KLINICKÉ VYUŽITÍ BIOPSIE SENTINELOVÉ UZLINY U KARCINOMU DĚLOŽNÍHO HRDLA

Individualizace léčby

V posledním desetiletí se v onkologii všeobecně hodně hovoří o individualizaci či personalizaci léčby neboli léčbě šité na míru.

V léčbě onkologických pacientů je kladen důraz nejen na výsledky onkologické léčby, tedy na vyléčení pacienta, ale také na zachování kvality života, která je ovlivňována radikalitou chirurgické léčby, adjuvantní léčbou a kombinováním léčebných modalit.

Na konci 19. století představil Wiliam Steward Halsted, na základě poznatků Valsalva a Graye o šíření nádorových buněk lymfatickými cévami do lymfatických uzlin, svůj model radikální chirurgické léčby solidních zhoubných nádorů, ve kterém byl nádor široce resekován společně s okolní tukově lymfatickou tkání. Jeho koncept využitý prvotně u radikální mastektomie byl dále rozvíjen a na začátku 20. století byly poprvé provedeny radikální hysterektomie.

Je zřejmé, že takováto radikální operace je zatížena, a to i v dnešní době, vysokou ale hlavně pro většinu pacientek nadbytečnou morbiditou. Radikální hysterektomie s regionální lymfadenektomií je standardem léčby u široké skupiny pacientek od stadia IA1 L1 až po stadium IB2, čili u nádorů velikosti několika milimetrů až po mnohacentimetrové nádory. Přitom je zřejmé, že prognosticky se jedná o zcela jiné skupiny pacientek, s rozdílným zastoupením pozitivity lymfatických uzlin (LN) a s odlišným přínosem z radikality chirurgické léčby. Modifikace radikality chirurgické léčby se týká primárního nádoru nebo regionálních lymfatických uzlin. Léčebný plán je nejvíce ovlivňován vyhodnocením nejdůležitějšího prognostického faktoru a tím je pozitivita lymfatických uzlin, která je kromě toho také hlavním kriteriem pro indikaci adjuvantní léčby. Při vybírání léčebné modality platí u karcinomu děložního hrdla, na rozdíl od jiných solidních nádorů, zásada snahy nekombinování léčebných metod, neboť kombinace radikální chirurgické léčby, při které se operuje v retroperitoneu, uvolňují se uretery a močový měchýř, a následné radiační léčby výrazně zvyšuje morbiditu.

Metastázy v regionálních lymfatických uzlinách má jen menší část pacientek indikovaných k radikální chirurgické léčbě a z tohoto pohledu představuje systematická lymfadenektomie pro větší část pacientek nadléčení a vystavení zvýšenému riziku komplikací,nežádoucích účinků a morbidity.

V rámci individualizace léčby je po vyhodnocení faktorů, týkajících se konkrétního jedince a faktorů týkajících se primárního nádoru možno přistoupit k modifikaci radikality chirurgické léčby. Cílem je onkologicky bezpečná léčba s co nejnižší morbiditou, včetně možnosti fertilitu zachovávajících operací.

Při individualizaci léčby musíme vycházet z celkového stavu pacientky, jejího věku, habitu, přidružených nemocí, socioekonomického statutu, podmiňující compliance, dále z charakteristiky primárního nádoru, kromě histopatologických charakteristik také z lokalizací nádoru, jeho velikosti, hloubky invaze do stromatu, šíření nádoru mimo děložní hrdlo a za třetí z informací o stavu lymfatických uzlin, které se získávají nejobtížněji.

Individualizace léčby je umožňována zpřesněním předoperační diagnostiky primárního nádoru, kde je, kromě klinického vyšetření dvěma onkogynekology a expertní kolposkopie, provedeno expertní sonografické vyšetření pánve a břicha, jehož výpovědní hodnota o primárním nádoru je vyšší než u vyšetření CT nebo MRI. Individualizace léčby je umožňována předoperačním posouzením stavu lymfatických uzlin, posouzením stavu lymfatických uzlin zavedením konceptu lymfatického mapování s detekcí, exstirpací a ultramikrostagingovým vyšetřením sentinelové lymfatické uzliny (SLN) a využitím endoskopických operačních technik.

V případě oboustranné negativity SLN, samozřejmě s ohledem na charakteristiku primárního nádoru, je možno uvažovat dokonce o odstoupení od systematické lymfadenektomie a parametrektomie. Pozitivita SLN, samozřejmě opět s ohledem na primární nádor a velikost metastatického postižení, může znamenat odstoupení od chirurgické léčby ve snaze o nekombinování léčebných metod zvyšující morbiditu pacientek. Může ale vést naopak také ke zvýšení radikality chirurgické léčby s připojením i suprapelvické lymfadenektomie za předpokladu, že se jedná o vysoce rizikovou pacientku, u které se kombinaci léčebných metod, a to i s vědomím kumulace nežádoucích účinků, nevyhneme.

Lymfatické mapování

Začátek lymfatického mapování spadá do 60tých let minulého století. Prvním, kdo použil termín sentinelová neboli strážní uzlina, byl v roce 1960 Ernest Gould, který prováděl u karcinomu příušní žlázy peroperační histologické vyšetření konkrétní lymfatické uzliny a při její negativitě doporučoval odstoupení od systematické lymfadenektomie. Jeho prací se inspiroval paraguajský lékař Ramon Cabanas, který jako první v roce 1967 provedl u pacienta s karcinomem penisu lymfatické mapování s předoperační scintigrafií a peroperační detekcí SLN a v roce 1970 postuloval doporučení, že systematická inguinofemorální lymfadenektomie, zatížena vysokou morbiditou, je indikována jen v případě pozitivity uzliny.

Jeho práce je považována za začátek éry moderního lymfatického mapování. Koncept lymfatického mapování popularizoval o 20 let později Donald Morton, lékař specializující se na léčbu melanomu. U melanomu trupu s nejednoznačnou lymfatickou drenáží označil předoperační scintigrafií konkrétní lymfatický bazén, ve kterém poté byla v 82% případů peroperačně detekována SLN s nízkou falešnou negativitou. Jeho práce se stala nejcitovanější publikací v moderní chirurgické onkologii a vzbudila opětovný zájem o tuto techniku. Velkého uplatnění našla tato technika kromě melanomu také u karcinomu mammy. Metoda lymfatického mapování se postupně rozšiřovala na další solidní nádory a bylo prokázáno, že po náležitém zacvičení je tato metoda plně reprodukovatelná. Čtyři roky po publikaci Mortonovy studie použil Levenback poprvé lymfatické mapování u karcinomu vulvy a za další tři roky Echt u karcinomu děložního hrdla.

V čem koncept lymfatického mapování spočívá? Lymfa, vznikající spojením krve z krevních kapilár a sekretu tkáňových buněk, se sbírá do lymfatických cév, do jejichž průběhu jsou zařazeny lymfatické uzliny, kterými prochází lymfa z orgánů určité oblasti. Nádorové buňky uvolněné ze zhoubného nádoru určité lokalizace se šíří lymfatickými cévami a nejdříve se zachycují v uzlině nádoru nejbližší, v uzlině sentinelové. SLN je možno po peritumorózní aplikaci diagnostické látky předoperačně nebo pooperačně detekovat, neboť v ní je látka zadržována. Koncept lymfatického mapování a SLN je založen na předpokladu, že podrobným vyšetřením jediné konkrétní SLN získáme informace o stavu všech LN a důkaz o eventuálním lymfogenním šíření.

Jaký je význam konceptu lymfatického mapování? Detekce, exstirpace a peroperační histologické vyšetření SLN miniinvazivní technikou umožní vyhodnocení stavu regionálních LN a modifikaci léčebného plánu. Nevýhodou peroperačního histologického vyšetření je vzhledem k omezenému časovému prostoru nemožnost podrobného zpracování veškerého materiálu a nemožnost použití imunohistochemických metod. Z tohoto omezení vyplývá poměrně vysoká falešná negativita vyšetření. Tyto nevýhody odpadají u definitivního pooperačního vyšetření zpracovaného ultramikrostagingovou technikou, které zvýší senzitivitu histologického vyšetření a sníží pravděpodobnost podstážování nemoci se všemi důsledky nedostatečně radikální chirurgické léčby či neindikování adjuvantní léčby. Termín ultramikrostagingové vyšetření je používán pro sériové a mnohoúrovňové zpracování celé SLN, u kterého se používají kromě klasického barvení také imunohistochemické metody s navázáním specifických protilátek proti nádorovým buňkám s následnými ložiskovými barevnými změnami v preparátu. Takovéto zpracování umožňuje diagnostiku mikrometastáz a jednotlivých nádorových buněk. Existuje mnoho protokolů lymfatického mapování. Na našem pracovišti používáme jednodenní protokol, kdy v den operace aplikujeme do lůžka nádoru radiokoloid, za hodinu poté je provedena na pracovišti nukleární medicíny statická scintigrafie, patentní modř je aplikována již na operačním sále po otevření dutiny břišní. Operatér má k dispozici obrázek scintigrafie, která mu je vodítkem při hledání SLN během operace. Samotná detekce probíhá při operaci vizualizací modře zbarvených uzlin a radionavigací měřením radioaktivity LN ruční kolimační gamasondou.

V současnosti je lymfatické mapování standardem léčby jen u melanomu, je ale používáno u karcinomu mammy, vulvy, děložního hrdla a jiných negynekologických onemocnění. Aby se dostalo do léčebných standardů, je zapotřebí potvrdit jeho onkologickou bezpečnost v prospektivních randomizovaných studiích. Na našem pracovišti proběhl vědecký projekt podporovaný IGA MZd, jehož cílem bylo prokázat možnost a bezpečnost využití konceptu lymfatického mapování u pacientek s časným stadiem cervikálního karcinomu při vyhodnocení úspěšnosti detekce a její přesnosti. Předoperační míra detekce byla 62%, peroperační míra detekce při užití kombinované metody 94%. FIGO stage a velikost nádoru byly důležitými faktory negativně ovlivňujícími míru detekce, která byla téměř o 20% nižší u objemných nádorů. Peroperační techniky měly všechny vysokou senzitivitu, specificitu, prediktivní hodnoty i přesnost. Studie prokázaly excelentní efektivitu peroperačních metod lymfatického mapování a únosnou míru falešné negativity.

Pokud bychom zařadili koncept lymfatického mapování do individualizovaného léčebného plánu pacientek našeho souboru, ke změně léčebného plánu by došlo u 75% pacientek. Radikální operace by byla provedena jen u 25% pacientek, neradikální u 50% pacientek, primární konkomitantní chemoradioterapie nebo naopak zvýšení radikality chirurgické léčby by bylo indikováno u 25% pacientek.

Závěr

Individualizace léčby je s ohledem na jedinečnost každého člověka žádoucí. Není to volání po ignorování léčebných standardů, které nemůžou obsáhnout veškeré rozdílnosti konkrétní situace, ale je to volání po možnosti podstoupit léčbu šitou na míru, léčbu bezpečnou s minimalizací nežádoucích účinků. Tuto individualizovanou léčbu je možno poskytnout pacientovi jen ve specializovaném centru v rámci klinických studií a vědeckých projektů, za dodržování přísných pravidel a úplného informování pacienta.

MUDr Libor Ševčík, Ph.D.; Onko-gynekologické centrum, Porodnicko-gynekologická klinika, Fakultní nemocnice Ostrava; e-mail: libor.sevcik@fnspo.cz