Karcinoidy

Historie

• 1888 Lubrasch – sekční nález u pacienta s mnohočetným tumorem ilea
• 1907 Oberdorfer poprvé užil termín karcinoid
• 1930 Cassidy poprvé popsal flush, ještě bez pochopení souvislosti s karcinoidem
• 1949 prokázáno možné maligní chování karcinoidů (Pearson a Fitzgerald)
• 1953 izolace serotoninu z karcinoidu ilea
• 1954 Pernow a Waldenström popsali kompletní karcinoidový syndrom s flushem, průjmy, bronchospasmem a poškozením chlopní pravého srdce

Etiologie

• Nejsou známy všechny faktory
• Předpokládaný prorůstový faktor gastrin – hyperplasie endokrinních buněk, vytváření shluků slizniční argyrofilních buněk a karcinoidů
• Zvýšený výskyt karcinoidů u Zollingerova-Ellisonova syndromu
• Experimentárně vznik karcinoidu žaludku u krys navozením achlorhydrie podáváním omeprazolu

Frekvence

• 2,8 /100 000 (Weiss a Young)
• 1,5 /100 000 (Sweeny)
• 2,1 /100 0000 podle pitevních nálezů (Berge)

Biologické vlastnosti –I

• Pestrá skupina nádorových onemocnění, primárně se vyskytujících v různých lokalizacích, především v GIT a respiračním traktu
• Tumory enterochromafinních buněk APUD systému, s možnou lokalizací ve všech orgánech vycházejících z entodermu, charakteristický spíše pomalým růstem a nízkým metastatickým potenciálem
• Typická nadprodukce vazoaktivních aminů nádorovými buňkami (5-HT, kalikrein aj.), čímž se liší od nadprodukce či hypersekrece klasických hormonálně aktivních nádorů

Biologické vlastnosti - II

• Při selhávání jater (např. při metastatickém postižení) nebo při velké mase tumoru vzniká karcinoidový syndrom
• Biologické chování a produkce metabolicky a hormonálně aktivních látek se značně liší podle lokalizace nádoru

Rozdělení karcinoidů –I

Koncepce Williamse a Sandlera (1963):

1. Foregut tumory – z embryonálního předního střeva, karcinoidy bronchů a plic, žaludku, proximální části duodena a pankreatu, žlučníku, žlučových cest
2. Midgut tumory – z embryonálního středního střeva, karcinoidy trávicího traktu od distálního duodena až po střední část colon transversum, játra, vaječníky, děložní čípek
3. Hindgut tumory – z embryonálního zadního střeva, karcinoidy colon descendens a rekta

Rozdělení karcinoidů - II

Dle míry diferenciace:

1. Typický – dobře diferencovaný
2. Atypický – méně diferencovaný
   K potvrzení dg. vhodné dvojí čtení histologických preparátů

Spektrum produkce hormonů

• Foregut karcinoidy: ACTH, gastrin, kalcitonin, 5-HT, GHRH, histamin, CgA, alfa a beta-hCG, PTHrP
  – s možnou hyperkalcémií
• Midgut karcinoidy: 5-HT, CgA, PP, alfa a beta-hCG, tachykininy
• Hindgut karcinoidy: somatostatin, peptid YY, CgA, alfa a beta-hCG, nesyntetizují 5-HT

Karcinoidový syndrom – I

• Na vzniku participují 5-HT a jeho metabolity, bradykininy, substance P, neurotonin A, tachykininy, PG, neuropeptid K aj.
• Výskyt v méně než 10% pacientů s karcinoidy (Sweeny)
• Schopnost vyvolávat karcinoidový syndrom se liší podle lokalizace primárního tumoru a jeho tendenci zakládat metastatická ložiska – nejčastěji midgut karcinoidy

Karcinoidový syndrom - II

• Podmínkou dostatečná hladina biologicky aktivní substance v systémovém řečišti:
  - metastázy do jater
  - retroperitoneální invaze
  - karcinoidy testes, ovarií, bronchopulmonální karcinoidy

Klinický obraz karcinoidového syndromu

• Průjmy (většinou po jídle)
• Flush (potencovaný stresem a konzumací alkoholu)
• Bronchospasnus Hypotenze
• Postižení srdečních chlopní
• Opakující se bolesti břicha, projevy střevní obstrukce
• Lokální příznaky podle lokalizace tumoru

Stagingová vyšetření

• UZ včetně endosonografie
• Endoskopie
• Rtg vyšetření vč. kontrastních metod (enteroklýza)
• CT, MRI
• Octreoscan – význam i pro odpověď na hormonální léčbu
• PET – není indikován u typického karcinoidu
• Echo srdce
• Scintigrafie skeletu (při klinické symptomatologii)
• Laboratorní dg.: serotonin, metabolity serotoninu v moči/ 24 hod., 5-OH-tryptofan, NSE, CgA, při podezření na gastrinom vyštření gastrinu v séru

Terapie

• Volba závisí:
  - na rozsahu onemocnění
  - histologickém vyšetření
  - projevech karcinoidového syndromu

Terapie typického karcinoidu – I

• Lokalizovaný karcinoid: chirurgický výkon dle velikosti tumoru – do 2 cm lokální resekce, u větších radikální výkon
• Lokálně pokročilý karcinoid: pokud možno radikální chirurgický výkon, následně pečlivý follow-up, jinak alespoň maximální debulking nebo jiný paliativní výkon, dále jako u metastatického karcinoidu

Terapie typického karcinoidu -II

Metastatický karcinoid:

1. S karcinoidivým syndromem
   
   • analoga somatostatinu: octreotid, lantreotid, vapreotid
   • po selhání terapie může být indikován INF alfa
   • symptomatická terapie – antidiarhoika, selektivní bronchodilatantia,
     analgetika, kardiologická medikace
   • při refrakterním onemocnění zvážit debulking, resekci jaterních metastáz nebo (chemo)embolizaci jaterních metastáz, RFA
   • transplantace jater pro difúzní postižení – u vybraných mladších pacientů s karcinoidovým syndromem, kde byly vyloučeny extrahepatální metastázy
   Endokrinně němé a symptomatické onemocnění ( v důsledku orgánových metastáz, v závislosti na typu příznaků a rozsahu onemocnění – debulking, chemoembolizace jaterních metastáz nebo paliativní radioterapie, po vyčerpání těchto možností terapiea při přetrvávání symptomů event. paliativní chemoterapie
   
2. Asymptomaitcký: sledování

Paliativní chemoterapie – I

• Monoterapií nebo kombinací cytostatik – odpověď do 30%, CR vzácné
• Trvání odpovědi krátké
• Málo informací o vlivu paliativní chemoterapie na OS
• FUFA
  
  • a) modifikace Mayo:
    
    • LV 20mg/m2 i.v. D1-5
    • 
      
    • 5-FU 425mg/m2 i.v. D1-5, interval 28 dní
  • 
    
  • b) modifikace deGramont:
  • 
    
    • LV 200mg/m2 i.v. bolus D1,2
    • 
      
    • 5-FU 400mg/m2 i.v. bolus D1,2
    • 
      
    • 5-FU 600mg/m2 i.v. kontin. 22 hod. D 1,2, interval 28 dní

Paliativní chemoterapie - II

• Kapecitabin v monoterapii (zejména při insuficientním
  žilním systému):
  kapecitabin 2500mg/m2 p.o. D 1-14, interval 28 dní,
  rozděleně ve 2 denních dávkách
• FED:
  5-FU 500mg/m2 i.v. D1-3
  epirubicin 30mg i.v. D1-3
  dakarbazin 200mg/m2 D1-3, interval 3-4 týdny
• 5-FU + streptozocin:
  5-FU 400mg/m2 i.v. bolus D1-5
  streptozocin 500mg/m2 i.v. D1-5, interval 6 týdnů
• V případě progrese event. indikace INF alfa

1. Lokalizovaný: resekce + event. CHT jako u SCLC – cDDP + Vepesid + event. RT
   
2. Lokoregionálně neresekabilní: RT + CHT (cDDP + Vepesid
   
3. Metastatický: cDDP + Vepesid, event. paliativní analgetická RT v případě symptomatických kostních metastáz

• Není indikována hormonální terapie ani INF alfa

Dispenzarizace – I

1. Typický karcinoid po chirurgické resekci:
   - anamnéza + fyzikální vyšetření, markery, CT/MRI za 3 měsíce po operaci
   - dále anamnéza + fyzikální vyšetření + markery á 6 měsíců prvních 3 letech po operaci, následně 1x ročně, zobrazovací metody při symptomatologii nebo elevaci markerů
   - při pozitivitě HIOK doplnit octreoscan (vyloučení metastáz, předpověď účinnosti hormonální léčby – zvl. v negativním smyslu)
   - u vysokých hodnot HIOK 1x ročně echokardiografie
   
   Dispenzarizace – II
   
   
2. Atypický karcinoid:
   Radikálně operovaný: kontroly á 3 měsíce v prvních 2 letech při normálních hladinách HIOK nemá smysl octreoscan
   Pacienti s již dg. karcinoidem jsou ohroženi vznikem sekundárních malignit, zejména tumory trávicího traktu

Perspektivy

• Genová terapie
  - využití identifikace nového supresorového genu pro MEN I (PLC-beta3)
  - exprese tohoto genu je zřejmě porušena i u sporadických neuroendokrinních nádorů
  - klíčovým problémem je transport nahrazovaného genu do vhodného buněčného cíle a vytváření normálního genového produktu tímto genem v množství postačujícím ke korekci příslušného biologického defektu