EGFR blokáda – široké spektrum protinádorových účinků

Receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR) – HER1 spolu s dalšími proteiny – HER2, HER3 a HER4 tvoří rodinu transmembránových proteinů s tyrosinkinasovou aktivitou. Všechny tyto proteiny jsou významným způsobem zapojeny do procesů kancerogeneze a progrese nádorového onemocnění. Receptory se skládají ze 3 částí – extracelulární vazebná oblast pro ligandy, intracelulární část s tyrosinkinasovou aktivitou, zodpovědná za celou řadu regulačních funkcí, a transmembránová oblast.

V současné době je známo nejméně 11 ligand aktivujících receptory (mimo jiné EGF (epidermal growth factor), TGF-&transforming growth factor), heregulin, epiregulin). Vazba ligandy na receptor vede ke vzniku aktivních homodimerů nebo heterodimerů z neaktivních monomerů. Aktivované komplexy ovlivňují proliferaci a migraci buněk, inhibují apoptózu a indukují novotvorbu cév – neoangiogenezu. Poruchy regulace funkce receptorů, případně některé z intracelulárních signálních dráh mohou vést k maligní transformaci buňky a vzniku nádoru.

Zvýšená exprese jednotlivých proteinů HER rodiny a jejich dysregulace, jež byla zjištěna v celé řadě nádorů, vedla k intenzivnímu hledání látek ovlivňujících jednotlivé funkce.

V současnosti jsou používány následující strategie:
1. monoklonální protilátky (např. trastuzumab, cetuximab),
2. nízkomolekulární inhibitory tyrosin kinasové aktivity (např. gefitinib, erlotinib, lapatinib),
3. konjugáty liganda-toxin a vakcíny,
4. receptor-antisense molekuly snižující expresi příslušných proteinů.

Nejvíce zkušenosti je s využitím monoklonálních protilátek, které zároveň nabízí nejméně kontroverzní závěry, a s inhibitory tyrosin kinasové aktivity. Interpretace řady výsledků druhé skupiny látek je však dosud velmi rozporuplná.

Zvýšená exprese EGFR je popisována u celé řady nádorů, zvláště pak u nádorů hlavy a krku (95-100%),renálního karcinomu (50-90%), kolorektálního karcinomu (72-82%), karcinomu prsu (14-91%) a ovariálního karcinomu (35-70%), bronchogenního karcinomu. Zvýšená exprese EGFR je zároveň spojena s horší prognózou onemocnění. Souvisí to nejspíše s podporou proliferace a migrace nádorových buněk,podporou angiogeneze, inhibicí apoptózy a indukcí rezistence k cytostatické léčbě. Lze tedy očekávat, zvláště od kombinací s klasickými cytostatiky, zajímavou protinádorovou účinnost. Jak je tomu např. v případě karcinomu prsu s overexpresí HER2 při použití kombinací Herceptinu s cytostatiky. První klinická data u kolorektálního karcinomu či u nádoru hlavy a krku jsou velmi slibná.

ZÁVĚR
Ovlivnění funkcí EGFR a jeho signálních drah cílenou terapií – monoklonálními protilátkami či inhibitory tyrosinkinasové aktivity v kombinaci s cytostatickou léčbou je velmi slibným směrem v cílené terapii zhoubných nádorů, který postihuje řadu kritických dějů (proliferace, apoptóza, migrace, rezistence na cytostatika, angiogeneze) důležitých pro progresi zhoubných nádorů.