Biologická léčba u pacientů s NSCLC a vliv genetických mutací

Úvod:

Až 80% všech plicních karcinomů zaujímá nemalobuněčný plicní karcinom, a i přes nesporné pokroky moderní onkologie je jeho léčba nadále svízelná. Práce shrnuje naše pětileté zkušenosti s biologickou léčbou erlotinibem včetně sledování průběhu léčby a jejích nežádoucích účinků. Věříme, že na základě získaných poznatků budeme v budoucnu moci lépe předcházet komplikacím. Součástí práce je zhodnocení významu genetických vyšetření na přítomnost specifických mutací, jmenovitě K-ras, EGFR a amplifikace EGFR.

Výsledky:

Sledovali jsme soubor 257 pacientů kliniky TRN FN Plzeň, kteří byli v letech 2005-2009 léčeni erlotinibem pro nemalobuněčný plicní karcinom. Věk pacientů v době diagnózy byl 63 let (průměr i medián). Věkové zastoupení osob mladších 65 let bylo 57%.

Důvody ukončení léčby erlotinibem [četnost (podíl)]: progrese - 174 (79,1%), úmrtí 17 (7,7%), nežádoucí účinky léčby - 17 (7,7%), jiné - 6 (2,7%), odmítnutí nemocným - 4 (1,8%) a neznámo - 2 (0,9%).

Osoby bez K-ras mutace (86 nemocných) měli medián doby léčby erlotinibem 1,3 měsíce, u osob s touto mutací (14 nemocných) byl medián 1,4 měsíce. V případě, že nebyla prokázána EGFR mutace (100 nemocných) byl medián 1,1 měsíce, u osob s mutací EGFR (11 osob) činil medián 5,5 měsíce. U nemocných s amplifikací EGFR (6 osob) dosáhl medián 4,3 měsíce.

Nejlepší dosažená léčebná odpověď v celém souboru byla [četnost (podíl)]: CR - 6 (2,3%), PR - 24 (9,3%), SD - 95 (37%) a PD - 108 (42%). U 24 osob (9,3%) nelze hodnotit.

U každého pacienta se může objevit více typů mutací. Genetické vyšetření nebylo stanoveno u všech pacientů.

Nežádoucí účinky jsme zaregistrovali celkem u 164 osob (63,4%). Nejčastěji byla hlášena kožní toxicita, a to u 150 nemocných (56,6%), dále průjem - 60 (22,6%), infekce měkkých tkání (paronychia, vředy aj.) - 18 (6,6%), infekce - 4 (1,5%), intersticiální plicní nemoc - 1 (0,4%), a jiné, obvykle nespecifické GIT obtíže - 32 (12,1%). Na základě zjištěných mutacích se ukázalo, že u osob bez K-ras mutace a osob s touto mutací nebyl nijak výrazný rozdíl v celkovém výskytu nežádoucích účinků ani v jednotlivých „kategoriích toxicity". V závislosti na EGFR mutaci/amplifikaci EGFR tyto rozdíly byly již výrazné: u nemocných s EGFR mutací byl záchyt nežádoucích účinků 93,3% (proti 64,1% bez mutace EGFR), nejvíce domilovaly kožní reakce - 80% a infekce měkkých tkání - 20%. Osob s amplifikací EGFR (n=11) není mnoho, tudíž nelze vyvozovat jednotlivé závěry, nicméně i zde je vyšší celková toxicita (72,7%) - kožní (54,5%) a infekce měkkých tkání (27,3%).

Medián celkového přežití od zahájení léčby erlotinibem je 8,3 měsíce, 3 měsíce přežilo 77,2% nemocných, 6 měsíců 62,4% a jeden rok přežilo 32,9% nemocných. Medián doby od zahájení léčby do progrese je 1,9 měsíců (3 měsíce bez progrese pozorujeme u 32,6% nemocných, 6 měsíců u 18,4% a jeden rok u 9,8% nemocných). Mutace K-ras se nejevila jako negativní faktor celkového přežití, neboť nemocní s touto mutací měli medián 18,5 měsíců (proti skupině bez mutace, kde byl medián 7,7 měsíců). Je však třeba vzít v úvahu malý počet nemocných s K-ras mutací, proto tato čísla mohou být zavádějící. Nemocní bez EGFR mutace měli celkové přežití 7,5 měsíců a v souboru nemocných s EGFR mutací byl ke dni vyhodnocení dat (září 2009) medián 21,4 měsíců. Tato skupina, tedy s nejlepší prognózou, měla tříměsíční přežití 100%, šestiměsíční přežití 92,9% a jednoleté 56,7%. Sledování přežití bez známek progrese v závislosti na mutaci EGFR ukázalo, že ve skupině bez mutace byl medián 1,3 měsíců, zatímco u osob s EGFR mutací byl 6,1 měsíců. Co se týká souboru nemocných s EGFR amplifikací, tak opět prezentujeme malý soubor, přesto je vidět úspěch léčby erlotinibem: medián celkového přežití od zahájení léčby erlotinibem 26,7 měsíců a medián doby do progrese je 8,4 měsíců.

Závěr:

Naše pětileté zkušenosti naznačují, že léčba erlotinibem vede ve srovnání se standardními schématy jak k prodloužení doby dožití, tak i ke zvýšení kvality života nemocných. Jednotlivé ukazatele přežití jsou srovnatelné s dostupnými publikovanými daty. Výskyt nežádoucích účinků si jistě zaslouží další sledování. Provedená genetická vyšetření dokazují, jak rozdílně dokáží nemocní reagovat na léčbu i toxicitu. Erlotinib dává velké naděje na delší přežití nemocným s EGFR mutací či amplifikací. Domníváme se však, že i nemocní s K-ras mutací mají viditelný profit z biologické léčby a tedy erlotinib má své uplatnění u této skupiny nemocných.

Podporováno grantem IGA MZ 9087.

Literatura:

1. Van Zandwijk N., Mathy A., Boerrigter L., Ruijter H., Tielen I., de Jong D., Baas P., Burgers S. and Nederlof P.: EGFR and KRAS mutations as criteria for treatment with tyrosine kinase inhibitors: retro- and prospective observations in non-small-cell lung cancer. Annal Oncol 18(1): 99-103, 2007.
   
2. Giaccone G., Ruiz M.G., Le Chevalier T., Thatcher N., Smit E., Rodriguez J.A., Janne P., Oulid-Aissa D. and Soria J.-C.h: Erlotinib for Frontline Treatment of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: a Phase II Study. Clin Cancer Res 12(20): 6049-6055, 2006.
   
3. Massarelli E., Varella-Garcia M., Tang X., Xavier A.C., Ozburn N.C., Liu D.D., Bekele B.N., Herbst R.S. and Wistuba II: KRAS mutation is an important predictor of resistance to therapy with epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in non-small-cell lung cancer. Clin Cancer Res 13(10): 2890-6, 2007.