Indikácia adjuvantnej liečby po staging laparotomii pre karcinóm endometria.

Podľa údajov Národného onkologického registra Slovenskej republiky od roku 1995 je karcinóm endometria najpočetnejším karcinómom ženských pohlavných orgánov na Slovensku.
Od roku 1988 sa podľa doporučenia FIGO vykonáva operačný staging tohto ochorenia.
Aby sa mohlo správne stanoviť štádium ochorenia má sa vykonať výplach abdomenu na cytologické vyšetrenie, hysterektomia, obojstranná adnexektomia a zistiť stav panvových a paraaortálnych lymfatických uzlín. Ochorenie postihuje v prevážnej väčšine ženy v postmenopauze s typickou komorbiditou hypertenzia, cukrovka, obezita a inými pridruženými ochoreniami, ktoré podstatnou mierou ovplyvňujú výber liečebnej stratégie.
Karcinóm endometria sa diagnostikuje v prvom štádiu , keď je proces lokalizovaný len na uterus v 75% až 80% a 5-ročné prežívanie sa udáva v rozmedzí 83% až 93%.
Načastejším typom karcinómu je adenokarcinóm – 97%.
Pri absencii konečných výsledkov randomizovaných štúdií najčastejšími problémami onkogynekológov pri stanovovaní liečebného plánu konkrétnej pacientky s karcinómom endometria je indikácia panvovej a paraaortálnej lymfadenektómie a indikácia pooperačnej rádioterapie.
Mohan /15/ udáva metastázy v panvových alebo paraaortálnych lymfatických uzlinách u pacientiek v I štádiu endometrialneho karcinómu asi v 11 %.
Polemiky sa vedú z dôvodu protichodných záverov retrospektívnych štúdií.
Práce Kilgora /14/, Trimbla/21,22/ udávajú benefit pre prežívanie pacientiek po vykonaní samplingu lymfatických uzlín. Práce Hourvitza/12/, Candianiho/3/, Faughta/10/ a iných to vo svojich prácach popierajú. Girardi/11/ udáva 37% a Chuang/7/ 39% mikrometastáz v lymfatických uzlinách. Týmito údajmi spochybňujú zmysluplnosť samplingu lymfatických uzlín a doporučujú systematickú lymfadenektomiu. Problematiku lymfadenektomie u pacientiek s endometriálnym karcinómom limituje okrem terapeutickej rozvahy o adjuvantnej liečbe i celkový zdravotný stav pacientky, jej komorbidita, obezita a vek, čo podstatne ovplyvňuje technické možnosti výkonu lymfadenektomie ako i zvýšené riziko perioperačnej a pooperačnej morbidity, ktoré vyplývajú zo štúdie GOG 33, ktorú publikoval Boronow/2/. Jedným zo záverov tejto štúdie je, že u 75% pacientiek v I štádiu ochorenia je lymfadenektómia jasne nepotrebná alebo potenciálne hazardným výkonom.
Druhou oblasťou polemík onkogynekológov je indikácia adjuvantnej rádioterapie. V ponuke je samostatná externá rádioterapia, samostatná brachyterapia, alebo obidva spôsoby. Pri odbornej diskusii o tejto problematike sa prihliada na záver randomizovanej štúdie, ktorú publikoval Creutzberg/4/. V štúdii boli pacientky s endometriálnym karcinómom G1 s inváziou viac ako polovica hrúbky myometria, pacientky gradingom G2 s akoukoľvek inváziou a s gradingom G3 s povrchovou inváziou. Žiadna pacientka nemala vykonanú lymfadenektómiu. Pacientky boli rozdelené na skupinu bez adjuvantnej rádioterapie a na skupinu s externou radioterapiou v dávke 46 Gy. Štúdia ukázala po 5 rokoch lokoregionálnu recidívu u 4% pacientiek, ktoré absolvovali radioterapiu oproti 14% pacientkam, ktoré boli bez rádioterapie. Celkové prežívanie pacientiek nebolo ovplyvnené. 5 rokov prežívalo 81% ožiarených a 85% neožiarených pacientiek. Tento záver je v zhode i s prácou Aaldersa/1/, ktorý publikoval svoje údaje z retrospektívnej štúdie už v roku 1980. Creutzberg/5/ uvádza zo sledovania pacientiek z uvedenej randomizovanej štúdie, že pacientky, ktoré neabsolvovali po operácii radioterapiu, zistený relaps ochorenia sa rieši rádioterapiou a táto skupina pacientiek prežíva dlhšie.
Autori početných prác doporučujú rozdeliť pacientky v I štádiu s karcinómom endometria na 3 skupiny podľa rizika možnej recidívy ochorenia. Najmenšie riziko majú pacientky s endometriálnym karcinóm v štádiu IA, IB a G 1, 2. Vyššie riziko majú pacientky s endometriálnym karcinómom v štádiu IA – G3, IC – G2. Najväčšie riziko majú pacientky s endometriálnym karcinómom v štádiu IB, IC a G 3 a s histologickým typom serozne papilárny, svetlobunkový a nediferencovaný karcinóm. Fanning/9/ uvádza, že recidívu ochorenia možno očakávať v prvej skupine v 5%, v druhej skupine v 10% a v tretej skupine v 14%-42%. Početné práce uvádzajú rôzne liečebné modality
pacientiek s karcinómom endometria v I štádiu podľa rizika pacientky pre vznik recidívy ochorenia /6,8,9,13,15-19/.

V našej práci chceme ukázať náš prístup k indikácii liečebných modalít u pacientiek s endometriálnym karcinómom.
Onkologický ústav sv. Alžbety v Bratislave má celoštátnu pôsobnosť, a preto aj na kliniku gynekologickej onkológie sú posielané pacientky takmer z celej republiky. Pacientky s endometriálnym karcinómom odosielané na naše pracovisko majú často vážne pridružené ochorenia, sú často extrémne obézne a vyššieho veku. To sú konkrétne dôvody, pre ktoré nie je možné indikovať radikálnejší operačný výkon u väčšieho počtu pacientiek.
Pri indikácii liečebného postupu na našom pracovisku postupujeme nasledovne. Zhodnotíme histologický nález z vykonanej kyretáže, ktorá je zvyčajne vykonaná v inom zdravotníckom zariadení. Náš internista vykoná interné vyšetrenie, ktoré sa doplní o ďalšie vyšetrenie potrebné k správnemu zhodnoteniu celkového zdravotného stavu pacientky. Vykonáme USG s cieľom posúdiť hĺbku invázie karcinómu do myometria. Na základe komplexného posúdenia zdravotného stavu pacientky indikujeme operačný výkon jednoduchej hysterektomie s obojstrannou adnexektomiou s alebo bez lymfadenektómie.
Kritériá pre pripojenie panvovej lymfadenektómie je adenokarcinóm G2a3 a na USG stanovená invázia viac ako polovica myometria. Pri serozne papilárnom, svetlobunkovom a nediferencovanom karcinóme bez ohľadu na hľbku invázie do myometria.
U pacientiek u ktorých sme indikovali lymfadenektomiu, po vykonaní hysterektómie odosielame patológovi uterus na rýchly rez. Ak patológ potvrdí hlbku invázie karcinómu viac ako polovicu hrúbky myometria vykonávame panvovú lymfadenektómiu. V paraaortálnej oblasti selektívne extirpujeme len palpačne zväčšené, suspektné uzliny.
Ak má pacientka z kyretáže popísaný karcinóm i v cervixe, opäť na základe komplexného posúdenia zdravotného stavu pacientky indikujeme radikálnu alebo jednoduchú hysterektomiu. Pri radikálnej hysterektomii samozrejme vykonávame i panvovú lymfadenektómiu.
Po operačnom výkone indikujeme adjuvantnú rádioterapiu spolu s rádioterapeutom.
Pacientky s nízkym rizikom recidívy neožarujeme. Pacientky so stredným stupňom rizika recidívy absolvujú brachyterapiu s výnimkou tých, ktorým patológ popísal nádorové bunky v lymfovaskulárnom priestore, alebo agresívny typ nádoru. Tieto pacientky absolvujú externú radioterapiu i brachyterapiu.
Pacientky s vysokým stupňom rizika recidívy a agresívnym typom nádoru absolvujú externú radioterapiu i brachyterapiu.


Spracovali sme chorobopisy pacientiek s karcinómom endometria liečených na klinike gynekologickej onkológie Onkologického ústavu sv. Alžbety v Bratislave v období troch rokov 2000 až 2002, ktoré sa podrobili operačnému stagingu.
Za uvedené 3 roky sme pre karcinóm endometria operovali 150 žien. V tab. č.1 je uvedený počet operovaných pacientiek bez lymfadenektómie a s lymfadenektómiou.

Tab. č. 1 Počty pac. bez lymfadenektómie a s lymfadenektómiou.



V tab. č.2 sú uvedené počty pac. u ktorých sme vykonali alebo nevykonali lymfadenektómiu rozdenené podľa štádia ochorenia.

Tab.č.2 Operované pacientky podľa štádia ochorenia a vykonanej lymfadenektómie.



Histologické typy karcinómov podľa štádii ochorenia u pac. bez lymfadenektomie udáva tab. č.3. a s lymfadenektómiou udáva tab.č. 4.

Tab.č.3. histologický typ nádoru pac. bez lymfadenektómie podľa štádií.



Tab.č.4. histologický typ nádoru pac s. lymfadenektomiou podľa štádií.


Tab. č.5 udáva typ podanej adjuvantnej rádioterapie podľa štádii ochorenia v závislosti od vykonania lymfadenektómie.

Tab.č.5 Typ radioterapie podľa štádii a vykonanej lymfadenektómie.



Vysvetlivky:

• Bez LY – bez lymfadenektomie, S LY – s lymfadenektómiou
• 
  
• Bez th – bez adjuvantnej radioterapie
• 
  
• Externá – adjuvantne podaná externá radioterapia
• 
  
• Brachy – adjuvantne podaná brachyterapia
• 
  
• Ext+brachy – adjuvantne podaná externá radioth. I brachyterapia

Pacientky liečené na našom pracovisku si dispenzarizujeme a kontrolujeme prvé dva roky po ukončení liečby v 3 mesačných intervaloch, ďalšie dva roky v 6 mesačných intervaloch a potom jeden krát ročne.
Z uvedeného súboru neprišlo na kontroly po 6 mesiacoch od ukončenia liečby 10 pacientiek zo skupiny bez lymfadenektomie a 2 pac. s lymfadenektómiou.
Hodnotíme pacientky minimálne jeden rok po liečbe.

Recidívy.

V skupine pac. bez lymfadenektomie sme zaznamenali 5 prípadov recidívy.

Pac. št. IC G3 ext.+br. – 15 mes. po liečbe – vzdialené mts.
Pac. št. IIIA G3 ext.+br. – 17 mes. po liečbe – lokálna recidíva
Pac. št. IVA G3 ext.+br. – 18 mes. po liečbe – lokálna recidíva
Pac. št. IC G2 ext.+br. – 18 mes. po liečbe – vzdialené mts
Pac. št. IB G2 ext.+br. – 24 mes. po liečbe – lokálna recidíva

U jednej pac. sme na základe cytologického nálezu adenokarcinómu v pošvovom pahýli vykonali parcialnu kolpektomiu - histologický nález však bol negatívny.

V skupine pac. s lymfadenektómiou sme zaznamenali 3 prípady recidívy.

Pac. št. IIIC svetlob. ca (celá stena uteru) ext.+br. – 7 mes. po liečbe lokálna recidíva
Pac. št. IB malob. Ca + ca in situ cervix ext.+br. – 16 mes.po liečbe mts do pľúc-exitus
Pac. št. IB G1 + ca ovarii IA (duplex) ext.+br. – 32 mes.po liečbe mts do inguiny

Komplikácie po liečbe.

V skupine pac. bez lymfadenektomie, bez ohľadu na to či boli po operácii ožarované, sme nezaznamenali vážnejšiu morbiditu.

V skupine s lymfadenektomiou sme:

Reoperovali 2 pac. pre absces lymfocysty.
Ďalšie 4 pacientky majú diagnostikovanú asymptomatickú lymfocystu.
Dve pacientky majú nezávažný lymfedém jednej dolnej končatiny.
Jedna pacientka má po radioterapii postradiačné zmeny na rekte.

Záver:

Napriek doporučeniu FIGO, vykonať pacientkam s karcinómom endometria operačný staging, ktorý obsahuje okrem hysterektomie s obojstrannou adnexektomiou i posúdenie stavu lymfatických uzlín v panve i paraaortálne, je potrebné k indikácii lamfadenektómie pristupovať veľmi zodpovedne. Na našom pracovisku máme mnohoročné skúsenosti s lymfadenektómiou, ale pri jej indikácii u žien s endometriálnym karcinómom sme veľmi opatrní. Pacientky s karcinómom endometria majú často závažnú komorbiditu, sú obézne a vyššieho veku. Tieto skutočnosti vzbudzujú obavy o vznik perioperačnej morbidity ale najmä pooperačnej morbidity. Z doteraz publikovaných štúdií zatiaľ nemáme presvedčivé argumenty o tom, že terapeutický benefit lymfadenektómie prevyšuje riziká perioperačnej a pooperačnej morbidity.
Z doteraz publikovaných prác i z našej skúsenosti s liečbou pacientiek s endometriálnym karcinómom v I štádiu, za mnohé roky existencie nášho ústavu, je možné doporučiť upustiť od radioterapie u pacientiek s nízkym rizikom recidívy u ktorých sa nevykonala lymfadenektómia. Pacientkam s vysokým stupňom rizika recidívy podať adjuvantne brachyterapiu. Pacientky je potrebné po liečbe sledovať a prípadnú recidívu riešiť individuálne podľa miesta vzniku recidívy. Pacientkam, ktorým sa vykonala lymfadenektómia a uzliny sú negatívne neindikovať radioterapiu. Pri vzniku recidívy riešiť stav individuálne podľa miesta vzniku recidívy.
Pri indikácii liečby u pacientiek s agresívnymi typmi karcinómu pristupovať individuálne, zatiaľ i po podaní agresívnej liečby liečebné výsledky sú neuspokojivé.


Literatúra:

1. Aalders, J., Abeler, V., Kolstad, P., et al: Postoperative external irradiation and prognostic parameters in stage I endometrial carcinoma: clinical and histopathologic study of 540 patients. Obstet Gynecol 56:419-426, 1980.
   
2. Boronow, R.C.: Surgical staging of endometrial cancer: Evolution, Evaluation and responsible challenge – A personal perspective. Gynecol Oncol 66:179-189, 1997.
   
3. Candiani, G.B., Belloni, C., Maggi, R., et al: Evaluation of different surgical approaches in the treatment of endometrial cancer at FIGO stage I. Gynecol Oncol 37:6-8, 1990.
   
4. Creutzberg, C.L., van Putten,W.L., Koper, P.C., et al: Surgery and postoperative radiotherapy versus surgery alone for patients with stage endometrial carcinoma: multicentre randomised trial. Lancet 355:1404-1411, 2000.
   
5. Creutzberg, C.,L., van Putten, W.L., Koper, P.C., et al: Survival after relapse in patients with endometrial cancer: results from a randomised trial. Gynecol Oncol 89:201-209, 2003.
   
6. Chadha, M., Nanavati, P.J., Fanning, J., et al: Paterns of failure in endometrial carcinoma stage IB grade 3 and IC patients treated with postoperative vaginal vault brachytherapy. Gynecol Oncol 75:103-107, 1999.
   
7. Chuang, L., Burke, T.W., Tornos, C., et al: Staging laparotomy for endometrial carcinoma: Assesment of retroperitoneal lymph nodes. Gynecol Oncol 58:189-193, 1995.
   
8. Carey, M.S., O´Connel, G.J., Johanson, C.R., et al: Good outcome associated with a standardized theatment protocol using selective postoperative radiation in patients with clinical stage I adenocarcinoma of the endometrium. Gynecol Oncol 57:138-144, 1995.
   
9. Fanning, J.: Long-term survival of intermediate risk endometrial cancer, stage IG3, IC, II, treated with ful lymphadenectomy and brachytherapy without teletherapy. Gynecol Oncol 82:371-374, 2001.
   
10. Faught, W., Krepart, G.V., Lotocki,R., et al: Should selective paraortic lymphadenectomy be part of surgical staging for endometrial cancer? Gynecol Oncol 55:51-55, 1994.
    
11. Girardi, F., Petru, E., Heydarfadai, J., et al: Pelvic lymphadenectomy in the surgical treatment of endometrial cancer. Gynecol Oncol 49:177-180, 1993.
    
12. Hourvitz A., Menczer, J, Chetrit, A., et al: Surgical vs clinical staging of endometrial carcinoma: the impact on treatment modification, morbidity and survival Eur J Gynaecol Oncol 16:373-381, 1995.
    
13. Irwin, C., Levin, W., Fyles, A., et l: The role of adjuvant radiotherapy in carcinoma of the endometrium – results in 550 patients with pathologic stage I disease. Gynecol Oncol 70:247-254, 1998.
    
14. Kilgore, L.C., Partridge, E.E., Alvarez, R.D., et al: Adenocarcinoma of the endometrium: survival comparisons of patients with and without pelvic node sampling. Gynecol Oncol 56:29-33, 1995
    
15. Mohan, D.S., Samuels, M.A., Selim, M.A., atet al: Long-term outcomes of therapeutic Pelvic Lymphadenectomy for stage I endometrial adenocarcinoma. Gynecol Oncol 70:165-171, 1998.
    
16. Naumann, R.W., Higgins, R.V., Hall, J.B: The use of adjuvant radiation therapy by members of the Society of gynecologic oncologists. Gynecol Oncol 75:4-9, 1999.
    
17. Ng, T.Y., Nicklin, J.L., Perrin, L.C., et al: Postoperative vaginal vault brachytherapy for node-negative stage II, occult endometrial carcinoma. Gynecol Oncol 81:193-195, 2001.
    
18. Ng, T.Y., Perrin, L.C., Nicklin, J.L., et al: Local recurrence in high-risk node-negative stage I endometrial carcinoma treated with postoperative vaginal vault brachytherapy. Gynecol Oncol 79:490-494, 2000.
    
19. Rittenberg, P.V., Lotocki, R.J., Heywood, M.S., et al: High-risk surgical stage 1 endometrial cancer: outcomes with vault brachytherapy alone. Gynecol Oncol 89:288-294, 2003.
    
20. Straughn, J.M., Huh, W.K., Orr, J.W., et al: Stage IC adenocarcinoma of the endometrium: survival comparisons of surgically staged patients with and without adjuvant radiation therapy. Gynecol Oncol 89:295-300, 2003.
    
21. Trimble,E.L.,Partridge, E.E., Alvarez, R.D. at al: Adenocarcinoma of the endometrium: Survival cmparisons of patients with and Without pelvic node sampling. Gynecol Oncol 56:29-33, 1995.
    
22. Trimble,E.L., Kosary, C., Park, R.C.: Lymph node sampling and survival in endomerial cancer. Gynecol Oncol 71:340-343, 1998.

MUDr Ladislav Masák,CSc Onkologický ústav sv.Alžbety
Heydukova 10
81250 Slovenská Republika