Frekvence výskytu vzácných sekvenčních variant v BRCA1 a BRCA2 genu ve skupině pacientek s rodinnou anamnézou karcinomu prsu/ovária a v kontrolní skupině

Zárodečné mutace v BRCA1 a 2 genu způsobují autozomálně dědičnou predispozici ke vzniku nádoru prsu a ovária. V naší laboratoři jsme provedli mutační analýzu kompletní kódující sekvence a míst sestřihu BRCA1 a 2 genů u 253 vysoce rizikových pacientek s dědičným výskytem nádoru prsu/ovaria. Během analýz sekvencí genů byla zachycena u cca 40% rodin patogenní mutace. Kromě velkého množství polymorfních variant bylo zachyceno u dalších rizikových rodin celkem 19 různých vzácných sekvenčních variant neznámého významu (8 v BRCA1 genu a 11 v BRCA2 genu). Jedná se většinou o missense nukleotidové substituce, ve dvou případech potom o deleci a duplikaci. Některé z těchto variant mohou mít přímou souvislost s výskytem nádorového onemocnění v rodině pacientky. Vzhledem ke složitosti funkce a regulace obou BRCA proteinů zatím není dostupný spolehlivý funkční test, kterým by bylo možno průkazně rozlišit onemocnění způsobující mutaci od vzácné polymorfní varianty, bez klinického významu.
Před započetím spekulací o možné patogenitě detekovaných sekvenčních variant chceme srovnat jejich četnost ve skupině pacientek s předpokládanou genetickou predispozicí ke vzniku karcinomu prsu a vaječníků, a jejich četnost v běžné – onemocněním nezatížené – populaci. Sekvenční varianty, které se vyskytují s populační četností pod 1%, se označují jako vzácné a mohly by mít vliv na vznik onemocnění. Výskyt 19 sekvenčních variant neznámého významu byl ověřován v kontrolní skupině, kterou představoval soubor 63 nepříbuzných, zdravých žen starších 60-ti let, bez výskytu sledovaného nádorového onemocnění v rodinné anamnéze. V kontrolní skupině se nám podařilo u šesti žen detekovat tři různé varianty neznámého významu. U čtyř žen jsme v exonu 16 BRCA1 genu detekovali variantu c.5075G>A, u jedné z žen v intronu 24 BRCA2 genu variantu c.9485-16T>C a u jedné z žen v exonu 27 BRCA2 genu variantu c.10323delCins11. Varianta c.5075G>A v BRCA1 genu se v kontrolní skupině vyskytuje s četností 6,4% a pravděpodobně se jedná o polymorfismus bez klinického významu. U ostatních dvou variant byl výskyt v kontrolní skupině pod 1%, což nevylučuje možnost klinické významnosti.
U rizikových rodin s výskytem sekvenční varianty neznámého významu dále provádíme segregační analýzu tam, kde je možno testovat příbuzné s nádorovým onemocněním.
Odlišení patogenních mutací od polymorfních variant má velký praktický význam pro genetické poradenství.

Práce podpořena granty: MZ 00020980501, IGA MZČR NR/8213-3