CAPECITABINE V TERAPII NÁDORŮ GASTROEZOFAGEÁLNÍ OBLASTI

Úvod

Epiteliální nádory žaludku a břišní části jícnu tvoří skupinu častých nádorů. Histologická typizace nejčastěji odpovídá různým druhům adenokarcinomu. Biologické vlastnosti nádorů žaludku a distálního jícnu jsou podobné a nádory distálního jícnu často přerůstají na žaludek. V klinickém výzkumu jsou často obě onemocnění zařazována do jedné skupiny ´gastroezofageálních´ nádorů a tento souhrnný termín užíváme v dalším textu. Zhruba polovina z nich je diagnostikována v pokročilém stadiu. Proto vedle léčby chirurgické mají významné postavení chemoterapie, biologická léčba a ozařování. Chemoterapie prošla od 70. let předchozího století vývojem, během něhož byly vyvinuty různé režimy s postupně se zvyšující účinností a variabilní toxicitou (FAM,FAMTX, EAP, ELF, CF). Nejvíce zastoupenými účinnými látkami jsou platinové deriváty a fluorované pyrimidiny. V posledním desetiletí byl standardním režimem první řady režim ECF epirubicin, cisplatina, 5-fluorouracil (5-FU). V tom je 5-FU aplikován formou kontinuální infuze po celou dobu trvání cyklu. Kontinuální infuze je tudíž ´nekonečná´ a při ideálním průběhu se protrahuje po dobu podávání režimu ECF. To přirozeně přináší všechny atributy dlouhodobé kontinuální infuze, jakými jsou nutnost centrálního žilního přístupu, užívání přenosného infuzoru, rizika infekčních komplikací souvisejících s infuzním portem nebo centrálním žilním katetrem, případně i rizika katetrové sepse nebo tromboembolizmu. Samostatná chemoterapie s režimem ECF v první volbě je indikována jako paliativní léčba první řady u pokročilých nádorů a v omezené míře jako léčba neoadjuvantní u lokálně pokročilých nádorů s výhledem dosažení operability.

V posledním desetiletí je v rozvinutých zemích mimo Asie považována za standard léčby pooperační (poresekční) adjuvantní chemoradioterapie s ozářením lůžka žaludku a rizikových spádových lymfatik podle lokalizace primárního nádoru. Je to léčba provázená mnohými kontroverzemi, které počínají již u použitého chemoterapeutického režimu. V unikátní studii,⁽¹⁾ na jejímž základě se chemoradiace stala standardem, byl použit režim, který ani za jednoznačnou chemoradiaci považovat nelze, časový souběh chemoterapie a ozařování je pouze několikadenní. Variantou ale je kontinuální podání 5-FU po celou dobu ozařování. Rizika a komplikace kontinuální infuze po celou dobu minimálně pětitýdenního ozařování jsou podobná jako u režimu ECF.

Orální podání fluorovaných pyrimidinů

Orální formy fluoropyrimidinů byly vyvíjeny již záhy po zavedení výchozí látky, 5-FU, před půl stoletím. První z nich, tegafur, byl dokonce široce užíván v bývalém Československu. Další orální formy S1 a UFT byly vyvíjeny a jsou užívány především ve východní Asii, zejm. v Japonsku a Korei. U nás byl registrován a od počátku právě uplynulého desetiletí je stále šířeji užíván preparát capecitabin (Xeloda®), prekurzor 5-FU. V současné době jsou režimy s capecitabinem zavedené do standardní terapie nádorů kolorekta, mammy a do určité míry i u nádorů gastroezofageálních.

Capecitabin je zvláště u nádorů GITu (na rozdíl od nádorů mammy) považován za náhradu 5-FU. K tomu přispěla i představa,že prekurzor capecitabin metabolizující se na účinnou látku - 5-FU, svou kinetikou simuluje kontinuální podání 5-FU, hojně využívané právě u nádorů GITu. Navíc kontinuální podání 5-FU bylo srovnávacími studiemi u nádorů kolon ověřeno jako nejúčinnější.⁽²⁾ V tomto kontextu vzniká několik základních otázek:

• Lze skutečně považovat orální podání capecitabinu z hlediska farmakokinetiky pouze za náhradu kontinuální infuze 5-FU?
• Jsou režimy s capecitabinem u nádorů gastroezofageálních stejně účinné jako režimy s kontinuálním 5-FU? (Potvrdila se analogie s nádory kolorekta?)
• Bude capecitabin vhodný pro kombinaci s biologickou léčbou (jako u nádorů kolorekta)?
• Lze capecitabin využít i pro chemoradiaci gastroezofageálních nádorů, podobně jako u nádorů rekta?

Farmakologická data

Farmakokinetické parametry capecitabinu jsou dobře popsány. Capecitabin je bioaktivován v játrech na 5 deoxyfluorocytidin (5-DFCR) a 5 deoxyfluorouridin (5-DFUR), dále ve tkáních včetně nádorové na 5-FU. (Obrázek č. 1)

Obrázek 1: Metabolismus capecitabinu



Další přeměna spočívá v katabolismu nebo anabolismu 5-fluorouracilu do aktivní formy FdUMP nebo katabolismu do neúčinných forem fluoro-beta-alanin (F-BAL). (Obrázek č. 2)

Obrázek 2: Metabolismus 5-FU

Zkratky

DPD dihydropyrimidindehydrogenáza

5-FU 5-fluorouracil

TP thymidifosforyláza

5-FUR 5-fluorouridin

5-FUdR 5-fluorodeoxyuridin

FUMP fluorouridimonofosfát

S-FUTP 5-fluorodeoxyuridimonofosfát

TK thymidinkináza

5-FUDP 5-fluorouridindifosfát

5-FdUMP 5-fluorodeoxyuridinmonosfát

dUMP deoxyuridinmonofosfát

TS thymidylsyntetáza

dTMP deoxythymidinmonofosfát

Bioaktivace je rychlá, plazmatické hladiny 5-DFCR a 5-DFUR dosahují maxima cca za 2 hod. po orální aplikaci capecitabinu. Hladina 5-FU v cirkulaci dosahuje maxima cca za 2 hod. 30 min. a vrací se k neměřitelným hodnotám do 6 hod. Při podávání po dobu 14 dní nebyly pozorovány významné rozdíly v kinetice a není patrná tendence k akumulaci. F-BAL dosahuje maxima po 3,3-3,8 hod. a klesá s poločasem 2,5-2,7 hod. Lze srovnat plochu pod křivkou (AUC)pro 5-FU při 2 možnostech: buď po podání samotného 5-FU formou kontinuální infuze (300 mg/m²/den) nebo po orálním podání capecitabinu (1 250 mg/m², 2x denně, interval 12 hod.). AUC je 1,6x větší po kontinuální infuzi. Mj. při podání 5-FU formou bolu je AUC 6-2 2x vyšší než po capecitabinu.⁽³⁾

Z farmakokinetických dat je patrné, že aplikace capecitabinu simuluje kontinuální infuzi 5-FU velmi omezeně,podobná je AUC, ale o kontinuální expozici 5-FU nejde. Přitom je z klinických studií patrné, že protinádorová účinnost kontinuální infuze 5-FU a capecitabinu aplikovaného v intervalu 12 hod. je obdobná. Capecitabin svým efektem nahrazuje kontinuální infuzi 5-FU, ale nesimuluje ji.

Plazmatické hladiny 5-FU jsou pro účinnost capecitabinu méně významným faktorem. Finální konverze 5-DFUR na 5-FU probíhá ve tkáních a je závislá na koncentraci konvertujícího enzymu thymidinfosforylázy (TP). Po aplikaci capecitabinu proto převyšuje tkáňová hladina 5-FU hladinu plazmatickou, a to v poměru 8-10:1. Navíc řada prací prokazuje, že aktivita TP je vyšší v nádorových tkáních než v okolní tkáni zdravé, a to v průměrně 3,2x. To zajišťuje určitou selektivitu efektu a navýšení koncentrace 5-FU v nádoru proti koncentraci plazmatické v poměru až 20:1.⁽⁴⁾ Aktivita TP je pak mnohem významnějším faktorem pro účinnost capecitabinu než plazmatická koncentrace. Neméně významným faktorem je aktivita katabolického enzymu dihydropyrimdindehydrogenázy (DPD).

Tkáňová (nádorová) koncentrace 5-FU je za současného působení konvertujícího a katabolického enzymu dána určitou dynamickou rovnováhou, resp. poměrem jejich aktivit. To potvrzují originální práce Ischikawy a spol. u experimentálních nádorů.⁽⁵⁾ Poměr aktivit TP vs. DPD koreluje s účinností 5-dFURd, UFT a zejm. capecitabinu.^(6,7) Poměr koncentrace DPD v nádorové vs. zdravé tkáni nebyl určen tak jednoznačně jako u TP, evidentní je velká variabilita v různých tkáních včetně nádorových.

Z hlediska tkáňové, selektivní, konverze 5-DFUR na 5-FU je význam plazmatické kinetiky 5-FU pro protinádorovou účinnost malý. Capecitabin je sice prekurzorem 5-FU, ale pro jeho efekt je určující,s jakou kinetikou se konvertuje z 5-DFUR na 5-FU,a to intracelulárně.

TP je masivně exprimována u cca poloviny adenokarcinomů žaludku. TP je identická s angiogenním faktorem PD-ECGF ´Platelet Derived Endothelial Cell Growth Factor´.⁽⁸⁾

Proto lze zvýšené expresi TP přisuzovat pozitivní prediktivní hodnotu pro terapii fluorovanými pyrimidiny včetně capecitabinu. Zároveň ale má negativní prognostickou hodnotu pro gastroezofageální adenokarcinom obecně.⁽⁹⁾ I přes dostatečnou evidenci se TP jako prediktor běžně nestanovuje.

Capecitabin u gastroezofageálních nádorů – paliativní a neoadjuvantní indikace

Porovnání účinnosti capecitabinu a 5-fluorouracilu bylo u gastroezofageálních nádorů předmětem studií fáze III – ´REAL-2´ a ´ML17032´.(10,11) Obě studie zařazovaly nemocné s pokročilými gastroezofageálními nádory.

Studie REAL-2 byla navržena s cílem prokázat ekvipotenci (´noninferiority´) capecitabinu a 5-FU v tripletu (trojkombinaci) a současně prokázat ekvipotenci oxaliplatiny a cisplatiny. Vznikla tak čtyřramenná studie srovnávající režimy ECX, ECF, EOX, EOF (zkratky a režimy jsou uvedené v Tabulce č. 1) u celkového počtu 1 002 probandů. V parametrech přežívání, včetně rizika úmrtí (´hazard ratio´ HR), a parametrech doby do relapsu byla ekvipotence prokázána, a to pro capecitabin a 5-FU i pro platinové deriváty.

Studie ML 17032 byla navržena také s cílem prokázat ekvipotenci 5-fluorouracilu a capecitabinu v dubletovém režimu s cisplatinou, tzn. CF vs. CX. V parametrech přežívání bez progrese a celkového přežívání byla ekvipontence prokázána. Navíc v parametru počtu odpovědí na léčbu (´response rate´ – RR) je signifikantní výhoda u režimu CX (41 % vs. 29 %, p = 0,03).

Toxicita vychází v obou studiích bez výrazných rozdílů. Obě studie dostatečně prokázaly, že u pokročilých gastroezofageálních nádorů může kontinuální infuze 5-FU být bezpečně nahrazena capecitabinem. Detailní údaje ze studií REAL-2 a ML17032 jsou uvedené v Tabulce č. 1.

Tabulka 1: Porovnání výsledků studií REAL-2 a ML 17032



*Schemata chemoterapie:
ECF epirubicin 50 mg/m² d1, CDDP 60 mg/m² d1,
5-FU 200 mg/m² CI d 1-21, q21d
ECX epirubicin 50 mg/m² d1, CDDP 60 mg/m² d1,
capecitabin 625 mg/m² 2xd d1-21, q21d
EOF epirubicin 50 mg/m² d1, oxaliplatina 130 mg/m²,
5-FU 200 mg/m² CI d1-21, q21d
EOX epirubicin 50 mg/m² d1, oxaliplatina 130 mg/m²,
capecitabin 625 mg/m² 2xd d1-21, q21d
CF CDDP 80 mg/m² d1, 5-FU 800 mg/m² CI d1-5
CX CDDP 80 mg/m² d1, capecitabin 1000 mg/m² 2xd d 1-14

Následná poněkud neobvyklá metaanalýza dvou uvedených studií⁽¹²⁾ opět potvrzuje ´non-inferiority´ capecitabinu vs. kontinuální infuze 5-FU. Navíc ještě prokazuje určitou výhodu capecitabinových režimů v parametru celkového přežívání medián 322 dní vs. 285 dní, p = 0,027. Tento výsledek má nevýznamný praktický dopad. Navíc je ale patrný signifikantní rozdíl v počtu dosažených odpovědí (response rate) 45,6 % vs. 38,4 %, p = 0,006. Ten již má praktický výstup pro neoadjuvantní chemoterapii. Podíl odpovědí lze interpretovat i tak, že významná část nemocných, kteří dosáhli odpovědi na léčbu, mohou také dosáhnout operability, tzn. dospět ke kurativní terapii.

Toxicita jednotlivých režimů nepřekročila rizika evidovaná z předchozích studií a neomezuje užití kteréhokoliv z režimů. V capecitabinových režimech podle očekávání dominuje hand-foot syndrom (st. III a IV 3,1 %-10,3 %), neutropenie (st. III a IV 27,6 %-41,7 %) a tromboembolizmus (5,6 %-6,1 %). Kromě výskytu hand-foot syndromu není mezi režimy signifikantní rozdíl.

Při zřejmé ekvipotenci capecitabinu a 5-FU ve standardních režimech byl capecitabin zařazen i do studií ověřujících benefit dalšího rozšíření chemoterapie, a to o biologickou léčbu. Variabilní údaje o expresi HER2 (6-35 %) vedly ke screeningu v rámci studie ToGA u 3 807 nemocných s pokročilými gastroezofageálními nádory.⁽¹³⁾ HER2-pozitivita (imunohistochemicky semikvantitativně 3+ nebo FISH pozitivita) je patrná ve 22,1 %. Je signifikantní rozdíl mezi pozitivitou u nádorů gastroezofageální junkce a nádorů distálně od kardie (33,2 %, resp. 20,1 %). 594 nemocných s HER2-pozitivitou bylo randomizováno k chemoterapii (CDDP + capecitabin nebo 5-FU) s trastuzumabem (podáváným do progrese) nebo k chemoterapii samotné. V parametru celkového přežívání je patrný signifikantní rozdíl ve prospěch terapie s trastuzumabem.⁽¹⁴⁾ Podobně ve studii AVAGAST je 774 nemocných randomizováno k chemoterapii (CDDP + capecitabin nebo 5-FU)s bevacizumabem nebo k chemoterapii samotné.⁽¹⁵⁾ V parametrech přežívání bez progrese a podílu odpovědí (response rate) je patrný signifikantní rozdíl ve prospěch kombinace s bevacizumabem. V parametru celkového přežívání signifikantní rozdíl není. Údaje z obou studií jsou uvedeny v Tabulce č. 2.

Tabulka 2: Data ze studií ToGA a AVAGAST

* Režimy s 5-FU nebo capecitabinem jsou zahrnuty jako rovnocenné
** Trastuzumab podáván trvale do progrese onemocnění
*** Pozitivita imunohistochemicky +++ (HercepTest®) nebo FISH pozitivní

Obě studie fáze III zařazují capecitabin jako zaměnitelný ekvivalent 5-FU. Obě studie jsou v souladu s dalším trendem v léčbě gastroezofageálních nádorů. Ten směřuje k zavádění biologické terapie spíše než k rozšiřování cytostatické terapie. Studie fáze II s látkami, jakými jsou everolimus nebo sunitinib zatím nepřinesly jednoznačné výsledky.⁽¹⁶⁾ V tomto kontextu již není nutné dále porovnávat dosud zavedené orální vs. infuzní formy fluoropyrimidinů. Ekvipotence je verifikována dostatečně, případná výhoda jedné z forem je pravděpodobně málo významná a obtížně prokazatelná. Navíc by průkaz potenciálně malého benefitu neměl žádný efekt. Pokud nejsou signifikantní rozdíly ani v toxicitě, zůstává hlavní rozdíl v compliance nemocného a ta je jednoznačně ve prospěch orální formy nad kontinuální infuzí. Orální formy jsou výhodné i proto, že další zkoušené prostředky biologické terapie jsou také v orální formě a aplikační schémata se zjednodušují.

Chemoradioterapie gastroezofageálních nádorů

Základem kurativní léčby gastroezofageálních nádorů je radikální resekční výkon. Vysoké riziko mtachronního relapsu formou lokální recidivy nebo vzdálených metastáz vedlo již před 20 lety k otevření studií adjuvantní chemoterapie. Do současnosti se výhody jakékoliv adjuvantní chemoterapie nepodařilo formou randomizované studie fáze III prokázat. První standardní adjuvantní léčbou se stala chemoradioterapie na základě studie ´Intergroup-0116 study´.⁽¹⁾ Ta prokázala signifikantní benefit pooperačního ozáření lůžka žaludku a spádových lymfatik v kombinaci s chemoterapií FUFA, a to v parametru snížení rizika lokální recidivy v parametru délky přežívání.

Přestože se pooperační chemoradiace na základě této studie rychle stala standardem v západním světě, vyvolává stále řadu kontroverzí.

Prvořadá je otázka, zda přínos pooperační chemoradiace lze nahradit rozsáhlejší resekcí v oblasti lymfatik. Odvíjí se od analýzy provedených resekcí ve studii Intergroup-0116, kde D2 resekce tvořila pouze 10% podíl. V asijských zemích, zejm. v Japonsku, kde jsou resekce lymfatik vedené velmi precizně a ve větším rozsahu pooperační chemoradiace, nikdy standardem nebyla. Naproti tomu studie nizozemských autorů neprokázaly^(17,18) benefit D2 resekce ve smyslu délky přežívání, což je zřejmě dáno vyšší morbiditou a mortalitou v souvislosti s výkonem. A v neposlední řadě v souboru nemocných po D2 resekci korejských autorů⁽¹⁹⁾ byl prokázán benefit pooperační chemoradiace s 5-FU, a to v parametru délky přežívání. Zásadním předmětem kritiky ve studii Intergroup-0116 je toxicita, která umožnila dokončit terapii, a tudíž vstoupit do hodnocení, pouze 63 % nemocných, což tvoří zásadní výběrové bias.

Další kontroverzí je schéma aplikované chemoradiace ve studii Intergroup-0116. Konkomitantní chemoterapie je podávána pouze první čtyři a poslední tři dny ozařování a navíc jsou 3 pětidenní cykly chemoterapie FUFA, 1 před a 2 po chemoradiaci. Není použita kontinuální infuze 5-FU, ale starší bolusové režimy NCCTG.⁽²⁰⁾ Techniky radioterapie lze obtížně posuzovat na základě informace z publikace, kde jejich popis chybí. Nicméně studie byla vedena v letech 1991-1998, kdy standardem bylo ozařování podjaterní krajiny, resp. lůžka žaludku ze 2 protilehlých polí, takže není pochyb o tom, že současnými technikami lze dosahovat menší morbidity.

Fluorované pyrimidiny v chemoradiaci gastroezofageálních nádorů

Podobně jako u nádorů rekta se jako nejúčinnější režim chemoradiace nabízí kontinuální infuze 5-FU po celou dobu ozařování. Její účinnost nikdy samostatnou randomizovanou studií ověřována nebyla. U gastroezofageálních nádorů se vyvíjejí další režimy zahrnující více účinných látek a obsahujících i chemoradiaci vycházející z kontinuální infuze 5-FU jako standardního základu. V několika studiích je zahrnuta v chemoradiaci současně s paclitaxelem nebo cisplatinou (PCF režim, PF režim).^(21,22) Tyto studie zatím přinášejí informace zejména o toxicitě, ke standardnímu pooperačnímu, případně neoadjuvantnímu režimu nedospěly. Otázka nahrazení kontinuální infuze 5-FU capecitabinem v chemoradiaci formou randomizované studie také řešena nebyla a pravděpodobně nebude. Proveditelnost u gastroezofageálních nádorů byla ověřena v několika studiích fáze I a II,^(23,24) které potvrdily dávkování obdobné jako u nádorů rekta (825 mg/m² 2x denně ) a bezpečnost režimu v intencích známého profilu toxicity. Retrospektivní nerandomizovaná studie autorů ze Singapuru⁽²⁵⁾ analyzovala výsledky: a/ Chemoradiace s capecitabinem 825 mg/m² 2x denně, včetně následujících 6 cyklů capecitabinu. b/ Chemoradiace bolusovým režimem FU FA (schéma podle studie ´Intergroup 0116´). c/ Chemoterapie samotné, blíže nespecifikované. U všech nemocných předcházela gastrektomie D2. Nejde o přímé porovnání kontinuální infuze a capecitabinu. Kromě toho, že poskytuje zejména zajímavou statistickou hříčku, je patrné, že v parametru mediánu doby přežívání bez relapsu ani celkové doby přežívání není signifikantní rozdíl. Navíc orální forma,
capecitabin, je dobře snášena i po gastrektomii. Toxicita st. 3-4 je pouze v 5 % a u capecitabinu jsou podle předpokladu dominující průjmy. Statistické údaje a výsledky studie jsou sumarizovány v Tabulce č. 3. Určitě zajímavý nález představuje nesignifikantní rozdíl mezi chemoradioterapií a chemoterapií samotnou, zvláště za stavu, kdy žádné porovnání chemoradiace a chemoterapie samotné formou randomizované studie neexistuje. Nespecifikované režimy chemoterapie v retrospektivní a nerandomizované studii ale brání jakýmkoliv dalším rozvahám.

Tabulka 3: Výsledky retrospektivní studie pooperační chemoradiace vs. chemoterapie⁽²⁵⁾

* Referenční režim
** Porovnání s referenčním režimem

O ekvipotenci, resp. zaměnitelnosti kontinuální infuze 5-FU a capecitabinu zřejmě u chemoradiace gastroezofageálních nádorů pochybovat nelze, byť z hlediska ´evidence based medicine´ by randomizovaná studie prokazující ´non-inferiority´ byla vhodná. Ta ale pravděpodobně vedena a ukončena nikdy nebude. Analogická situace je u podstatně častější indikace předoperační chemoradiace ca rekta. V prostředí, kdy je naléhavou otázkou výzkumu zařazení dalších účinných látek, včetně biologické terapie, měla nekonečná studie NSABP R-04, porovnávající capecitabin a kontinuální infuzi 5-FU s cílem průkazu ´non-inferiority´, problémy se zařazováním nemocných, byť uzavření studie bylo předpokládáno na konec května 2010.⁽²⁶⁾

Závěry
Fluorované pyrimidiny jsou standardní součástí chemoterapie nádorů zažívacího traktu, včetně gastroezofageálních. Běžná schémata chemoterapie byla vyvíjena s původní látkou 5-FU. Nevýhoda parenterální aplikace 5-FU se obnažila po ověření vyšší účinnosti kontinuální aplikace v 90. letech předchozího století. Proto byly vyvinuty a klinicky zkoušeny orální varianty buď prekurzory, capecitabin, nebo kombinované preparáty s modifikovaným metabolismem 5FU (S1 a UFT). Všechny mají farmakokinetické i farmakodynamické předpoklady ke stejnému nebo vyššímu efektu jako 5-FU. Randomizovanými studiemi byla ´non-inferiority´ ověřena a byla vyvinuta standardní aplikační schémata, gastroezofageální nádory nevyjímaje. Režimy ECX, CX, DCX, DOX patří do základního armamentária. V oblasti chemoradiace je ekvipotence orálních forem zkoumána méně, předmětem zájmu je pouze capecitabin. Randomizované studie ´non-inferiority´ chybějí a v rychlém rozvoji dalších chemoradiačních schémat současně s rozvojem ozařovacích technik není čas ani prostor je provádět. Přesto ale orální formy, resp. capecitabin do standardní chemoradiace nádorů GITu, včetně gastroezofageálních evidentně patří.

Literatura

1. Mcdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, Scott A, et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med 2001;345:725-730.
2. Rougier P, Buyse M, Ryan L, Hansen R, et al. Meta-analysis of all trials comparing intravenous bolus administration to continuous infusion of 5-fluorouracil in patients with advanced colorectal cancer. Proc. ASCO 1997;Abst. 946.
3. Coustére C, Mentré E, Sommadossi JP, Diasio RB, et al. A mathematical model of the kinetics of 5-FU and its metabolites in cancer patients. Cancer Chemother Pharmacol 1991; 28:123-9.
4. Schueller J, Cassidy J, Dumont E, Ross B. Preferential activation of capecitabine in tumor following oral administration to colorectal cancer patients. Cancer Chemother Pharmacol 2000;45:291-297.
5. Ishikawa T, Sekiguchi F, Fukase Y, et al. Positive correlation between the efficacy of capecitabine and doxifluridine and the ratio of thymidine phosphorylase to dihydropyrimidinedehydrogenase activities in tumors in human cancer xenografts. Cancer Res 1998;58:685-690.
6. Terashima M, Fujiwara H, Takagane A, et al. Role of thymidine phosphorylase and dihydropyrimidinedehydrogenase in tumor progression and sensitivity do doxifluridine in gastric cancer patients. Eur J Cancer 2002;38:2375-2381
7. Blanquicett C, Gillespie Y, Nabors LB, Miller CR, et al. Induction of thymidine phosphorylase in both irradiated and shielded, contralateral human U87MG glioma xenografts: Implications for a dual modality treatment using capecitabine and irradiation. Molecular Cancer Therapeutics 2002;1:1139-1145.
8. Yu EJ, Lee Y, Rha SY, Kim TS, et al. Angiogenic factor tymidine phosphorylase increases cancer cell invasion activity in patients with gastric adenocarcinoma. Mol Cancer Res 2008;6:1554-1566.
9. Saito J, Tsujitani S, Oka S, Kondo A, et al. The expression of thymidine phosphorylase correlated with angiogenesis and the efficacy of chemotherapy using fluorouracil derivatives in advanced gastric carcinoma. Br J Cancer 1999;81:484-489.
10. Cunningham D, Starling N, Rao S, Iveson T, et al. Capecitabine and Oxaliplatin for Advanced Esophagogastric Cancer. N Engl J Med 2008;358:36-46.
11. Kang YK, Shin DB, Chen J, et al. Randomized phase III trial of capecitabine/cisplatin (XP) vs. continuous infusion of 5-FU/cisplatin as first-line therapy in patients with advanced gastric cancer. Proc. ASCO 2006, LBA 4108.
12. Okines AFC, Norman AR, McCloud P, Kang YK, et al. Meta-analysis of the REAL-2 and ML17032 trials: Evaluating capecitabine-based combination chemotherapy and Infused 5-fluorouracil-based combination chemotherapy for the treatment of advanced oesophago-gastric cancer. Ann Oncol 2009;20:1529-1534.
13. Bang Y, Chung H, Xu J, Lordick F. Pathological features of advanced gastric cancer (GC): Relationship to human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) positivity in the global screening programme of the ToGA trial. Proc. ASCO 2009, Abst. 4556.
14. Van Cutsem E, Kang YK, Chung H, Shen L. Efficacy results from the ToGA trial: A phase III study of trastuzumab added to standard chemotherapy in first-line human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive advanced gastric cancer. Proc. ASCO 2009, LBA 45009.
15. Kang YK, Ohtsu A, Van Cutsem E, Rha SY. AVAGAST: A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III study of first-line capecitabine and cisplatin plus
    bevacizumab or placebo in patients with advanced gastric cancer. Proc. ASCO 2010, LBA 4007.
16. Rosati G, Ferrara D, Manzione L. New perspectives in the treatment of advanced or metastatic gastric cancer. World J. Gastroenterol. 2009;15:2689-2692.
17. Bonenkamp JJ, Hermans J, Sasako M, van de Velde CJ, et al. Extended lymf-node dissection for gastric cancer. N Engl J Med 1999;340:908-914.
18. Hartgrink HH, van de Velde CJ, Putter H, Bonenkamp JJ. et al. Extended lymph-node dissection for gastric cancer: Who may benefit? Final results of the randomized Dutch gastric cancer group trial. J Clin Oncol 2004;22:2069-2077.
19. Kim S, Lim DH, Lee J, Kang YK, et al. An observational study suggesting clinical benefit for adjuvant postoperative chemoradiation in a population of over 500 cases after gastric resection with D2 nodal dissection for adenocarcinoma of the stomach. Int J Radiat Oncol Bio. Phys 2005;63:1279-1285.
20. Poon MA, O´Connell, Moertel CG, et al. Biochemical modulation of fluorouracil: Evidence of signifiant improvememnt of survival and quality of life in patients with advanced colorectal carcinoma. J Clin Oncol 1989;7:1407-1418.
21. Schwartz GK, Winter K, Minsky BD, Crane C, et al. Randomized phase II trial evaluating two paclitaxel and cisplatin containing chemoradiation regiment as adjuvant therapy in resected gastric cancer (RTOG-0114). J Clin Oncol 2009;27:1956-1962.
22. Ajani JA, Mansfield PF, Crane CH, Wu TT, et al. Paclitaxel-based chemoradiotherapy in localized gastric carcinoma: degree of pathologic response
    and not clinical parameters dictated patient outcome. J Clin Oncol 2005;23:1237-1244.
23. Jansen EP, Boot H, Saunders MP, Crosby TD, et al. A phase I-II study of postoperative capecitabine-based chemoradiotherapy in gastric cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;69:1424-1428.
24. Lee HS, Choi Y, Hur WJ, Kim HJ, et al. Pilot study of postoperative adjuvant chemoradiation for advanced gastric cancer: Adjuvant 5-FU/cisplatin and chemoradiation with capecitabine. World J Gastroenterol 2006;12:603-607.
25. Tham CK, Choo SP, Poon DYH, Toh HC, et al. Capecitabine with radiation is an effective adjuvant therapy in gastric cancers. World J. Gastroenterol. 2010; 16:3709-3715.
26. http://www.cancer.gov/clinicaltrials/NSABP-R-04

MUDr. Pavel Vítek, Ph.D.
MUDr. Petra Holečková
MUDr. Miroslav Pála
MUDr. PharmDr. Jan Dvořák
Ústav radiační onkologie FN Na Bulovce, 1. LF UK, Praha
e-mail: vitekp@fnb.cz