Hormonální léčba karcinomu prsu - evergreen nebo stále nová výzva?

Hormonální léčba je považována za standardní postup u velké skupiny nemocných s karcinomem prsu. Lze ji podávat neoadjuvantně, adjuvantně, ale také jako účinnou paliativní léčbu. Ve všech třech případech prokázala svoji efektivitu a přínos pro pacienta. Otázky, na které bychom si měli odpovědět ?

 Jaká skupina pacientek má prospěch z hormonální léčby ? Máme použít antiestrogeny nebo inhibitory aromatáz ? Je nejlepší kombinační léčba obou ? Jak ovlivňuje naše rozhodování toxicita hormonální léčby ? Jaká je optimální délka hormonální adjuvantní léčby?

 Hormonální léčba jako jedna z prvních splnila moderní požadavky na léčbu. Má jasně stanovený prediktor pro léčbu, a to je přítomnost estrogenních receptorů. O významu progestronového receptoru a jeho vlivu na efektivitu se vedou spory.

 V léčbě používáme antiestrogeny tamoxifen a fulvestrant a dále skupinu inhibitorů aromatáz anastrozol, letrozol a a examestan.

 Podle metaanalýzy amerických (NCCN), australských (NHMRC), kanadských (BCCA), UK (NICE) a St. Gallenských (St. Gallen panel) doporučení je optimální podat hormonální léčbu u 67 % pacientů. Podle aktuálních čísel australských a amerických registrů je užití hormonální terapie nižší. V UK počet pacientů koreluje s výsledky metaanalýzy.

 Tamoxifen je podáván od roku 1971‚ což znamená 40 let podávání cílené léčby. Výsledky EBCTG (The Early Brest Cancer Trialist Group) s analýzou 60 adjuvantních studií a 15 letým follow up, zahrnující 80 000 pacientek s karcinomem prsu ER pozitivním, prokázaly 41 % redukci recidivy onemocnění a 34 % redukci úmrtí.

 Výsledky jsou nezávislé na věku, menopausálním stavu a podání chemoterapie. 5 leté podání je nejvhodnější, zkrácené podání přináší prospěch, ale ne takový jako u 5 letého podání. Prodloužení léčby bylo zkoumáno ve studii ATLAS, jejíž další výsledky jednoznačně prokazují další bendit desetiletého podávání tamoxifenu. Efektivita Tamoxifenu (TAM) je závislá na metabolizování na účinný Endoxifen pomocí P-450 (CYP) 26. Jeho blokáda nebo mutace vede k snížení účinnosti léčby TAM. Dvě americké práce prokázaly vliv mutace a blokády CYP26 na účinnost léčby. Evropským studiím se tento fakt nezdařilo prokázat.

 Fulvenstrant  prokázal  ve  studii  CONFIRM,  že  jeho  vyšší  dávkování  500 mg u recidivujícího  a  metastatického  karcinomu  prsu  je  mnohem  účinnější  než  250 mg s prodloužením OS o 4,1 měsíce a 19 % redukcí rizika úmrtí.

 V současné  době  používáme  v léčbě  časného  karcinomu  prsu  (EBC)  v adjuvanci i v paliativní léčbě lokálně pokročilého (ABC) a metastazujícího karcinomu (MBC) prsu III. generaci inhibitorů aromatás anastrozol (A), letrozol (L) a examestan (E). Cílovou skupinou jsou postmenopauzální ženy. Dodatečné biomárkry HER 2 receptory a PR receptory nemají váhu při rozhodování o hormonální léčbě EBC.

 Anastrozol dlouhodobě ovlivňuje mikroklima, které obklopuje nádorové buňky. Jedná se o nepřímý terapeutický účinek (nízká hladina estrogenu v organismu). Kterým pacientkám s EBC s ER pozitivitou by měla být nabídnuta léčba IA (anastrozol nebo letrozol) ?

 BIG trial 1-98  zkoumal  predikci  Ki67  u  hormonální  léčby  TAM  vs.  Letrozol. Za vysokou hodnotu byla zvolena Ki67 více jak 14 %. Pacienti léčení s letrozolem s vyšším Ki67 měli delší DFS, než pacienti léčení TAM. Tento výsledek byl nezávislý na postižení uzlin (N) nebo na míře exprese ER. Ki 67 může být použit k rozlišení mezi dvěma typy karcinomu Luminal A a Luminal B. Toto rozlišení může ovlivnit rozhodování o léčbě. Větší redukce rizika zkrácení DFS byla zaznamenána u obou lobulárního a duktálního karcinou prsu typu luminal B. Byl zaznamenán trend zlepšení OS u skupiny pacientek s lobulárním karcinomem.

 Sekveční podání TAM a některého z IA (anastrozol, letrozol, exametsan) má být nabídnuto postmenopauzálním pacientkám EBC po 2-3 letech léčby TAM.

 Po 5 letech TAM u postmenopauzálních žen s N+ má být nabídnuta léčba 2-3 roky s IA. Pokud pacientka netoleruje léčbu IA, nabídneme TAM.

 Přidáním biologické  léčby  k hormonální  se  ovlivňuje  především  vznik  resistence na tuto  léčbu.  Po  selhání  hormonální  léčby  s nesteroidními  IA  byl  podán  examestan v kombinaci s mTOR inhibitorem everolimem ve studii BOLERO-2. Výsledky prokázaly redukci rizika recidivy v 56 % a povedou pravděpodobně ke změnám ve strategii léčby ER + Her2 negativních  pacientů.  Na  druhé  straně  přidání  bevacizumabu  k hormonální  léčbě ve studii LEA nevedlo k zlepšení výsledků.

 Slibné se zdají výsledky kombinace hormonoterapie se selektivním inhibitorem CDK (cyklin dependent kinase 4/6) u ER + Her2 negativního MBC. Výsledky fáze II. přinesly výrazné prodloužení PFS (26 m vs 7.5 m)

 Hormonální léčba je vysoce efektivní léčbou, která se uplatňuje v adjuvantní, neoadjuvantní i paliativní léčbě karcinomu prsu. Postupné odhalování mechanismů vzniku resistence a jejich ovlivňování pomocí nové biologické léčby je další pokrokem v používání hormonální léčby. Čím déle je používána, tím jasněji se ukazuje, že je to léčba opravdu šitá na míru, a tam kde je vhodné její prodloužení, může vést k významné redukci rizika recidiv onemocnění.