Deriváty triterpenů odvozené od betulinové kyseliny indukující změny v buněčném cyklu

Počet případů onemocnění rakovinou se neustále zvyšuje a výsledky současné terapie stále nejsou uspokojivé. Proto je vyvíjeno úsilí identifikovat nová léčiva vykazující protinádorovou aktivitu a minimum nežádoucích účinků. V rámci Laboratoře experimentální medicíny je dlouholetá tradice testování cytotoxických účinků derivátů kyseliny betulinové, které patří k potenciálním protinádorovým léčivům. Kyselina betulinová, se řadí mezi přírodní triterpenoidní sloučeniny a je prokázána její vysoká cytotoxická účinnost vůči leukemickým nádorovým buňkám. Ovšem vzhledem k jejím nepříliš výhodným farmakologickým vlastnostem se řada chemických skupin snaží o syntézu lépe biologicky dostupných a účinějších derivátů. Nicméně bez znalosti a pochopení molekulárního cíle je hledání účinného léčiva/derivátu zdlouhavé, ne-li nemožné. Proto jsme se v rámci naší práce zaměřili na pochopení mechanizmu účinku těchto sloučenin. Pro jednodušší identifikaci molekulárního cíle je nutné znát průběh buněčného cyklu po ošetření léčivem a také jeho kontrolní mechanizmy, kde velkou roli hrají cyklin dependentní kinázy a další regulační proteiny (p53, pRb). V naší práci jsme otestovali 14 různých derivátů kyseliny betulinové, které byly vytipovány na základě cytotoxického MTT testu. Díky analýze buněčného cyklu průtokovou cytometrií jsme pozorovali změny v procentuálním zastoupení buněk v G1, S a G2/M fázích buněčného cyklu, včetně korespondující fosforylace serinu 10 na histonu H3. V dalších testech byl pozorován také vliv na syntézu DNA a RNA ve smyslu její aktivace/inhibice. Zajímavým zjištěním je skutečnost, že v rámci jedné skupiny derivátů odvozených od kyseliny betulinové byl pozorován rozdílný vliv na regulaci buněčného cyklu a syntézu nukleových kyselin.

Práce je podporována granty: MSM 6198959216 a LC07017.