Farmakologické aspekty léčby chemoterapeutiky ve starším věku

Pacienti nad 65 let věku jsou stále významnějším a rychle rostoucím segmentem v celkové populaci našich onkologických pacientů. Z pohledu farmakologické léčby je věk jedním z faktorů, který významně ovlivňuje farmakokinetiku i farmakodynamiku podávaného léčiva, a nejinak je tomu i v případě aplikace chemoterapeutik.
Vzhledem k tomu, že cytostatika mají obecně velmi úzký terapeutický index, mohou mít změny na úrovni farmakokinetiky u starších pacientů celou řadu dramatických následků. Na jedné straně mohou vést k excesivní plazmatické koncentraci léčiva, jejímž důsledkem mohou být výrazné nežádoucí účinky léčiva, na straně druhé mohou vést naopak k subterapeutických hladinám a neefektivní léčbě.
Problémem v každodenní praxi může být také ten fakt, že dosud bylo publikováno jen několik málo prospektivních studií, které by přinesly evidence-based data pro případnou úpravu dávky chemoterapeutik v populaci starších pacientů. Klinická praxe je taková, že případná modifikace dávky vzhledem k věku je ponechána spíše na zkušenosti onkologa a je tak spíše odhadována.
Existuje řada chemoterapeutik, jejichž farmakokinetika je věkem ovlivněna minimálně a není důvod pro adaptaci dávky vzhledem k věku, existuje však také řada cytostatik, kde by úprava dávky vzhledem k věku měla býti pravidlem.
Farmakokinetika podávaných cytostatik může být věkem ovlivněna na všech jejích úrovních, ať už se tedy jedná o absorpci v případě perorální léčby, distribuci v organismu, metabolizaci nebo konečnou eliminaci.
Problém možného ovlivnění farmakokinetiky na úrovni absorpce vyvstal zejména v poslední době, s přibývajícími možnostmi podávání chemoterapeutik v podobě perorální léčby. Z pohledu pacienta je toto podání jistě komfortnější a může mít podstatný vliv na jeho kvalitu života, z pohledu odborného však může být u starších pacientů komplikujícím faktorem především compliance a dále pak právě možné změny na úrovni absorpce.
Absorpce léků může být ovlivněna zejména sníženým prokrvením sliznice v důsledku primárních kardiálních příčin, sníženou sekrecí trávicích enzymů ve starším věku nebo změnou pH či motility.
Distribuce léků v organismu může být u starších jedinců ovlivněna především úbytkem váhy, změnou poměru tuk/voda nebo celkovým snížením intracelulární tekutiny. Příkladem mohou být lipofilní látky jako ifosfamid nebo etoposid, jejichž distribuční objem je u starších pacientů podstatně zvýšený. Významnou roli může hrát také snížení hladiny plazmatických proteinů, např. albuminu, zejména u léčiv s vysokou vazbou. Příkladem mohou být taxany, kde u pacientů ve starším věku byla pozorována zvýšená množství volných frakcí, což může následně souviset s vyšší toxicitou. Metabolismus léků může být ovlivněn celou řadou faktorů, počínaje snížením objemu a průtoku krve jaterní tkání, malnutricí nebo ovlivněním aktivity enzymového systému P450 – zde hraje významnou roli především vyšší počet souběžně podávaných léčiv, a to zejména právě u pacientů ve starším věku. Cytochrom P450 je hemoprotein, jehož název byl odvozen od jeho spektrálních vlastností. Ve své redukované (Fe++) formě váže oxid uhelnatý a tvoří komplex, maximálně absorbující světlo vlnové délky 450 nm. Z cytostatik, využívajících některý z izoenzymů cytochromu P450, lze uvést příkladem teniposid, etoposid, ifosfamid, vinblastin, vinkristin, cyclophosphamid, paclitaxel nebo docetaxel. Samostatnou kapitolou jsou pak změny na úrovni exkrece, protože u velké většiny starších pacientů jsou ledvinné funkce různou měrou změněny. Farmakokinetika látek s přednostní eliminací ledvinami pak může být ovlivněna velmi významně a při podání takovýchto cytostatik je nutno počítat s kalkulací snížené GF. Příkladem v praxi fungujícího přizpůsobení dávky je výpočet dávky karboplatiny dle AUC za pomocí Calvertovy formule, jež kalkuluje se stavem ledvinných funkcí konkrétního pacienta. V literatuře také existuje řada prací, jež doporučují úpravu dávky i u jiných cytostatik (viz tab. 1)
Tabulka 1
Úprava dávky u renální dysfunkce *)



*) Veena J. et all. Pharmacological Factors Influencing Anticancer Drug Selection in the Elderly. Drugs Aging 2003; 20 (10): 737-759

V přednášce budou diskutovány příklady konkrétních cytostatik s ohledem na možné změny farmakokinetických parametrů u starších pacientů, příkladem možno uvést antracykliny, taxany nebo platinová cytostatika (viz tab. 2)
Tabulka 2
Některé vybrané příklady doporučené úpravy dávkování u pacientů starších 65-ti let s ohledem na farmakokinetické parametry daného cytostika



Literatura

1. Wildiers H et all. Pharmacology of anticancer Drug in the Elderly Population.
   
2. Clin Pharmakokinet 2003; 42 (14): 1213-1242
   
3. 3. Tranchard B. et all. Pharmacology of cytotoxic agents: a helpful tool fro building doce adjustment guidelines in the elderly. Critical Reviews in Oncology/Hematology 2003; 48 : 199-214
   
4. Veena J. et all. Pharmacological Factors Influencing Anticancer Drud Selection in the Elderly. Drugs Aging 2003; 20 (10):
   737-759