.: filgrastim 300 μg ode dne 6 do ANC >5x109/l nebo pegfilgrastim 6 mg den 6
Pozn.: kontrola KO+diff 2x týdně
Pozn.: 6-8 cyklů (2 cykly nad dosažení kompletní remise). U HIV-pozitivních pacientů: Rituximab 375 mg/m2 den 1+5,
Methotrexát 12 mg intrathekálně den 1+5 od 3. cyklu (6 dávek), 3-6 cyklů (2 cykly nad dosažení kompletní remise)
Úpravy dávkování:
Nadir ANC nepoklesne pod 0.5x109/l = v následujícím cyklu zvýšení dávky etoposidu, cyklofosfamidu a doxorubicinu o 20%
Nadir ANC <0.5x109/l při jednom či dvou měřeních = stejná dávka jako v předchozím cyklu
Nadir ANC <0.5x109/l při třech a více měřeních nebo nadir trombocytů <25x109 alespoň při jednom měření = v následujícím
cyklu snížení dávky etoposidu, cyklofosfamidu a doxorubicinu o 20%
Úpravy dávkování u HIV-pozitivních pacientů:
Nadir ANC <0.5x109/l nebo nadir trombocytů <25x109/l po 2-4 dny: v následujícím cyklu snížení dávky cyklofosfamidu o 25%
Nadir ANC <0.5x109/l nebo nadir trombocytů <25x109/l po ≥5 dní: v následujícím cyklu snížení dávky cyklofosfamidu o 50%

26.8.2 Záchranné (salvage) režimy a mobilizační režimy

26.8.3 Režimy pro vysoce agresivní lymfomy

Poznámky k léčbě Burkittova lymfomu

  • i.v. hydratace, alkalizace moči, allopurinol, bikarbonát sodný
  • podává se cestou centrálního žilního katetru
  • Rituximab celkem 8 dávek podaných v prvních 4 cyklech léčby
  • CNS profylaxe – MTX i.t. 12 mg den 2 a AraC 100 mg i.t. den 7 nebo 8 každého cyklu

  • další cyklus zahájit při leuko > 3000 a trombo > 50 tis.
  • další cyklus à 21 dní, nebo dříve pokud je KO zreparován (od 14. dne) při leukocytech > 3000 a trombocytech > 50 tis.
  • redukce AraC na 1 g/m2 u pacientů > 60 let, při kreatininu > 132 μmol/l či hladině metotrexátu >20 μmol/l na konci 24hodinové infúze.
  • redukce vincristinu na 1 mg i.v. při hladině bilirubinu >2 mg/dl, nebo při perif. neuropatii gr. 2+.
  • redukce doxorubicinu na 50 % při bilirubinu >2–3 mg/dl, redukce doxorubicinu o 75 % při bilirubinu >5 mg/dL.
  • redukce MTX na 50 % při clearance kreatininu 10–50 ml/min. a při pleurálních výpotcích nebo ascitu.
  • profylakticky se RT neaplikuje, pouze z indikace intrakraniální masy (odstup od i.t. a systémového MTX minimálně 2 týdny).
  • profylaxe: Biseptol 2× 1 tbl 3× týdně od začátku terapie, acyklovir, zvážit ciprofloxacin v průběhu prvních dvou cyklů, flukonazol.

Poznámky k léčbě lymfoblastového lymfomu

  • celkem 8 cyklů léčby à 21dní, nebo dříve pokud KO umožňuje (od 14. dne)
  • CNS profylaxe: při CNS postižení jako u Burkittova lymfomu, jinak 8 dávek (střídavě MTX a AraC)
  • aktinoterapie mediastina: 30 Gy (15 frakcí a 2 Gy) bez ohledu na to, zda je v mediastinu reziduum

Udržovací terapie POMP

  • Prednison 200 mg p.o. denně den 1–5, Vincristin i.v. 2 mg den 1, Methotrexát 20 mg/m2 p.o. nebo i.v. v jediné dávce 1× týdně, 6-Merkaptopurin 50 mg 3× denně, cykly à 28 dní, podání v měsících 1–5, 8–17, 20–30. S 6–MP se nesmí podávat Milurit.
  • úprava dávek udržovací medikace: granulocyty kolem 1×109/l, trombocyty > 40×109/l, bilirubin < 30 μmol/l, ALT, AST < 4 násobek normy.
  • profylaxe: Biseptol 2×1 tbl 3× týdně od začátku terapie do skončení udržovací léčby, acyklovir, zvážit ciprofloxacin v průběhu prvních dvou cyklů.

Modifikace režimu MARIETTA dle toxicity:

  1. Hematologická toxicita: pouze v případě grade IV (neutrofily <500/mm3, trombocyty pod 25 000/mm3) a pouze v případě, že je tato komplikována infekcí:
    • redukce dávky AraC či ifosfamidu o 25% vůči předchozímu cyklu
  2. Jiná toxicita:

Seznam Center intenzivní hematologické péče (CIHP):

  1. I. interní klinika VFN, U nemocnice 2, Praha 2
  2. Interní hematologická klinika FNKV, Šrobárova 50, Praha 10
  3. ÚHKT Praha, U nemocnice 1, Praha 2
  4. Hematoonkologické oddělení, FN Plzeň, Alej Svobody 80, Plzeň
  5. IV. Interní hematologická klinika, FNHK, Sokolská 581, Hradec Králové
  6. Interní hematoonkologická klinika, FN Brno-Bohunice, Jihlavská 20, Brno
  7. FN Ostrava, 17. listopadu
  8. Hemato-onkologická klinika FN Olomouc, I. P. Pavlova 6, Olomouc

Literatura:

  1. Mclaughlin P, Grillo-Lopez AJ, Link BK et al. Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody therapy for relapsed indolent lymphoma: half of patients respond to a four-dose treatment program. J Clin Oncol. 1998;16:2825-2833.
  2. Hiddemann W, Kneba M, Dreyling M et al. Frontline therapy with rituximab added to the combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone (CHOP) significantly improves the outcome for patients with advanced-stage follicular lymphoma compared with therapy with CHOP alone: results of a prospective randomized study of the German Low-Grade Lymphoma Study Group. Blood. 2005;106:3725-3732.
  3. Van Oers MHJ, Klasa R, Marcus RE et al. Rituximab maintenance improves clinical outcome of relapsed/resistant follicular non- Hodgkin lymphoma in patients both with and without rituximab during induction: results of a prospective randomized phase 3 intergroup trial. Blood. 2006;108:3295-3301.
  4. Coiffier B, Lepage E, Briere J et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med. 2002;346:235-242. 
  5. Sehn LH, Donaldson J, Chhanabhai M et al. Introduction of combined CHOP plus rituximab therapy dramatically improved outcome of diffuse large B-cell lymphoma in British Columbia. J Clin Oncol. 2005;23:5027-5033.
  6. Geisler CH, Elonen E, Kolstad A et al. Nordic Mantle Cell Lymphoma (MCL) Project: Prolonged Follow-Up of 86 Patients Treated with BEAM/BEAC + PBSCT Confirms That Addition of High-Dose Ara-C and Rituximab to CHOP Induction + In-Vivo Purging with Rituximab Increases Clinical and Molecular Response Rates, PCR-Neg. Grafts, Failure-Free, Relapse-Free and Overall Survival. ASH Annual Meeting Abstracts. 2004;104:8.
  7. Martinelli G, Laszlo D, Ferreri AJ et al. Clinical activity of rituximab in gastric marginal zone non-Hodgkin‘s lymphoma resistant to or not eligible for anti-Helicobacter pylori therapy. J Clin Oncol. 2005;23:1979-1983.
  8. Conconi A, Martinelli G, Thieblemont C et al. Clinical activity of rituximab in extranodal marginal zone B-cell lymphoma of MALT type. Blood. 2003;102:2741-2745.
  9. Thomas D. A., M.D. et al.: Chemoimmunotherapy with Hyper-CVAD plus Rituximab for the Treatment of Adult Burkitt and Burkitt- Type Lymphoma or Acute Lymphoblastic Leukemia, Cancer April 1, 2006, Volume 106, Number 7, 1569-1580.
  10. Salles G et al: Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy (PRIMA): a phase 3, randomised controlled trial, Lancet 2011 Jan 1;377(9759):42-51
  11. Ardeshna KM et al: An Intergroup Randomised Trial of Rituximab Versus a Watch and Wait Strategy In Patients with Stage II, III, IV, Asymptomatic, Non-Bulky Follicular Lymphoma (Grades 1, 2 and 3a). A Preliminary Analysis, Blood 2010 116: Abstract 6
  12. Pott C., Delftu-Laurue M et al.- R-CHOP vs. R-FC followed by maintenance with rituximab or IFN: first results of MRD assessment within the randomized trial for elderly patients wit MCL – Ann of Oncol 2011, Volume 22, Suppl 4, abstract 233
  13. Pro B., Advant R.et al.: Brentuximab vedotin (SGN-35) in Patients WIth Relapsed or Refractory Systemic Anaplastic Large Cell Lymphoma: Results of Phase II Study. J Clin Oncol. 2012 Jun 20;30(18):2190-6.
  14. Younes A et al.: Results of a Pivotal Phase II Study of Brentuximab Vedotin for Patients With Relapsed or Refracotry Hodgkin´s Lymphoma. J Clin Oncol. 2012 Jun 20;30(18):2183-9.
  15. Dunleavy K, Pittaluga S, Maeda LS, Advani R, Chen CC, Hessler J, Steinberg SM, Grant C, Wright G, Varma G, Staudt LM, Jaffe ES, Wilson WH. Dose-adjusted EPOCH-rituximab therapy in primary mediastinal B-cell lymphoma. N Engl J Med. 2013 Apr 11;368(15):1408-16. doi: 10.1056/NEJMoa1214561.
  16. Gopal AK. PI3K-Delta Inhibition by Idelalisib in Patients with Relapsed Indolent Lymphoma. N Engl J Med 2014;370:1008-18.
  17. Wang.M. - The Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitor PCI-32765 is Highly Active As Single- Agent Therapy in Previously-Treated Mantle Cell Lymphoma (MCL): Preliminary Results of a Phase II Trial, ASH 2013, abstrakt
  18. Janikova A, Bortlicek Z, Campr V et al. Radiotherapy with rituximab may be better than radiotherapy alone in first line treatment of early-stage follicular lymphoma. Is it time to change the standard strategy? Leuk Lymphoma. 2014 Nov 26:1-26. [Epub ahead of print]
  19. Craig H. Moskowitz, MD1,et al.: The Aethera Trial: Results of a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 3 Study of Brentuximab Vedotin in the Treatment of Patients at Risk of Progression Following Autologous Stem Cell Transplant for Hodgkin Lymphoma
  20. Ferreri A.J., Cwynarski K.e at.: Addition of thiotepa and rituximab to amtimetabolits significantly improves outcome in primary CNS lymphoma: first randomization of the IELSG32 trial. Hematol Oncol 2015; 33: 103, abstract 009
  21. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al: Recommendations for Initial Evaluation, Staging, and Response Assessment of Hodgkin and Non-Hodgkin Lymphoma: The Lugano Classification. Journal of Clinical Oncology 32:3059-3067, 2014
  22. Sykorova A, Pytlik R, Belada D, et al: Určování klinického stadia a hodnocení léčebné odpovědi u nemocných s maligními lymfomy - doporučení Kooperativní lymfomové skupiny na základě revidovaných kritérií z roku 2014 (Luganská klasifikace) Klin Onkol 2016
  23. Bartlett et al. - Retreatment with brentuximab vedotin in patients with CD30-positive hematologic malignancies .Journal of Hematology & Oncology 2014, 7:24
  24. Armand P et al.: Nivolumab for Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma After Failure of Autologous Hematopoietic Cell Transplantation: Extended Follow-Up of the Multicohort Single-Arm Phase II CheckMate 205 Trial. J Clin Oncol. 2018 May 10;36(14):1428-1439. doi: 10.1200/JCO.2017.76.0793. Epub 2018 Mar 27.
  25. Prince HM, Kim YH, Horwitz SM et al. Brentuximab vedotin or physician‘s choice in CD30-positive cutaneous T-cell lymphoma (ALCANZA): an international, open-label, randomised, phase 3, multicentre trial. Lancet. 2017 Aug 5;390(10094):555-566. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31266-7. Epub 2017 Jun 7.
  26. Fermé C, Thomas J, Brice P, Casasnovas O et.al.: ABVD or BEACOPP along with involved-field radiotherapy in early-stage Hodgkin Lymphoma with risk factors: Results of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC)-Groupe d‘Étude des Lymphomes de l‘Adulte (GELA) H9-U intergroup randomised trial. Eur J Cancer. 2017 Aug;81:45-55. doi: 10.1016/j.ejca.2017.05.005. Epub 2017 Jun 8.
  27. André et al. - Early Positron Emission Tomography Response-Adapted Treatment in Stage I and II Hodgkin Lymphoma: Final Results of the Randomized EORTC/LYSA/FIL H10 Trial. J Clin. Oncol. 2017; 35(16):1786-1794.
  28. Borchmann P et al. - PET-guided treatment in patients with advanced-stage Hodgkin‘s lymphoma (HD18): final results of an open-label, international, randomised phase 3 trial by the German Hodgkin Study Group.
  29. Hiddeman W et al.- Immunochemotherapy With Obinutuzumab or Rituximab for Previously Untreated Follicular Lymphoma in the GALLIUM Study: Influence of Chemotherapy on Efficacy and Safety. J Clin Oncol. 2018 Aug 10;36(23):2395-2404. doi: 10.1200/JCO.2017.76.8960. Epub 2018 Jun 
  30. Cheson B et al. - Overall Survival Benefit in Patients With Rituximab-Refractory Indolent Non-Hodgkin Lymphoma Who Received Obinutuzumab Plus Bendamustine Induction and Obinutuzumab Maintenance in the GADOLIN Study. J Clin Oncol. 2018 Aug 1;36(22):2259-2266. doi: 10.1200/JCO.2017.76.3656. Epub 2018 Mar 27.
  31. Horwitz S et al.- Brentuximab vedotin with chemotherapy for CD30-positive peripheral T-cell lymphoma (ECHELON-2): a global, double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2018 Dec 3. pii: S0140-6736(18)32984-2. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32984-2. [Epub ahead of print]