Jak dalece může HPV ovlivnit léčbu karcinomu orofarynu?

   Úvod

  Karcinom orofaryngu je nejčastější lokalizací karcinomů oblasti hlava / krk a vysoké procento z nich je zapříčiněno lidským papilomavirem (HPV). Časná stadia I a II jsou léčeny jednou modalitou, radioterapií nebo chirugií. Pokročilejší stadia vyžadují léčbu kombinacemi radioterapie, chemoterapie nebo cílené terapie. Všechny tyto postupy mají významná rizika dlouhodobé funkční morbidity. Karcinomy orofaryngu indikované papilomavirem mají výrazně lepší prognózu než ty HPV negativní, bez ohledu na použitou terapii¹.

 Probíhají stále intenzivnější diskuze o úloze HPV v léčbě karcinomů orofaryngu. V centru pozornosti mezinárodních skupin je koncepce deintezifikace léčby, pro snížení toxicity při zachování léčebného efektu.  

 Úvahy jsou založeny na následujících zjištěních:

• Výskyt karcinomu orofaryngu se v současné době výrazně zvyšuje, i když výskyt karcinomů v ostatních lokalizacích hlavy a krku se v USA snižuje, v Evropě je na stejné hladině.
• Zvýšený výskyt karcinomů orofaryngu se připisuje HPV.
• Prognóza karcinomů orofaryngu HPV+je výrazně příznivější než pro HPV.
• Zájem se soustřeďuje na deeskalaci léčby, se záměrem redukce morbidity současné terapie při zachování léčebného účinku.  

    Incidence

   Výskyt nádorů oblasti hlava / krk, které nemají kauzální vztah s HPV infekcí, výrazně klesá. Příčinou je dle Gillisonové lepší léčba a účinnější protikuřácká kampaň². Výskyt karcinomů hlava / krk, které mají příčinný vztah k infekci HPV se jak v USA, tak v Evropě, výrazně během posledních 20 let zvyšuje, zvláště u mladých lidí. Gillisonová uvádí, pokud bude současný trend výskytu HPV+ karcinomu orofaryngu (OSC) pokračovat, pak v letech 2020 se bude jednat o nejčastější karcinom ve spojení s HPV, s vyšší incidencí než karcinom cervixu. 

Tab. 1 Trendy incidence karcinomů hlavy / krku dle etiologie³  

HPV - U : HPV unrelated sites (dutina ústní)
HPV - R : HPV related sites      ( orofarynx)

   Důkazů o zvyšující se incidenci přibývá. Chaturvedi uvádí, zatím co prevalence pozitivity HPV u karcinomů orofaryngu v letech 1983 - 1900 byla 16,3 %, v letech 2000 - 2004 byla již 72,7 %! V letech 1988 - 2004 došlo ke zvýšení HPV+ z 0,8 na 1,6/100.000, což je + 225 %, při tom HPV neg. pokles z 2,0 na 1,0, tj. pokles o 50 %. V roce 2011 uvádí Chaturvedi HPV pozitivitu OSC v USA 60 - 70 %³.

   V Evropě Licitrová analyzovala výskyt a přežití karcinomů hlavy a krku spojených s výskytem HPV v 15 evropských zemích. Do analýzy bylo zahrnuto 29.265 dospělých osob diagnostikovaných v letech 1988 - 2002. Výskyt HPV+ byl 3,8 % na 100.000 vs 2,5 pro HPV negativní⁴. Informace o zvyšující se incidenci HPV+ karcinomů přichází z dalších zemí.

   Trvalý vzestup karcinomu orofaryngu byl v roce 2011 dokumentován v Evropě ve studii EDITH⁵.Ve 12 centrech bylo diagnostikováno 523 pacientů, z toho bylo 59 % karcinomu tonsily a 14 % báze jazyka.HPV pozitivních z nich bylo 63,5 %.

   Etiologie: Gillisonová uvádí následující příčiny zvyšující se incidence HPV+ karcinomů orofaryngu⁶:
Hlavní rizikové faktory:

• orální sex
• vysoký počet sexuálních partnerů
• nízký věk prvního sexu

Další rizikové faktory:

• historie
• in situ nebo invazivní karcinom čípku partnerky
• infekce HIV
• imunokompromitace
• marihuana
• genitální kondylomata

   Etiopatogeneze

 Infekce HPV hraje významnou úlohu v patogeneze nádorů orofaryngu. Molekulární mechanismus HPV tumorogeneze je mediován dvěmi hlavními onkoproteiny E6 a E7, které inaktivují p53 apRb . HPV je velká skupina virů, které infikují jak kožní, tak slizniční epitelie a mají přísně intraepiteliální infekční cyklus. Asi 15 slizničních typů je vysokého rizika, nejzávažnější jsou HPV16 a 18. Karcinom čípku je spojen s jedním z těchto onkogenních HPV, které ale mohou postihout i další orgány, jako vagina, vulva, anus nebo penis. Velkým překvapením devadesátých let bylo zjištění vztahu karcinomů orofaryngu a HPV. HPV pozitivní karcinomy mají na rozdíl od HPV neg. rozdílnou genetickou charakteristiku a mechanismus patogeneze. Genom některých DNK virů obsahuje geny, které kodují specifické virové proteiny. Tyto proteiny způsobují transformaci infikovaných buněk tím, že modifikují velké skupiny buněčných genů, u některých mění jejich expresi, u jiných funkčně inaktivují nebo degradují jejich produkty. HPV kóduje proteiny E6 a E7, které se podílejí na transformaci hostitelské buňky.

   Důležitá je úloha proteinu p16, který má funkci nádorového supresoru, p16 je inhibitor cyklin dependentní kinázy a inhibicí Rb fosforylace reguluje transkripční program buněčné proliferace. Ztráta funkce proteinu p16 je připisována kouření. Overexprese p16 i OSCC byla opakovaně popsána u skupiny HPV pozitivních nádorů. Rb působí jako negativní regulátor exprese p16 na úrovní transkripce⁸.
    Exprese p16 u OSCC definuje podskupinu HPV pozitivních nádorů s příznivou prognózou. Stav HPV v kombinaci s expresí p16 je užitečný pro klasifikaci biologicky odlišných skupin které mají jiný molekulární fenotyp. Markery HPV infekce mohou upozorňovat na zvýšené riziko OSCC. Norská studie prokázala, že seropozitivita HPV16 znamená více než čtrnáctinásobné zvýšení rizika výskytu OSCC. Orální HPV infekce a seropozitivita HPV16 upozorňuje na možnost OSCC u pacientů, zvláště u nekuřáků a abstinentů.

Klinika

   Profil nemocných s OSCC se v průběhu posledních let mění. V dřívějších letech byla charakteristikou nemocných s OSCC starší osoby, kuřáci, alkoholici, pacienti s různými komorbiditami v nepříliš dobrém stavu. Psyrriová tak profiluje dvě rozdílné skupiny OSCC, které bude nutno hodnotit již při prvním kontaktu s pacientem.

Tab 2: HPV+ HPV - karcinomy hlavy a krku jsou dvě rozdílná onemocnění⁹.

Psyrri A. HPV and Cancer, Amsterdam 2010

Prognóza

    V řadě prací byla dokumentována lepší prognóza pro HPV pozitivní karcinomy hlavy a krku. Výrazně lépe odpovídají na radio a chemoterapii. Stav HPV je významný prediktor celkového přežití a DFS pro pacienty s OSC, bez ohledu na režim použité léčby.

    OSC HPV+ mají ve srovnání s HPV neg. 28% redukci úmrtí a 49% redukci rizika recidivy. Psyrriová udává 5leté přežití 80 - 85% pro HPV+ a pouze 30 - 35% pro   HPV-.

   Lepší výsledky přežití jsou vysvětlovány molekulární heterogenitou HPV pozitivních karcinomů.
Gillisonová uvádí následující vysvětlení:

• genom HPV pozitivních nádorových buněk j e méně nestabilní,
• HPV pozitivní nádorové buňky trpí hypoxií a mohu být snadněji uvedeny do apoptózy,
• léčba podporuje místní imunitu namířenou proti HPV,
• důležitá je rovněž přítomnost wild - type p53,
• většinou se jedná o mladší pacienty v dobrém stavu bez závažných komorbidit.

   Analýza vlivu stavu HPV na přežití byla provedena například ve studii ECOG 2399, kde pacienti byli léčeni indukcí paclitaxel a karboplatina, následované chemoradioterapií s paclitaxelem, HPV byl stanovován kombinaci ISH a PCR. 40 % ze všech nádorů hlava / krk a 63 % orofaryngeálních bylo pozitivních.

   Za 39 měsíců HPV+ karcinomy měly zlepšené celkové přežití, 73% redukci rizika progrese a 64% redukci rizika úmrtí ve srovnání s HPV negativními pacienty. Posner doporučuje, aby nyní v klinických studiích byla prováděna vždy stratifikace léčby dle stavu HPV.

Klinické studie srovnávající výsledky léčby HPV+ a - karcinomů orofaryngu¹⁰

RT- radioterapie, CRT - chemoradioterapie

Všechny tyto údaje znamenají nutnost zvýšené informovanost o tématice HPV pro cílenou prevenci a optimalizaci léčebné strategie.

   Léčba

   Lidský papilomavirus výrazně ovlivňuje celkové přežití karcinomu orofaryngu. Ang navrhuje nové stratifikační schéma, které rozděluje přežití pacientů do tří skupin, dle stavu HPV, kouření a stadia nádoru¹¹.
    Přežití pacientů s karcinomem orofaryngu se značně různí a použití uvedeného schématu by mohlo být užitečné pro rozhodování o léčebné strategii. Současné údaje potvrzují, že HPV je pro karcinomy orofaryngu independentní rizikový faktor.

 Význam HPV pro léčbu:

1. Pro prognózu: HPV+ karcinomy mají lepší prognózu než nádory HPV neg.
2. Pro predikci: lépe odpovídají na chemo a radioterapii, mají poloviční riziko úmrtí než HPV neg.,
3. Pro léčbu: přínos odvisí od stavu HPV a nikoliv od léčebné modality.

   Výrazně rozdílné prognózy pro OPC vzhledem k HPV má dnes na následek návrhy nových léčebných strategií. Pro HPV negativní OSC je dlouhodobé přežití 30 - 40 %, což je suboptimální a pro tuto skupinu pacientů bude zřejmě nutná intensifikace terapie. 

   Pro OSC HPV+ je dlouhodobé přežití 70 - 85 % (Brizel). Proto pozornost je zaměřena na deintenzifikaci, deeskalaci za účelem redukce toxicity při zachování léčebného efektu.

   Léčebná deintenzifikace HPV+ OSC nese ale reálné riziko redukce účinnosti, naopak intenzifikace HPV neg nese riziko vyšší toxicity bez zlepšení účinnosti. Oba postupy musí být zváženy z hlediska výsledků současných studií a vyjma studií mají být léčeni OSC dle klasických postupů.

   Jsou čtyři rozdílné racionální strategie pro deeskalaci, deintezifikaci a redukci toxicity:

• radioterapie s modifikovanopu frakcionací,
• radioterapie se současnou chemoterapií,
• radioterapie s cílenou terapií,
• indukční chemoterapie následovaná radioterapií nebo chemoradioterapií.

Reálnost tohoto návrhu dokladují údaje o toxicitě chemoterapie.

   Chemoradioterapie zlepšuje výsledky samotné radioterapie, ale zvyšuje akutní nebo pozdní toxicitu a výrazně zhoršuje kvalitu života. Toxicita chemoterapie má za následek nedodržení celkové plánované dávky, což vede k výraznému snížení účinnosti. Toxicita musí být inkorporována do léčebného rozhodnutí, zvláště z hlediska mucositis, fibrózy, neuropatie a další pozdní projevy.

Kombinace radioterapie a cetuximabu prodlužuje přežití, zvyšuje léčebnou odpověď, což jednoznačně
prokázala Bonnerova studie.

   Erbitux + RT: celkové přežití
    5-leté přežití

Závěr několika jednání (ESMO, ICHNO):

Nádory HPV+, p16 + a nekuřáci by měly být léčeny jinak než nádory HPV negativní, především méně intentenzivní terapií.

Doporučení panelu ESMO - Stockholm 2011:

1. HPV a p16 mají být stanoveny standardně nejméně pro nádory orofaryngu a vyhodnocován efekt léčby.
2. HPV by měl být inkorporován jako stratifikační faktor do klinických studií.
3. Pro nádory orofaryngu HPV+, p16+, nekuřáků možno zvážit záměnu cisplatiny za cetuximab.

Cetuximab je doporučován v následujících situacích:

• kontraindikace pro cisplatinu,
• závažné komorbidity,
• zvláště u mladých pacientů.

 Pro nádory HPV negativní nebo nestanovené, p16 negativní: cisplatina + RT

   Diskuze

   Rozdíly léčebných výsledků mezi HPV pozitivními a negativními karcinomy orofarygu a zvláště
žádné zlepšení léčebných výsledků HPV negativních karcinomů během posledních 20 let, vyžaduje seriózní zhodnocení dřívějších postupů, píše Mroz (Boston). Pacienti s HPV pozitivním karcinomem orofaryngu mají tendenci jiného chování než HPV negativní. Tyto nádory vycházející z epitelu lymfoidní tkáně a indukované virovými bílkovinami místo dlouhé historie somatických mutací, které naruší mechanismus nádorových supresorů, budou odlišně reagovat na genotoxickou terapii a mají odlišné tendence pro extrakapsulární rozsev, perineurální invazi a metastazování.

   Vývoj další léčby odvisí od těchto dvou forem karcinomů orofaryngu. Pro HPV negativni, kde
nedošlo během posledních let ke zlepšení léčebných výsledků, je třeba vyvinou účinnější léčebné postupy, bez zvýšení toxicity. Pro HPV pozitivní karcinomy, kombinace zvyšující se incidence, mladšího věku při prezentaci a dlouhodobého přežití ukazuje na nutnost snížení intenzity léčby pro zabránění akutní a dlouhodobé morbidity. Pro vývoj individuelní terapie by mohly být nápomocné další biomarkery, které by upřesnily nádorové podtypy.

RT + cetuximab vs RT + cisplatina

55 pac       RT + cetuximab
16 (29%)    nedokončilo

58 pac       RT + cisplatina
33 (57%)    nedokončilo

Lefebre ESMO 2010

Literatura

1. Chaturvedi AK, Engels EA, Pfeifer RM, et al. Human papillomavirus and rising oropharyngeal cancer incidence in the United States. J Clin Oncol 2011; 29: 1-8
2. Gillison M, Broutian T, Pickard R, et al. Prevalence of oral HPV infection in the United states, 2009-2010. NHI Congress 2012.
3. Chaturvedi AK. HPV and incidence trends for head and neck cancer. HPV and Cancer, Amsterdam 2011.
4. Licitra L, Zigon G, Gatta G, et al. Human papillomavirus in HNSC. European epidemiologic perspectives. Hemat Oncol Clin North Am, 2008; 22: 1115-1143
5. Bayon R. Targeted molecular therapy in head and neck squamous cell carcinoma. Expert Rev Anticancer Ther 2011; 11:373-86 
6. Gillison M. HPV and prognosis for patients with oropharyngeal cancer. Eur J Cancer, 2009;45: 383-385
7. Granata R, Miceli R, Orlandi E et al. Tumor stage human papillomavirus and smoking status affect the survival of patients wit oropharyngeal cancer. Ann Oncol 2012; 23 1832-837
8. Rischin D, Young RJ, Fischer R, et al. Prognostic significance of p16 and human papillomavirus in patients with orophagyngeal cancer related on TROG 0202. J Clin Oncol 2010; 28:4142-4128
9. Psyrri A, Boutati E, Karagedorgopoulou S. Human papiullomavirus in head and neck cancers: biology, prognosis, hope of treatment and vaccines. Anti-Cancer Drugs, 2011; 22:586-590.
10. Posner MR, Lorch JH, Goloubeva O, et al. Survival and human papillomavirus in oropharynx cancer in TAX 324: a subset analysis from an international phase III trial. Ann Oncol 2011; 22 : 1071-1077
11. Ang KK, Harris J, Wheeler R. et al. Human papillomavirus and survival of patients with oropharyngeal cancer. N Engl J Med 2010; 363 (1): 24-35